Офлоксацин (Ofloxacin)

Механизм действия. Офлоксацин — синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, обладающий бактерицидным действием. Основным механизмом действия хинолонов является специфическое ингибирование бактериальной ДНК-гиразы. ДНК-гираза необходима для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Её ингибирование приводит к раскручиванию и дестабилизации бактериальной ДНК и вследствие этого к гибели микробной клетки. Офлоксацин высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов [3, 4]. Препарат также активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы, и быстрорастущих атипичных микобактерий [1]. Фторхинолоны обладают бактерицидной активностью, зависимой от концентрации, и умеренным постантибактериальным действием. Соотношение AUC и минимальной подавляющей концентрации (МПК) или соотношение максимальной концентрации и МПК являются прогнозирующим фактором для успешного клинического лечения [3, 4].

Спектр активности.

• Чувствительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Proteus (индол-положительные и индол-отрицательные), Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Hafnia spp., Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Chlamydiae, Legionella pneumophila.
• Умеренно чувствительные микроорганизмы: Serratia marcescens, Enterococcus faecium, Clostridium tetani, Enterococci, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum.
• Резистентные микроорганизмы: Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptococci, Peptostreptococci, Treponema pallidum, Clostridium difficile, Nocardia asteroids, Bacteroides spp., Ureaplasma urealyticum [3].

Резистентность. Резистентность к офлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на проницаемость внешних структур микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также влиять на чувствительность микроорганизмов к офлоксацину. Вероятно возникновение перекрёстной устойчивости офлоксацина с другими фторхинолонами [2, 3, 4].

Всасывание. После приёма внутрь офлоксацин быстро и почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет практически 100 %. Максимальная концентрация офлоксацина в плазме крови после приёма разовой дозы 200 мг составляет 2,5–3 мкг/мл и достигается через 1 час [4]. Максимальная сывороточная концентрация при 30-минутной внутривенной инфузии офлоксацина достигается в конце инфузии; концентрации после инфузии 200 мг составляют 5,2 мг/л, через 4 часа — 1,1 мг/л, через 12 часов — 0,3 мг/л. При курсовом применении концентрация в сыворотке существенно не увеличивается, кумуляции препарата не наблюдается (коэффициент накопления при введении дважды в день составляет 1,5) [3]. При местном применении системная абсорбция минимальна: после 10 дней регулярного местного применения 0,3 % раствора максимальная концентрация в сыворотке крови в 1000 раз меньше, чем при использовании стандартных доз офлоксацина внутрь [1].

Распределение. Связь с белками плазмы приблизительно 25 %. Объём распределения составляет около 120 л. Препарат проникает во многие органы и ткани, включая лёгочную ткань, ткани уха, горла, носа, кожу, мягкие ткани, костную ткань, суставы, органы брюшной полости, жёлчь, органы малого таза, почки, предстательную железу, уретру. Концентрации офлоксацина в моче и в инфицированных мочевых путях превышают концентрации в сыворотке крови в 5–100 раз [3, 4].

Биотрансформация. Менее 5 % офлоксацина подвергается биотрансформации. В моче обнаруживаются два основных метаболита: N-десметилофлоксацин и офлоксацин N-оксид [3, 4].

Элиминация. Выведение преимущественно почками (80–90 % дозы) в неизменённом виде. Около 4 % офлоксацина выводится с жёлчью в виде глюкуронидов. Период полувыведения при внутривенной инфузии составляет около 5 часов, после приёма внутрь — 6–7 часов; снижение сывороточной концентрации после инфузии происходит линейно [3, 4].

Особые группы пациентов. При почечной недостаточности период полувыведения увеличивается; общий и почечный клиренс снижаются пропорционально снижению клиренса креатинина. У пациентов пожилого возраста отмечается увеличение периода полувыведения, но максимальная сывороточная концентрация не изменяется [3, 4].

• Гиперчувствительность к офлоксацину, другим производным хинолонов (фторхинолонам)
• Эпилепсия [3, 4]
• Псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis) [3, 4]
• Поражения сухожилий при применении фторхинолонов в анамнезе [3, 4]
• Детский и подростковый возраст до 18 лет — для системных форм (в связи с незавершённостью роста скелета, риском поражения хрящевых зон роста костей) [3, 4]
• Детский возраст до 1 года — для капель глазных и ушных и мази глазной [1, 2]
• Небактериальные заболевания придаточного аппарата глаза, переднего и заднего отрезка глаза; небактериальный отит — для капель глазных и ушных [1]
• Беременность [1, 2, 3, 4]
• Период грудного вскармливания [1, 2, 3, 4]

