Паклитаксел (Paclitaxel)

Паклитаксел является противоопухолевым препаратом из группы таксанов, получаемым полусинтетическим путем.

Механизм действия: связан с влиянием на процесс деления клетки за счет стимуляции сборки внутриклеточных структур — микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизации их структуры, подавления деполимеризации и торможения динамической реорганизации, что нарушает клеточное деление в М-фазе клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений, или «связок», микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звездчатых скоплений микротрубочек во время митоза. Дозозависимо подавляет костномозговое кроветворение. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции [1]. Препарат на основе альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела содержит наночастицы размером приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии. После внутривенного введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы; в исследованиях in vitro продемонстрировано, что присутствие альбумина стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия. Высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортером альбумина gp-60, и отмечается повышение кумулирования паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбумин-связывающего белка — кислого секретируемого белка, богатого цистеином (SPARC) [2].

Всасывание. Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой. Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м² на протяжении 3 и 24 часов. Период полувыведения и общий клиренс паклитаксела вариабельны и зависят от дозы и длительности введения: 13,0–52,7 часов и от 12,2 до 23,8 л/ч/м² соответственно. При многократных курсах лечения кумуляция паклитаксела не отмечена [1]. Для альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела значения площади под кривой «концентрация — время» (AUC) возрастали линейно от 2653 до 16736 нг·ч/мл в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м². Клиренс паклитаксела (на 43%) и объем его распределения (на 53%) были выше при введении альбумин-стабилизированной формы, чем паклитаксела на основе растворителя [2].

Распределение. Средний объем распределения составляет от 198 до 688 л/м². Связь с белками плазмы крови составляет в среднем 89% [1]. После введения альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови и плазме и на 94% связывался с белками плазмы; доля свободного паклитаксела была выше (6,2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2,3%). По данным популяционного анализа, общий объем распределения составляет примерно 1741 л, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с белками ткани [2].

Биотрансформация. В исследованиях in vitro на микросомах печени выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C8 до 6-альфа-гидроксипаклитаксела и изофермента CYP3A4 до 3-парагидроксипаклитаксела и 6-альфа,3-пара-дигидроксипаклитаксела [1]. Образование гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и обоими CYP2C8 и CYP3A4 соответственно [2].

Элиминация. После внутривенной инфузии паклитаксела (15–275 мг/м²) на протяжении 1, 6 или 24 часов 1,3–12,6% введенной дозы выводилось почками в неизмененном виде. После 3-часовой инфузии меченного радиоактивной меткой паклитаксела в дозах 225–250 мг/м² в течение 120 часов 14% радиоактивности было выведено почками, 71% — кишечником; 5% введенной дозы выводилось в неизмененном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом 6-альфа-гидроксипаклитаксел [1]. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью. Средний плазменный клиренс варьируется от 13 до 30 л/час/м², средний терминальный период полувыведения — от 13 до 27 ч [2].

Особые группы.

• У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22–26% и увеличение AUC примерно на 20%.
• Почечная недостаточность легкой или средней степени (клиренс креатинина от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику.
• Возраст не оказывает существенного влияния на экспозицию паклитаксела, однако у пациентов ≥65 лет повышен риск развития нейтропении в первом цикле терапии [2].

• Гиперчувствительность к паклитакселу.
• Исходное содержание нейтрофилов менее 1,5×10⁹/л у пациентов с солидными опухолями; нейтропения менее 1500 клеток/мм³ [1,2].
• Исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1,0×10⁹/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом [1].
• Сопутствующие серьезные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши [1].
• Беременность [1].
• Период грудного вскармливания [1,2].
• Детский возраст до 18 лет (нет достаточных данных по безопасности и эффективности) [1].

• Тромбоцитопения менее 100×10⁹/л [1].
• Печеночная недостаточность [1,2].
• Острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес) [1].
• Тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, аритмии [1].
• Заболевания сердца в анамнезе или предшествующее применение кардиотоксических средств (антрациклинов) [2].
• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) — повышенный риск нейтропении; пациенты ≥75 лет с аденокарциномой поджелудочной железы — повышенный риск серьезных нежелательных реакций [2].

Беременность. Применение препарата противопоказано при беременности [1]. Отсутствуют адекватные данные о применении паклитаксела у беременных женщин; в исследованиях на животных показана эмбрио- и фетотоксичность. Как и в случае других цитотоксических лекарственных препаратов, введение паклитаксела беременным женщинам может вызвать поражение плода [1]. Предполагается, что при назначении во время беременности паклитаксел вызывает тяжелые врожденные дефекты. Препарат не следует назначать беременным и женщинам детородного возраста, не использующим надежные методы контрацепции, за исключением случаев, когда клиническое состояние матери требует применения паклитаксела [2]. Женщинам с детородным потенциалом рекомендована эффективная контрацепция во время терапии и в течение 6 месяцев после ее окончания [1,2].

