Орлистат (Orlistat)

Орлистат — мощный, специфический и обратимый ингибитор желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды. Поскольку нерасщепленные триглицериды не всасываются, возникающее вследствие этого уменьшение поступления калорий в организм приводит к уменьшению массы тела. Терапевтическое действие препарата осуществляется без всасывания в системный кровоток [1,2,3,4]. Судя по результатам содержания жира в кале, действие орлистата начинается через 24–48 часов после приема. После отмены препарата содержание жира в кале через 48–72 часа обычно возвращается к уровню, имевшему место до начала терапии [3,4]. В клинических исследованиях у пациентов, принимающих орлистат, наблюдалась большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, находящимися на диетотерапии. Снижение массы тела начиналось уже в течение первых 2 недель после начала лечения и продолжалось от 6 до 12 месяцев даже у пациентов с отрицательным ответом на диетотерапию. На протяжении 2 лет наблюдалось статистически значимое улучшение профиля метаболических факторов риска, сопутствующих ожирению. Кроме того, по сравнению с приемом плацебо отмечалось значительное уменьшение количества жира в организме. Орлистат эффективен в отношении предотвращения повторной прибавки массы тела [3,4]. Снижение массы тела, обусловленное применением орлистата в дозе 60 мг три раза в день, сопровождается снижением концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также уменьшением окружности талии [1,2]. В клинических исследованиях длительностью от 6 месяцев до 1 года у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа, принимающих орлистат, наблюдалась большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, проходившими лечение только диетотерапией. Потеря массы тела происходила в основном за счет уменьшения количества жира в организме. При проведении терапии орлистатом наблюдалось статистически и клинически значимое улучшение контроля гликемии. Кроме того, на фоне терапии орлистатом наблюдалось снижение доз гипогликемических средств, концентрации инсулина, а также уменьшение инсулинорезистентности [3,4]. В 4-летнем клиническом исследовании было показано, что орлистат значительно снижает риск развития сахарного диабета 2 типа (примерно на 37 % по сравнению с плацебо). Степень уменьшения риска была даже более значительной у пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе (приблизительно на 45 %) [3,4]. В клинических исследованиях длительностью 1 год у подростков с ожирением при приеме орлистата наблюдалось уменьшение индекса массы тела по сравнению с группой плацебо, уменьшение жировой массы, а также окружности талии и бедер. Также у пациентов, получавших терапию орлистатом, отмечалось значительное снижение диастолического артериального давления по сравнению с группой плацебо [3,4].

Всасывание. Всасывание орлистата минимально. У добровольцев с нормальной массой тела и ожирением системное воздействие препарата минимально. После однократного перорального приема препарата в дозе 360 мг неизмененный орлистат в плазме определить не удалось, что означает, что его концентрации находятся ниже уровня 5 нг/мл. В целом после приема терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы (< 10 нг/мл или 0,02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает, что всасывание препарата минимально [1,2,3,4].

Распределение. Объем распределения не может быть установлен, поскольку орлистат очень плохо всасывается и не имеет установленной системной фармакокинетики. Орлистат более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови in vitro (в основном с липопротеинами и альбумином). Орлистат в минимальных количествах может проникать в эритроциты [1,2,3,4].

Биотрансформация. Метаболизм орлистата осуществляется главным образом в стенке кишечника. В исследовании у лиц с ожирением установлено, что примерно 42 % от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию, приходится на два основных метаболита — М1 (четырехчленное гидролизированное лактоновое кольцо) и М3 (М1 с отщепленным остатком N-формиллейцина). Молекулы М1 и М3 имеют открытое бета-лактонное кольцо и крайне слабо ингибируют липазу (соответственно, в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких плазменных концентраций (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приема терапевтических доз эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные [3,4].

Элиминация. Основным путем элиминации является выведение невсосавшегося препарата с калом. С калом выводилось около 97 % принятой дозы препарата, причем 83 % — в виде неизмененного орлистата. Совокупная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляет менее 2 % принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) равняется 3–5 дням. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и метаболиты М1 и М3, могут подвергаться экскреции с желчью [1,2,3,4].

Особые группы пациентов. Плазменные концентрации орлистата и его метаболитов (М1 и М3) у детей не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз препарата. Суточная экскреция жира с калом составляет 27 % от приема с пищей при терапии орлистатом и 7 % при приеме плацебо [3,4].

