Оксалиплатин (Oxaliplatin)

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергидное цитотоксическое действие. [1,2] Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путём образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведёт к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту. [1,2] Эффективность оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом при метастатическом колоректальном раке была оценена в двух клинических исследованиях — в качестве химиотерапии первой линии (исследование TREE) и химиотерапии второй линии (исследование ECOG). [1]

Всасывание и распределение. In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме крови уже к концу его 2-часового введения. При этом 15 % введённой платины находится в крови, а остальные 85 % быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Необратимое связывание платины с эритроцитами и компонентами плазмы приводит к тому, что период полужизни связанного оксалиплатина приближается к периоду полужизни эритроцитов и сывороточного альбумина. После введения в дозе 85 мг/м² каждые две недели или 130 мг/м² каждые три недели аккумуляции в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось, устойчивая концентрация в этой матрице достигалась в течение первого цикла. Межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность, как правило, низкая. [1]

Биотрансформация. Оксалиплатин подвергается обширной биотрансформации, и в ультрафильтрате плазмы в конце 2-часовой инфузии неизменённый препарат не определяется. В более поздние моменты времени в системном кровотоке обнаруживаются несколько цитотоксичных продуктов биотрансформации платины, включая монохлор-, дихлор- и диаква-диаминоциклогексановую (DACH) платину, вместе с рядом неактивных конъюгатов. [1]

Элиминация. Платина связывается с альбумином плазмы крови и выводится почками в течение первых 48 часов. К пятому дню около 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % — в кале. [1]

Особые группы. Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50–80 мл/мин на 34 %, при КК 30–49 мл/мин — на 57 %, а при КК менее 30 мл/мин — на 79 % по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение платины почками. [1]

• Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом) (C18) [1,2]
• Диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом) (C18, C19, C20) [1,2]
• Метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом) (C18, C19, C20) [1,2]
• Рак яичников (в качестве терапии второй линии) (C56) [1,2]

• Гиперчувствительность к оксалиплатину или другим производным платины, а также к любому из вспомогательных веществ;
• Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• Миелосупрессия (число нейтрофилов менее 2000/мкл и/или тромбоцитов менее 100 000/мкл) до начала первого курса лечения;
• Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• Беременность [2];
• Период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет [2].

• У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или у пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT; электролитные нарушения — гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия);
• При одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза;
• У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (необходимо тщательно соотнести риск и пользу, строго контролировать функцию почек и корректировать дозу).

Беременность. В настоящее время отсутствует информация по безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании результатов доклинических исследований предполагается, что оксалиплатин при его применении в терапевтических дозах у человека будет приводить к гибели плода и/или оказывать тератогенное действие, поэтому при беременности применение препарата не рекомендуется [1]; применение при беременности противопоказано [2].

Лактация. Выделение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином следует прекратить грудное вскармливание. Применение оксалиплатина во время грудного вскармливания противопоказано. [1,2]

Данные по фертильности отсутствуют. Женщинам с детородным потенциалом и мужчинам во время лечения оксалиплатином и после окончания лечения в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин следует использовать надёжные методы контрацепции. [1,2]

Оксалиплатин должен применяться только в специализированных онкологических отделениях, и его введение должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Препарат вводят внутривенно в виде 2–6-часовых инфузий; нельзя вводить неразбавленным и внутрибрюшинно. [1,2]

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес). [1,2]

Диссеминированный колоректальный рак: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности). [1,2]

Метастатический колоректальный рак: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности). Инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила. [1,2]

Рак яичников: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. [1,2]

Коррекция дозы. В случае гематологических нарушений (нейтрофилы < 1,5×10⁹/л и/или тромбоциты < 75×10⁹/л) следующий цикл откладывают до восстановления показателей. При тяжёлой/угрожающей жизни диарее, тяжёлой нейтропении (нейтрофилы < 1×10⁹/л), фебрильной нейтропении, тяжёлой тромбоцитопении (тромбоциты < 50×10⁹/л) введение прекращают до восстановления, доза при последующих введениях снижается на 25 %. При неврологических симптомах продолжительностью более 7 дней либо парестезии без функциональных нарушений до следующего цикла — снижение дозы на 25 %; при парестезии с функциональными нарушениями — прекращение введения. [1,2]

Особые группы. У пациентов с нормальной функцией почек или с лёгкими и средней степени нарушениями функции почек рекомендуемая доза составляет 85 мг/м². При тяжёлых нарушениях функции почек применение противопоказано. Изменение дозы при лёгких и умеренных нарушениях функции печени не требуется. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция режима дозирования не требуется. [1,2]