• У пациентов, предрасположенных к развитию судорог (поражения ЦНС в анамнезе — нарушения мозгового кровообращения, органические поражения ЦНС, травмы головного мозга, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга; при одновременном приёме препаратов, снижающих порог судорожной готовности — фенбуфен, теофиллин) [3, 4]
• У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск гемолитических реакций) [3, 4]
• При почечной недостаточности (требуется контроль функции почек и коррекция режима дозирования) [3, 4]
• При печёночной недостаточности (контроль показателей функции печени) [3, 4]
• У пациентов с порфирией (риск обострения порфирии) [3, 4]
• У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT (пожилой возраст, нескорректированные электролитные нарушения — гипокалиемия, гипомагниемия; синдром врождённого удлинения интервала QT; сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия; одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT) [3, 4]
• У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инсулин (возрастает риск развития гипогликемии) [3, 4]
• У пациентов с тяжёлыми нежелательными реакциями на другие хинолоны в анамнезе [3, 4]
• У пациентов с психозами и другими психическими нарушениями в анамнезе [3, 4]
• У пациентов пожилого возраста [3, 4]
• У пациентов после трансплантации, а также при сопутствующем применении глюкокортикостероидов (повышенный риск развития тендинитов и разрыва сухожилий) [3, 4]
• У пациентов с аневризмой аорты, врождённым пороком клапана сердца в семейном анамнезе, диагностированной аневризмой/расслоением аорты, заболеванием клапана сердца или иными факторами риска (синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, атеросклероз, синдром Шёгрена, инфекционный эндокардит) [3, 4]
• При одновременном приёме препаратов, снижающих артериальное давление, и средств для неингаляционной общей анестезии из группы барбитуратов (повышенный риск гипотонии) [3]
• Детский возраст — для капель глазных и ушных [1]
• У пациентов с гиперчувствительностью к другим антибактериальным средствам хинолонового ряда; у пациентов с дефектами эпителия роговицы или язвами роговицы (риск перфорации роговицы) — для мази глазной [2]

Беременность. Офлоксацин противопоказан при беременности. Клинические исследования офлоксацина у беременных женщин не проводились; было установлено, что системные фторхинолоны вызывают артропатию у неполовозрелых животных, и нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у плода [1, 2, 3, 4].

Лактация. Применение в период грудного вскармливания противопоказано. Офлоксацин и другие фторхинолоны, принимаемые системно, экскретируются в грудное молоко; в случае необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание [1, 2, 3, 4].

Специальных клинических исследований влияния офлоксацина на фертильность у человека не проводилось; в инструкциях-источниках данные о влиянии на фертильность не представлены [1, 2, 3, 4].

Раствор для инфузий (взрослые 18 лет и старше): препарат вводят медленно путём внутривенной капельной инфузии 1 или 2 раза в сутки. Продолжительность инфузии должна быть не менее 30 минут для каждой дозы 200 мг. При нормальной функции почек (клиренс креатинина более 50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки или 400 мг 1 раз в сутки; обычная суточная доза — 400 мг. При тяжёлых инфекциях или у пациентов с избыточной массой тела суточная доза может быть увеличена до 600 мг. Суточная доза до 400 мг может вводиться однократно (предпочтительно утром); суточная доза более 400 мг делится на две части с 12-часовым интервалом. Через несколько дней после улучшения состояния лечение может быть продолжено приёмом препарата внутрь в тех же дозах. Лечение должно продолжаться минимум 48–72 часа после нормализации температуры тела или подтверждения эрадикации возбудителя [3].

Раствор для инфузий (коррекция дозы при почечной недостаточности): при клиренсе креатинина 50–20 мл/мин — разовая доза 100–200 мг 1 раз в сутки (каждые 24 часа); при клиренсе менее 20 мл/мин, гемодиализе или перитонеальном диализе — 100 мг 1 раз в сутки (каждые 24 часа) или 200 мг 1 раз в 2 суток (каждые 48 часов). При печёночной недостаточности не рекомендуется превышать суточную дозу 400 мг [3].

Таблетки 200 мг и 400 мг (взрослые): внутрь, таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством воды; можно принимать как до, так и во время приёма пищи; следует избегать одновременного приёма с антацидами. При нормальной функции почек (клиренс креатинина более 50 мл/мин) назначают 400 мг/сут, разделённую на 2 приёма (каждые 12 часов); при тяжёлых инфекциях или у пациентов с избыточной массой тела доза может быть увеличена до 600–800 мг/сут. При неосложнённом цистите и неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей — 200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней или 400 мг 1 раз в сутки однократно. При гонорее — 400 мг однократно. Суточную дозу до 400 мг можно назначать в 1 приём (предпочтительно утром), более 400 мг — разделить на 2 приёма. Коррекция дозы при почечной недостаточности — как для раствора для инфузий; при печёночной недостаточности не превышать 400 мг/сут [4].

