Осельтамивир (Oseltamivir)

Осельтамивир является пролекарством. После приёма внутрь активно метаболизируется эстеразами (преимущественно печёночными и кишечными) с образованием активного метаболита — осельтамивира карбоксилата (ОК).

Механизм действия. Осельтамивира карбоксилат — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза катализирует процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Ингибирование нейраминидазы препятствует данному процессу [1,2,3]. Осельтамивир тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC50), составляет 0,1–1,3 нМ для вируса гриппа А и 2,6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нМ [1].

Влияние на иммунный ответ и вакцинацию. В проведённых исследованиях осельтамивир не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в том числе в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Применение осельтамивира не должно влиять на оценку пациентов при проведении ежегодной вакцинации [1,2,3].

Клиническая эффективность. У взрослых осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппа (на 32 ч), снижал тяжесть заболевания (площадь под кривой суммарного индекса симптомов на 38%), снижал примерно на 50% частоту осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхит, пневмония, синусит, средний отит). У молодых пациентов без сопутствующих заболеваний наиболее значимый эффект на частоту осложнений [1,2,3]. У детей 1–12 лет осельтамивир, начатый не позднее 48 ч от первых симптомов, значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) и частоту острого среднего отита на 40% [1,2,3]. Профилактическая эффективность: при постконтактной профилактике в семье снижение заболеваемости — на 92%; при сезонной профилактике у здоровых взрослых 18–65 лет — на 76%; у лиц в домах для престарелых — на 92% [1,2,3].

Резистентность. Появление резистентности вируса к осельтамивиру чаще наблюдается у детей (18% у младенцев до 1 года, <1% у взрослых). Устойчивые штаммы обнаруживаются у лиц с нормальным и ослабленным иммунитетом. Степень снижения чувствительности и частота встречаемости резистентных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать актуальную информацию о сезонной чувствительности вируса [1,2,3].

Всасывание: Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печёночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, Tmax — 2–3 ч; активный метаболит более чем в 20 раз превышает концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации пролекарства и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приёма пищи [1,2,3].

Распределение: Vss активного метаболита — 23 л. По данным исследований на животных, активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (лёгкие, промывные воды бронхов, слизистая оболочка полости носа, среднее ухо и трахея) в противовирусных концентрациях. Связь активного метаболита с белками плазмы — 3%. Связь пролекарства с белками плазмы — 42% [1,2,3].

Биотрансформация: Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450 [1,2,3].

Элиминация: Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками путём клубочковой фильтрации и анионной канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч). Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. T1/2 активного метаболита — 6–10 ч [1,2,3].

Почечная недостаточность. AUC активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек. Фармакокинетика у пациентов с КК ≤10 мл/мин, не находящихся на диализе, не изучалась [1,2,3].

Печёночная недостаточность. Значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести не выявлено. Данные при тяжёлых нарушениях функции печени отсутствуют [1,2,3].

Пациенты пожилого возраста. Экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25–35% выше, чем у более молодых пациентов. T1/2 существенно не отличается. Коррекция дозы не требуется [1,2,3].

Беременные женщины. Экспозиция активного метаболита в среднем на 30% ниже, чем у небеременных женщин (по данным популяционного фармакокинетического анализа). Наименьшая расчётная экспозиция остаётся выше IC95 для ряда штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных не рекомендуется [2,3].

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Увеличение экспозиции активного метаболита до 50% по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом [2,3].

Дети. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC на единицу дозы. Рекомендованные детские дозы обеспечивают такую же AUC, как у взрослых после однократного приёма 75 мг. Фармакокинетика у детей старше 12 лет аналогична таковой у взрослых [1,2,3].

Различия между источниками: Источник [1]: лечение гриппа у взрослых и детей старше 1 года; профилактика у взрослых и подростков старше 12 лет в группах повышенного риска, у детей старше 1 года; лечение у доношенных новорождённых и постконтактная профилактика у детей до 1 года во время пандемии не предусмотрены. Источники [2,3]: лечение гриппа у взрослых и детей, включая доношенных новорождённых; постконтактная профилактика у детей до 1 года во время пандемии.

Осельтамивир не является заменой вакцинации против гриппа.

Согласно всем источникам [1,2,3]:

• Гиперчувствительность к осельтамивиру.
• Дополнительно по источнику [1].
• Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤10 мл/мин).
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Детский возраст до 1 года.