Лактация. Применение паклитаксела во время грудного вскармливания противопоказано. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко; паклитаксел и/или его метаболиты выделялись в молоко лактирующих крыс. Грудное вскармливание должно быть прекращено на время терапии паклитакселом [1,2].

По причине возможного снижения фертильности у мужчин может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем [1]. Альбумин-стабилизированный нанодисперсный паклитаксел вызывает бесплодие у самцов крыс; учитывая результаты исследований на животных, мужская и женская фертильность может быть нарушена. Мужчинам следует рекомендовать консервацию образцов собственной спермы перед началом лечения, учитывая риск развития необратимого бесплодия [2].

Применение паклитаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Препарат вводят внутривенно в виде инфузий.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1]: Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами H₁- и H₂-гистаминовых рецепторов (например, 20 мг дексаметазона внутрь за 12 и 6 часов до введения, либо 20 мг дексаметазона в/в за 30–60 минут, 50 мг дифенгидрамина в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 минут до введения).

Концентрат — рак яичников [1]: терапия первой линии — 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии с последующим введением препарата платины 1 раз в 3 недели, или 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии с последующим введением платины. Терапия второй линии (монотерапия) — 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии 1 раз в 3 недели.

Концентрат — рак молочной железы [1]: адъювантная терапия — 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии, всего 4 курса с интервалом 3 недели. Терапия первой линии (монотерапия) — 175 мг/м² 3-часовой инфузией каждые 3 недели; в комбинации с трастузумабом — 175 мг/м² на следующий день после первой дозы трастузумаба; в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) — 220 мг/м² через 24 часа после доксорубицина. Терапия второй линии — 175 мг/м² 3-часовой инфузией каждые 3 недели.

Концентрат — немелкоклеточный рак легкого [1]: 175 мг/м² 3-часовой инфузией с последующим введением платины каждые 3 недели, или 135 мг/м² 24-часовой инфузией; монотерапия — 175–225 мг/м² 3-часовой инфузией каждые 3 недели.

Концентрат — саркома Капоши, обусловленная СПИДом [1]: 135 мг/м² 3-часовой инфузией каждые 3 недели, или 100 мг/м² 3-часовой инфузией каждые 2 недели. Снижение пероральной дозы дексаметазона до 10 мг; применение только при содержании нейтрофилов не менее 1,0×10⁹/л и тромбоцитов 75×10⁹/л.

Концентрат — коррекция дозы [1]: при тяжелой нейтропении (<0,5×10⁹/л более 1 недели) или тяжелой периферической нейропатии — снижение дозы на 20% (на 25% при саркоме Капоши). Пациентам с печеночной недостаточностью требуется коррекция дозы согласно таблице рекомендуемых доз. Конечная концентрация раствора после разведения — от 0,3 до 1,2 мг/мл.

Лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий [2]: Препарат вводят только под наблюдением квалифицированного онколога. Он не должен заменяться другими лекарственными формами паклитаксела или применяться вместе с ними. Концентрация готовой суспензии — 5 мг/мл; перед введением не разбавлять.

Лиофилизат — рак молочной железы [2]: 260 мг/м² внутривенно капельно в течение 30 минут 1 раз в 3 недели. При тяжелой нейтропении (<500/мм³ ≥1 недели) или тяжелой сенсорной нейропатии — снижение до 220 мг/м², при повторном развитии — до 180 мг/м².

Лиофилизат — аденокарцинома поджелудочной железы [2]: 125 мг/м² в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с гемцитабином 1000 мг/м². Первое снижение дозы — 100 мг/м², второе — 75 мг/м².

Лиофилизат — особые группы [2]: для пациентов ≥65 лет дополнительного снижения дозы не предусмотрено. При почечной недостаточности легкой/средней степени (клиренс креатинина ≥30 до <90 мл/мин) изменение стартовой дозы не требуется. При печеночной недостаточности средней и тяжелой степени у пациентов с раком молочной железы (билирубин >1,5 до ≤5 × ВГН, АСТ ≤10 × ВГН) — снижение дозы на 20%; препарат не применять при билирубине >5 × ВГН или АСТ >10 × ВГН.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Угнетение функции костного мозга (миелосупрессия), периферическая нейропатия, мукозиты [1,2].