Капли глазные и ушные (инфекции глаз, взрослые и дети от 1 до 18 лет): местно. В первые 2 суток закапывают по 1–2 капли в поражённый глаз (или оба глаза) через каждый час, в последующем — по 1–2 капли регулярно 6–8 раз в день в течение 7 суток, но не менее 3 суток после прекращения гнойного отделения. Курс лечения не более 2 недель [1].

Капли глазные и ушные (инфекции уха, взрослые и дети от 12 лет): при наружном отите — по 10 капель в поражённое ухо 2 раза в сутки в течение 10 дней; при хроническом гнойном среднем отите с перфорацией барабанной перепонки — по 10 капель 2 раза в сутки в течение 14 дней. Детям от 1 до 11 лет при наружном отите и остром среднем отите с установленной тимпаностомической трубкой — по 5 капель в поражённое ухо 2 раза в сутки в течение 10 дней. Перед инстилляцией следует согреть тюбик-капельницу в руке 1–2 минуты [1].

Мазь глазная (взрослые и дети от 1 до 18 лет): местно, конъюнктивально. 1 см полоски мази (эквивалентно 0,12 мг офлоксацина) закладывают за нижнее веко больного глаза 3 раза в сутки, в случае хламидиоза — 5 раз в сутки. Не рекомендуется использовать препарат более 14 дней. При одновременном применении глазных капель и мази соблюдают минимальный 15-минутный интервал, мазь используют последней [2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Наиболее важными симптомами острой передозировки являются симптомы со стороны ЦНС (головокружение, спутанность сознания, нарушение сознания, судороги), удлинение интервала QT, а также реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и эрозии слизистых оболочек ЖКТ) [3, 4]. Данных о системных проявлениях передозировки при местном применении нет [1, 2].

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки системных форм рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия; для защиты слизистой оболочки желудка могут применяться антациды. Необходимо проводить мониторинг ЭКГ, так как возможно удлинение интервала QT. Фракции офлоксацина можно удалить из организма путём гемодиализа [3, 4]. При местной передозировке необходимо промыть глаз (а после применения ушных капель — глаза) чистой водой комнатной температуры [1, 2].

Антациды, препараты, содержащие алюминий, магний, железо, цинк, сукральфат. Антациды, содержащие алюминия гидроксид, сукральфат, магния гидроксид, алюминия фосфат, или препараты, содержащие цинк или железо, снижают всасывание офлоксацина. При применении вышеперечисленных препаратов и офлоксацина между их приёмом следует соблюдать приблизительно двухчасовой интервал [4]. Магний, алюминий, железо и цинк снижают всасывание офлоксацина [1]. Рекомендация: соблюдать интервал между приёмом офлоксацина и указанных препаратов не менее 2 часов; избегать одновременного приёма с антацидами.

Антагонисты витамина К. Увеличение значений протромбинового времени/МНО и/или развитие кровотечений (в том числе тяжёлых) отмечались у пациентов при одновременном применении офлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина). При одновременном применении необходим контроль свёртывающей системы крови [3, 4].

Гипогликемические средства (глибенкламид, другие пероральные средства, инсулин). Офлоксацин может вызывать небольшое повышение сывороточных концентраций глибенкламида при одновременном применении, что увеличивает риск развития гипогликемии. Офлоксацин увеличивает риск развития гипогликемии при применении с другими гипогликемическими средствами для приёма внутрь и инсулином. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови [3, 4].

Препараты, способные удлинять интервал QT. Офлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты, способные удлинять интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, терфенадин, нейролептики) [3, 4]. Рекомендация: применять с осторожностью под контролем продолжительности интервала QT; по возможности избегать совместного назначения у пациентов с факторами риска.

Препараты, снижающие порог судорожной готовности (теофиллин, фенбуфен, НПВП). В клинических исследованиях фармакокинетического взаимодействия офлоксацина с теофиллином не установлено. Однако возможно значительное снижение порога судорожной готовности головного мозга при одновременном применении хинолонов с теофиллином и нестероидными противовоспалительными препаратами (с фенбуфеном) [3, 4]. Рекомендация: применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к судорогам; при развитии судорог лечение офлоксацином прекратить.