Дополнительно для порошка для приготовления суспензии [2]:

• Наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит мальтитол).

Источники [2,3]: применение при КК ≤10 мл/мин — не рекомендуется (данные отсутствуют). Применение у детей до 1 года допустимо только в форме суспензии с коррекцией дозы по специальным показаниям.

• Нарушение функции почек (требуется коррекция дозы; при КК ≤10 мл/мин данные отсутствуют) [1,2,3].
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (безопасность не изучалась) [1,2,3].
• Пациенты с ослабленным иммунитетом (эффективность чётко не установлена) [1,2,3].
• Хроническая сердечная и/или дыхательная недостаточность (эффективность не установлена) [1,2,3].
• Пациенты с тяжёлым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием [1,2,3].
• Дети и подростки (риск психоневрологических нарушений; требуется мониторинг поведения) [1,2,3].
• Беременность и период лактации (применение после оценки соотношения пользы и риска — см. раздел 17) [1,2,3].

Беременность.

Неблагоприятный исход беременности и аномалии развития плода, а также риск серьёзных врождённых пороков развития, в том числе врождённых пороков сердца, связаны с заболеванием гриппом. Большое количество данных о воздействии осельтамивира у беременных женщин в ходе пострегистрационного применения и наблюдательных исследований (более 1000 пациентов на первом триместре беременности) не указывает ни на пороки развития, ни на фето/неонатальную токсичность осельтамивира. В одном наблюдательном исследовании результаты оценки риска развития тяжёлых врождённых пороков сердца, диагностированных в течение 12 месяцев после рождения, не были однозначными, хотя общий риск пороков развития и не был увеличен. Частота тяжёлых врождённых пороков сердца после применения осельтамивира в первом триместре составляла 1,76% (7 из 397 беременностей) по сравнению с 1,01% в общей популяции без применения осельтамивира (ОР 1,75; 95% ДИ 0,51–5,98). Клиническое значение данного результата до конца не ясно — исследование имело ограниченную мощность [1,2,3]. Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность осельтамивира. В исследованиях тератогенности (крысы — до 1500 мг/кг/сут, кролики — до 500 мг/кг/сут) влияния на эмбриофетальное развитие не обнаружено. В исследованиях антенатального и постнатального периодов у крыс при дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов.

Применение при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе, а также патогенности циркулирующего штамма. Изменение режима дозирования у беременных не рекомендуется [1,2,3].

Лактация.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Ограниченные данные у человека показывают, что осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребёнка. По результатам экстраполяции данных, полученных у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сутки и 0,3 мг/сутки соответственно. При назначении кормящим женщинам следует учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма. Применяют только в случае, если ожидаемая явная польза для матери превышает риск для ребёнка [1,2,3].

На основании доклинических данных не ожидается, что осельтамивир влияет на фертильность мужчин или женщин. В исследованиях на крысах осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок [1,2,3].

Способ применения: внутрь, во время еды или независимо от приёма пищи. Переносимость можно улучшить при приёме во время еды. Для суспензии использовать прилагаемый дозирующий шприц [1,2,3].

Взрослые и подростки 13–17 лет

Лечение: 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов. Увеличение дозы более 150 мг/сутки не приводит к усилению эффекта [1,2,3].

Постконтактная профилактика: 75 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Начинать не позднее 2 суток после контакта с заболевшим [1,2,3].

Сезонная профилактика: 75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель (или до 12 недель у пациентов с ослабленным иммунитетом) [1,2,3].

Нарушение функции почек — лечение:

Нарушение функции почек — профилактика:

Нарушение функции печени: коррекции дозы при лечении и профилактике у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность при тяжёлых нарушениях функции печени не изучалась [1,2,3].

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется, за исключением пожилых пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени [1,2,3].

Пациенты с ослабленным иммунитетом: продолжительность терапии — 10 дней; коррекции дозы не требуется [1,2,3].

Дети 1–12 лет — лечение (5 дней; при ослабленном иммунитете — 10 дней):

Дети с массой >40 кг, умеющие проглатывать капсулы, могут получать капсулу 75 мг [1,2,3].