• Снижение избыточной массы тела у взрослых (в возрасте от 18 лет) с индексом массы тела (ИМТ) >= 28 кг/м2 в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой, содержащей не более 30 % суточной калорийности рациона в виде жиров (E66) (Капсулы 60 мг [1], таблетки 60 мг [2])
• Длительная терапия пациентов с ожирением (ИМТ >= 30 кг/м2) или пациентов с избыточной массой тела (ИМТ >= 28 кг/м2), имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой — у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (E66) (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])
• В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) и/или умеренно гипокалорийной диетой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением (E11) (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

• Гиперчувствительность к орлистату и/ [1,2,3,4]
• Синдром хронической мальабсорбции [1,2,3,4]
• Холестаз [1,2,3,4]
• Беременность и период грудного вскармливания [1,2,3,4]
• Одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (варфарином) или другими пероральными антикоагулянтами [1,2]
• Одновременное применение с циклоспорином [1,2]
• Одновременное применение ситаглиптина [1,2]
• Детский возраст до 18 лет [1,2]
• Детский возраст до 12 лет [3,4]

• Сопутствующая терапия циклоспорином, варфарином или другими пероральными антикоагулянтами [3,4]

Беременность. Доклинические исследования не выявили тератогенного и эмбриотоксического эффекта орлистата. Однако в связи с отсутствием клинических данных о применении у беременных орлистат противопоказан при беременности [1,2,3,4].

Лактация. Неизвестно, проникает ли орлистат в грудное молоко, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано [1,2,3,4].

Данные о влиянии орлистата на фертильность человека отсутствуют. Доклинические исследования не выявили тератогенного и эмбриотоксического эффекта орлистата [1,2,3,4].

Капсулы 60 мг (взрослые с 18 лет): Внутрь, по 60 мг (1 капсула) 3 раза в сутки с каждым основным приемом пищи в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой с низким содержанием жира. Капсулу следует принимать непосредственно перед приемом пищи, во время приема или не позже чем через 1 час после приема пищи, запивая водой. Максимальная суточная доза — 180 мг (не более 3 капсул). Если прием пищи пропущен или пища не содержит жира, прием орлистата может быть пропущен. Длительность терапии не должна превышать 6 месяцев. Если после 12 недель приема орлистата снижение массы тела менее 5 % от исходного значения, пациенту необходимо проконсультироваться с врачом [1].

Таблетки 60 мг (взрослые с 18 лет): Внутрь, по 60 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки с каждым основным приемом пищи. Максимальная суточная доза — 180 мг. Лечение рекомендуется проводить не более 6 месяцев. Если после 12 недель терапии снижение массы тела менее 5 % от исходной, необходима консультация врача [2].

Капсулы 120 мг (взрослые и дети старше 12 лет): Внутрь, запивая водой, с каждым основным приемом пищи (непосредственно до еды, во время еды или не позднее чем через 1 час после еды). Рекомендованная доза — одна капсула 120 мг с каждым основным приемом пищи. Если прием пищи пропускают или если пища не содержит жира, то прием орлистата также можно пропустить. Препарат следует принимать в сочетании со сбалансированной, умеренно гипокалорийной диетой, содержащей не более 30 % калоража в виде жиров. Увеличение дозы орлистата свыше рекомендованной (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта [3].

Таблетки 120 мг (взрослые и дети старше 12 лет): Внутрь, запивая водой. Рекомендованная доза — 1 таблетка (120 мг) с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позднее чем через 1 час после еды). Увеличение дозы свыше рекомендованной (120 мг 3 раза в день) не приводит к усилению терапевтического эффекта [4].

Особые группы пациентов: Пациенты пожилого возраста — есть ограниченные данные о применении орлистата у лиц пожилого возраста. Учитывая, что всасывание орлистата минимально, коррекции дозы не требуется [1,2]. Эффективность и безопасность у пожилых пациентов не исследовались [3,4]. Пациенты с нарушением функции почек и печени — коррекции дозы не требуется, учитывая минимальное всасывание орлистата [1,2]. Эффективность и безопасность не исследовались [3,4].