Пробенецид, циметидин, фуросемид, метотрексат. Особенно в случае применения высоких доз возможно взаимное замедление выведения и увеличение сывороточных концентраций при использовании хинолонов вместе с препаратами, выводящимися путём почечной канальцевой секреции (пробенецид, циметидин, фуросемид, метотрексат) [3, 4]. Рекомендация: соблюдать осторожность при применении высоких доз; при необходимости контролировать концентрации препаратов и функцию почек.

Препараты, снижающие артериальное давление, и средства для неингаляционной общей анестезии из группы барбитуратов. При одновременном применении возможно резкое и значительное снижение артериального давления, поэтому требуется особенно тщательный мониторинг показателей функционального состояния сердечно-сосудистой системы [3].

Глюкокортикостероиды При одновременном применении с глюкокортикостероидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у лиц пожилого возраста [3, 4]. Рекомендация: соблюдать осторожность; рекомендовать пациенту покой при первых признаках тендинита и немедленную консультацию врача.

Лекарственные средства, ощелачивающие мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат). При назначении с лекарственными средствами, ощелачивающими мочу, увеличивается риск развития кристаллурии и нефротоксических эффектов [3, 4]. Рекомендация: соблюдать осторожность; поддерживать адекватную гидратацию пациента и контролировать функцию почек.

Инвалидизирующие и потенциально необратимые серьёзные побочные реакции. Применение фторхинолонов, в том числе офлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и развитием необратимых серьёзных побочных реакций со стороны различных систем организма (тендиниты, разрыв сухожилий, артралгия, миалгия, периферическая нейропатия, побочные эффекты со стороны нервной системы — галлюцинации, тревога, депрессия, бессонница, головные боли, спутанность сознания). При возникновении первых признаков любых серьёзных побочных реакций следует немедленно прекратить применение офлоксацина [3, 4].

Тендинит и разрыв сухожилий. Тендинит может приводить к разрыву сухожилий, включая ахиллово, особенно у пожилых пациентов и принимающих глюкокортикостероиды; может развиваться в течение 48 часов после начала лечения и быть билатеральным. При подозрении на тендинит или разрыв сухожилия лечение следует немедленно прекратить [3, 4].

Удлинение интервала QT. В очень редких случаях наблюдалось увеличение продолжительности интервала QT. При наличии факторов риска применение фторхинолонов должно проводиться с осторожностью под контролем интервала QT [3, 4].

Псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis). Фторхинолоны могут усиливать мышечную слабость; наблюдались серьёзные реакции, включая дыхательную недостаточность и летальный исход [3, 4].

Тяжёлые кожные реакции. Сообщалось о развитии тяжёлых буллёзных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз); при развитии кожных реакций и/или поражения слизистых необходимо немедленно обратиться к врачу [3, 4].

Нарушения функции печени. Сообщалось о случаях некроза печени и печёночной недостаточности с летальным исходом. При появлении признаков поражения печени (анорексия, желтуха, потемнение мочи, кожный зуд, боли в животе) необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу [3, 4].

Дисгликемия. При применении офлоксацина наблюдались гипергликемия и гипогликемия, чаще у пожилых пациентов и получающих гипогликемические препараты или инсулин; рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови [3, 4].

Аневризма и расслоение аорты, регургитация/недостаточность клапана сердца. Сообщалось о повышенном риске развития аневризмы и расслоения аорты, а также регургитации клапанов сердца после применения фторхинолонов. У пациентов с факторами риска фторхинолоны следует применять только после оценки соотношения польза-риск [3, 4].

Псевдомембранозный колит. Появление тяжёлой персистирующей диареи с примесью крови во время или после лечения может быть проявлением псевдомембранозного колита; при подозрении лечение должно быть немедленно прекращено [3, 4].

Вторичная инфекция и резистентность. При длительном применении возможен рост нечувствительных микроорганизмов и развитие вторичной инфекции. Офлоксацин не рекомендуется для эмпирического лечения гонококковой инфекции и инфекций, вызванных метициллин-резистентным золотистым стафилококком [1, 2, 3, 4].

Фотосенсибилизация. В период лечения следует избегать прямого воздействия солнечного света и ультрафиолетового излучения [2, 3, 4].

Некоторые побочные реакции системных форм (головокружение/вертиго, сонливость, нарушение зрения) могут снижать психомоторную реакцию и способность к концентрации внимания, что повышает риск при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [3, 4]. При применении глазных капель, мази и ушных капель возможно кратковременное нарушение чёткости зрительного восприятия (нечёткость зрения), длящееся несколько минут; до восстановления чёткости зрения (не менее 15 минут после применения капель) не следует управлять транспортными средствами и механизмами [1, 2].