Дети 1–12 лет — постконтактная профилактика (10 дней):

Дети от 0 до 12 месяцев — лечение (только порошок для суспензии [2,3]):

3 мг/кг 2 раза в сутки в течение 5 дней (при ослабленном иммунитете — 10 дней). Рекомендации не подходят для недоношенных детей (гестационный возраст <36 недель). По источнику [1] (капсулы): безопасность и эффективность у детей до 1 года не установлены; применение не рекомендуется.

Дети от 0 до 12 месяцев — постконтактная профилактика во время пандемии (только порошок для суспензии [2,3]):

3 мг/кг 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/10000.

Нарушения со стороны нервной системы и психики. В пострегистрационных сообщениях у пациентов, получавших осельтамивир для лечения гриппа, отмечались судороги и делирий (включая нарушение сознания, спутанность сознания, неадекватное поведение, бред, галлюцинации, беспокойство, тревожность, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались причинением себе телесного повреждения или летальным исходом. Данные явления зарегистрированы в основном у детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое разрешение. Роль осельтамивира в развитии данных явлений неизвестна; указанные нарушения также регистрировались у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир [1,2,3].

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Нарушения со стороны печени, включая гепатит и повышение активности «печёночных» ферментов, отмечались у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Указанные явления также включали фульминантный гепатит/печёночную недостаточность с летальным исходом [1,2,3].

У детей до 1 года наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями были рвота, диарея и опрелость [1,2,3].

Симптомы. В большинстве случаев передозировка не сопровождалась нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным реакциям, описанным в разделе 19 [1,2,3].

Лечение. Специфического антидота не существует. Проводится симптоматическая терапия [1,2,3].

О передозировке чаще сообщалось при применении у детей, чем у взрослых и подростков. Следует соблюдать особую осторожность при экстемпоральном приготовлении суспензии и назначении осельтамивира детям [1].

Пробенецид. Одновременное применение с пробенецидом (мощный ингибитор анионной канальцевой секреции в почках) приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC активного метаболита осельтамивира. Рекомендация: коррекция дозы осельтамивира при одновременном применении с пробенецидом у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность [1,2,3].

Препараты с узкой широтой терапевтического действия. Клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, маловероятны. Однако применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон), необходимо с осторожностью [1,2,3].

Амоксициллин. Кинетическое взаимодействие осельтамивира и амоксициллина (выводящегося тем же путём) отсутствует. Конкуренция за почечное выведение слабая [1,2,3]. Рекомендация: коррекция дозы не требуется. Одновременное применение безопасно [1,2,3].

Парацетамол, ацетилсалициловая кислота, циметидин, антациды, римантадин, варфарин. Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приёме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином или варфарином (у пациентов без гриппа, стабильных на варфарине) [1,2,3]. Рекомендация: коррекция дозы не требуется. Фармакокинетических взаимодействий не ожидается [1,2,3].

Осельтамивир эффективен только в отношении заболевания, вызванного вирусом гриппа. Данные об эффективности при терапии заболеваний, вызванных иными агентами, отсутствуют. Препарат не является заменой вакцинации [1,2,3].

Препарат следует использовать только для лечения и профилактики гриппа и только при наличии достоверных эпидемиологических данных о циркуляции вируса гриппа в общей популяции [1,2,3].

Чувствительность циркулирующих штаммов к осельтамивиру может сильно варьировать; при назначении необходимо учитывать актуальную информацию о чувствительности вируса [1,2,3].

Тяжёлое сопутствующее заболевание. Данные о безопасности и эффективности у пациентов с тяжёлым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием, предполагающим госпитализацию, отсутствуют [1,2,3].

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Эффективность при лечении и профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом чётко не установлена. У взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом лечение следует проводить на протяжении 10 дней [1,2,3].

Сердечная/дыхательная недостаточность. Эффективность при лечении и профилактике у пациентов с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью не установлена. В данной популяции частота осложнений была сопоставима в группах лечения и плацебо [1,2,3].

Психоневрологические нарушения. У пациентов (в основном детей и подростков), принимавших осельтамивир, зарегистрированы психоневрологические нарушения. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет изменений в поведении; риск и польза продолжения терапии должны быть оценены индивидуально для каждого пациента [1,2,3].

Почечная недостаточность. У взрослых и подростков (13–17 лет) с тяжёлой степенью почечной недостаточности рекомендуется коррекция дозы. Данные для коррекции дозы у детей (от 1 года и старше) с почечной недостаточностью отсутствуют [1,2,3].

Дети. Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 недель) отсутствуют [1,2,3].

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2,3].