Инфекции и инвазии

Грипп — Очень часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Инфекция нижних дыхательных путей — Часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Инфекции мочевыводящих путей — Часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (кожный зуд, кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Очень часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Психические нарушения

Тревожность — Часто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Желудочно-кишечные нарушения

Маслянистые выделения из прямой кишки — Очень часто [1,2,3,4]

Отхождение газов с некоторым количеством отделяемого — Очень часто [1,2,3,4]

Императивные позывы на дефекацию — Очень часто [1,2,3,4]

Стеаторея — Очень часто [1,2,3,4]

Метеоризм — Очень часто [1,2,3,4]

Боли или дискомфорт в животе — Очень часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4]; часто — капсулы 60 мг [1], таблетки 60 мг [2])

Жидкий стул — Очень часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4]; очень часто — капсулы 60 мг [1], таблетки 60 мг [2])

Учащение дефекации — Очень часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4]; часто — капсулы 60 мг [1], таблетки 60 мг [2])

Недержание кала — Часто [1,2,3,4]

Боли или дискомфорт в прямой кишке — Часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

«Мягкий» стул — Часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Поражение зубов — Часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Поражение десен — Часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Вздутие живота — Часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Ректальное кровотечение — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Дивертикулит — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Панкреатит — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желчнокаменная болезнь — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Гепатит (в том числе серьезные случаи, требующие трансплантации печени или приводящие к летальному исходу) — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Буллезная сыпь — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Оксалатная нефропатия (может привести к развитию почечной недостаточности) — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нерегулярные менструации — Часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Часто (Капсулы 120 мг [3], таблетки 120 мг [4])

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение концентрации протромбина и увеличение показателя МНО (у пациентов, принимавших орлистат одновременно с непрямыми антикоагулянтами) — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Классификация частот: очень часто (>= 1/10); часто (>= 1/100, < 1/10); нечасто (>= 1/1000, < 1/100); редко (>= 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. У лиц с нормальной массой тела и ожирением прием однократных доз орлистата (800 мг) и многократных (до 400 мг орлистата 3 раза в день на протяжении 15 дней) не вызывал существенных нежелательных явлений. Кроме того, у пациентов с ожирением прием орлистата в дозе 240 мг 3 раза в день на протяжении 6 месяцев не сопровождался увеличением частоты нежелательных явлений. В большинстве сообщений о случаях передозировки орлистата говорилось об отсутствии нежелательных реакций либо нежелательные реакции были аналогичны тем, которые наблюдались при применении орлистата в рекомендуемых дозах [1,2,3,4].

Лечение. В случае значительной передозировки орлистата рекомендуется наблюдение пациента на протяжении 24 часов. По данным доклинических и клинических исследований, системные эффекты, связанные с липазингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимыми [1,2,3,4].

Циклоспорин

При одновременном применении орлистата и циклоспорина отмечалось снижение концентрации циклоспорина в плазме крови, что может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Одновременное применение орлистата и циклоспорина противопоказано [1,2]. Сопутствующее применение орлистата и циклоспорина не рекомендуется; если такое применение является необходимым, рекомендуется проводить более частый контроль концентрации циклоспорина в плазме крови как при одновременном применении его с орлистатом, так и после прекращения применения орлистата [3,4].

Непрямые антикоагулянты (варфарин и другие пероральные антикоагулянты)

При одновременном применении варфарина или других пероральных антикоагулянтов с орлистатом могут изменяться значения международного нормализованного отношения (МНО): наблюдается снижение концентрации протромбина и повышение показателя МНО. Одновременное применение орлистата и варфарина противопоказано [1,2]. Необходимо мониторировать показатели МНО при сопутствующей терапии варфарином или другими пероральными антикоагулянтами [3,4].

Пероральные контрацептивные препараты

В специальных исследованиях лекарственных взаимодействий было показано отсутствие взаимодействия при одновременном приеме пероральных контрацептивных препаратов и орлистата. Однако орлистат может опосредованно снижать биодоступность пероральных контрацептивных препаратов и в некоторых случаях привести к наступлению нежелательной беременности. При тяжелой диарее рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции [1,2,3,4].

Левотироксин

При одновременном приеме орлистата и левотироксина может развиться гипотиреоз и/или снижение эффективности контроля гипотиреоза. Это может быть обусловлено снижением всасывания солей йода и/или левотироксина [1,2,3,4].

Противоэпилептические лекарственные препараты

У пациентов, получавших одновременно с орлистатом противоэпилептические лекарственные препараты (например, вальпроевую кислоту, ламотриджин), были зарегистрированы случаи возникновения судорог. Орлистат может уменьшать всасывание противоэпилептических лекарственных препаратов, приводя к развитию судорог. Причинно-следственная связь между развитием судорог и терапией орлистатом не установлена [1,2,3,4].

Антиретровирусные препараты

Орлистат может уменьшать всасывание антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции и негативно влиять на эффективность антиретровирусных препаратов [1,2,3,4].