Лечение. Специфический антидот к паклитакселу неизвестен. Лечение симптоматическое, направленное на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую нейропатию), с тщательным наблюдением за пациентом [1,2].

Цисплатин. При рекомендованной схеме введения паклитаксела в качестве химиотерапии первой линии рака яичников препарат необходимо вводить перед введением цисплатина; в этом случае профиль безопасности не отличается от такового при монотерапии. При введении паклитаксела после цисплатина миелосупрессия выражена сильнее, а клиренс паклитаксела ниже на 20% [1]. Рекомендация: соблюдать рекомендованную последовательность введения — паклитаксел перед цисплатином; контролировать показатели крови.

Доксорубицин. При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином может повышаться концентрация доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Нейтропения и стоматит выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при более длительной инфузии [1]. Рекомендация: вводить доксорубицин перед паклитакселом; контролировать гематологические показатели и функцию сердца.

Ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении на фоне ингибиторов этих изоферментов (эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол и другие производные имидазола, клопидогрел, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), так как токсичность паклитаксела может увеличиваться по мере возрастания его экспозиции [1,2]. Рекомендация: применять с осторожностью; по возможности избегать совместного назначения, контролировать признаки токсичности.

Индукторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Назначение паклитаксела одновременно с индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) не рекомендуется в связи с возможным снижением эффективности из-за уменьшения экспозиции паклитаксела [1,2]. Рекомендация: не рекомендуется совместное применение; при необходимости рассмотреть альтернативную терапию.

Субстраты изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела на фоне лечения субстратами CYP2C8/CYP3A4 (мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид, розиглитазон) [1]. Рекомендация: контролировать клинический эффект сопутствующих субстратов; при необходимости корректировать их дозу.

Ингибиторы протеазы. Результаты исследований фармакокинетики у пациентов с саркомой Капоши свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы [1]. Рекомендация: с осторожностью назначать паклитаксел пациентам, получающим ингибиторы протеазы; контролировать признаки токсичности.

Живые вирусные вакцины. Повышенный риск развития фатальной системной вакцинной болезни возможен при совместном применении с живыми вакцинами. Применение живых вакцин у пациентов с иммуносупрессией не рекомендовано [1].

Реакции гиперчувствительности. Возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности (одышка, снижение АД, ангионевротический отек, генерализованная крапивница), их основным медиатором предположительно является гистамин. Перед применением необходима премедикация; при развитии тяжелой реакции инфузия должна быть немедленно прекращена без возможности возобновления [1,2].

Миелосупрессия. Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) зависит от дозы и схемы применения и является основной дозолимитирующей токсической реакцией. Необходим регулярный контроль картины крови; повторные курсы — только после восстановления нейтрофилов и тромбоцитов до требуемого уровня [1,2].

Нарушения со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях тяжелых нарушений внутрисердечной проводимости. Особенно тщательно следует контролировать сердечную деятельность у пациентов, получающих паклитаксел в сочетании с доксорубицином или трастузумабом; состояние сердца оценивают каждые 3 месяца, при продолжении лечения — каждые 1–2 курса [1,2].

Нейропатия. Развитие периферической (сенсорной) нейропатии наблюдается часто, тяжелая нейропатия — редко. При тяжелой нейропатии рекомендуется снижение дозы; симптомы уменьшаются или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии [1,2].

Сепсис и пневмонит (для лиофилизата). Сепсис зарегистрирован у 5% пациентов с раком поджелудочной железы при комбинации с гемцитабином, пневмонит — у 1–4% пациентов. При фебрильной нейтропении необходимо отложить введение и начать терапию антибиотиками широкого спектра; при подтвержденном пневмоните лечение прекращают без возобновления [2].

Нарушения со стороны органа зрения. Зарегистрирован кистозный макулярный отек; при его диагностировании применение препарата следует прекратить [2].

Меры предосторожности. Следует избегать случайного внутриартериального введения. Концентрат не должен контактировать с материалами из ПВХ; вводят через систему с мембранным фильтром (поры не более 0,22 мкм) [1]. Восстановленную суспензию лиофилизата вводят через инфузионную систему с фильтром 15 мкм [2]. Препарат является цитотоксическим веществом; при работе соблюдать меры предосторожности. Беременные сотрудницы не должны работать с препаратом [2]. Следует избегать применения живых вакцин [1].

На фоне применения препарата возможны такие нежелательные реакции, как головная боль и головокружение, поэтому после применения следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности. Премедикация также может оказывать негативное воздействие на способность к концентрации внимания [1]. Лиофилизат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами вследствие возможного развития утомления (очень часто) и головокружения (часто); при их развитии пациентам следует воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами [2].