Жирорастворимые витамины

Прием орлистата может потенциально ухудшить абсорбцию жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К и бета-каротин). При одновременном приеме с орлистатом отмечалось уменьшение всасывания витаминов D, Е и бета-каротина. Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 часа после приема орлистата или перед сном [1,2,3,4].

Акарбоза

Учитывая отсутствие исследований, изучающих фармакокинетические взаимодействия, одновременное применение орлистата с акарбозой не рекомендуется [1,2,3,4].

Амиодарон

При одновременном применении с орлистатом отмечено уменьшение концентрации амиодарона в плазме крови после однократного приема. Клиническая значимость этого эффекта для пациентов, принимающих амиодарон, неясна. Одновременное применение орлистата и амиодарона возможно только по рекомендации врача [1,2,3,4].

Антидепрессанты, нейролептики (включая литий) и бензодиазепины

Сообщалось о случаях снижения эффективности антидепрессантов, нейролептиков (включая литий) и бензодиазепинов, прием которых совпадал с началом лечения орлистатом у ранее хорошо контролируемых пациентов. Лечение орлистатом следует начинать только после тщательной оценки его возможного влияния у этих пациентов [1,2,3,4].

Ситаглиптин

Одновременное применение ситаглиптина и орлистата 60 мг противопоказано [1,2].

Критерий эффективности. Применение орлистата должно быть прекращено, если после 12 недель терапии масса тела снизилась менее чем на 5 % по сравнению с начальной массой тела [1,2,3,4].

Диета и физические упражнения. Диета и физические упражнения являются неотъемлемой частью программы снижения массы тела. Рекомендуется начинать диетическую программу и физические упражнения до начала терапии орлистатом. Во время приема орлистата необходимо придерживаться дробного сбалансированного, умеренно гипокалорийного питания с содержанием жира не более 30 % от суточной калорийности рациона [1,2,3,4].

Жирорастворимые витамины. Прием орлистата потенциально может ухудшать абсорбцию жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К и бета-каротина). С профилактической целью рекомендуется принимать поливитамины на ночь [1,2,3,4].

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа. Поскольку потеря массы тела обычно сопровождается улучшением показателей углеводного обмена, пациенты с сахарным диабетом 2 типа перед началом терапии орлистатом должны проконсультироваться с врачом и в случае необходимости скорректировать дозу гипогликемических препаратов [1,2,3,4].

Гипотензивная и гиполипидемическая терапия. Снижение массы тела при лечении может сопровождаться снижением артериального давления и концентрации общего холестерина в плазме крови. Пациентам, принимающим гипотензивные или гиполипидемические препараты, следует проконсультироваться с врачом и в случае необходимости провести коррекцию дозы этих лекарственных препаратов [1,2].

Заболевания почек. Пациентам, страдающим заболеваниями почек, необходимо проконсультироваться с врачом, так как возможно развитие гипероксалурии и оксалатной нефропатии, которая иногда может приводить к развитию почечной недостаточности. Увеличение риска отмечается у пациентов с хронической почечной недостаточностью и/или дегидратацией [1,2,3,4].

Заболевания печени. Пациентам следует прекратить прием орлистата и обратиться к врачу в случае появления таких симптомов, как желтушное окрашивание склеры или кожи, кожный зуд, потемнение мочи и потеря аппетита [1,2].

Ректальное кровотечение. При применении орлистата наблюдались случаи ректального кровотечения. При появлении тяжелых и/или стойких симптомов кровотечения необходимо провести дополнительное обследование [1,2,3,4].

Пероральные контрацептивы. Орлистат может опосредованно снижать биодоступность контрацептивов для приема внутрь. Рекомендуется применять дополнительные методы контрацепции в случае развития острой диареи [1,2,3,4].

Левотироксин. При одновременном применении орлистата и левотироксина может развиться гипотиреоз. Может возникнуть необходимость в приеме орлистата и левотироксина в разное время, а также, возможно, потребуется коррекция дозы левотироксина [1,2].

Противоэпилептические препараты. Пациентам, принимающим противоэпилептические лекарственные препараты, следует проконсультироваться с врачом перед началом лечения орлистатом, так как они должны находиться под наблюдением на предмет возможных изменений в частоте и тяжести судорог [1,2].

Антиретровирусные препараты. Орлистат потенциально способен снижать всасывание антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ и снижать эффективность антиретровирусной терапии. Перед началом терапии орлистатом необходимо тщательно оценить соотношение пользы/риска у таких пациентов [1,2,3,4].

Орлистат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2,3,4].