Инфекции и инвазии

Инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, ринит — Часто

Сепсис (включая летальные исходы), нейтропенический сепсис (включая летальные исходы) — Нечасто

Септический шок (включая летальные исходы) — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения (включая 3–4 степень) — Часто

Иммуноаллергическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (включая летальные исходы), панцитопения — Нечасто

Гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, вторичная лейкемия — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции (кожная сыпь, в частности крапивница, конъюнктивит, ринит) — Часто

Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отёк, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке, анафилактический шок — Нечасто

Отсроченная реакция гиперчувствительности — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия, гипергликемия, гипернатриемия, гипокалиемия — Часто

Гипокальциемия, дегидратация — Нечасто

Метаболический ацидоз — Редко

Психические нарушения

Депрессия, бессонница — Часто

Нервозность — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Острые нейросенсорные проявления, дизестезия, парестезия конечностей, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль — Очень часто

Головокружение, неврит моторных нервов, менингизм — Часто

Дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии — Нечасто

Судороги, цереброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит, нарушение зрения — Часто

Преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения (обратимая после прекращения лечения) — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Ототоксичность — Нечасто

Глухота — Редко

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжёлых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (возможно с летальным исходом); острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и остановку сердца); сердечные аритмии (включая брадиаритмию, тахикардию и фибрилляцию предсердий) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Носовое кровотечение — Часто

«Приливы», тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия (включая лёгочную эмболию), повышение артериального давления — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Часто

Икота, лёгочная эмболия — Нечасто

Острое интерстициальное поражение лёгких (иногда со смертельным исходом), лёгочный фиброз — Редко

Ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония (включая летальные исходы) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит или мукозит, боли в животе — Очень часто

Диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки — Часто

Кишечная непроходимость, обструкция кишечника, язва двенадцатиперстной кишки и её осложнения (язвенное кровотечение, перфорация язвы, включая летальные исходы) — Нечасто

Колит (включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile), панкреатит — Редко

Ишемия кишечника (включая летальные исходы), эзофагит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Синдром печёночной синусоидальной обструкции (вено-окклюзионная болезнь печени) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Поражение кожи, эритематозная сыпь, сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей — Очень часто

Алопеция, шелушение кожи (ладонно-подошвенный синдром) — Часто

Гиперчувствительный васкулит — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боли в спине — Очень часто

Артралгия, боль в костях — Часто

Рабдомиолиз (включая летальные исходы) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия, дизурия, изменение частоты мочеиспускания — Часто

Острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь), астения, реакции в месте введения — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение массы тела, снижение массы тела — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Падения и связанные с падением травмы — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным оценить невозможно). Данные приведены для терапии оксалиплатином в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом. [1,2]

Симптомы. В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов. [1,2]

Лечение. Антидот к оксалиплатину не известен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, мониторинг гематологических показателей. Лечение симптоматическое. [1,2]

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, из-за риска развития тяжёлых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». В случае комбинации с такими лекарственными средствами необходимо тщательно контролировать интервал QT при проведении ЭКГ. [1,2]

Лекарственные средства, способные вызвать рабдомиолиз

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза, из-за повышенного риска развития рабдомиолиза. [1,2]

Фторурацил

У пациентов, получающих оксалиплатин в дозе 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, не наблюдалось изменений в концентрациях фторурацила в крови. При одновременном применении in vitro существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови не наблюдалось. [1,2]

Препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось. [1,2]

Постоянный контроль развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен. Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата следует проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и показателей функции почек и печени. [1,2]

В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение должно быть немедленно прекращено и начато обычное местное симптоматическое лечение. [1,2]

Аллергические реакции могут возникать во время любого цикла. В случае развития анафилактических реакций инфузию следует немедленно прекратить и начать симптоматическую терапию; повторное введение препарата противопоказано. [1,2]

Нейротоксичность. Перед каждым введением и периодически после введения следует проводить неврологическое обследование на предмет признаков периферической сенсорной нейропатии, особенно при комбинации с другими нейротоксичными препаратами. Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивого сохранения симптомов после окончания курса лечения (до 3 лет при адъювантном применении). При острой гортанно-глоточной дизестезии следующую инфузию проводят в течение 6 часов; пациенту рекомендуется избегать переохлаждения. [1,2]

Со стороны дыхательной системы. При появлении не поддающихся другому объяснению симптомов (сухой кашель, одышка, хрипы, инфильтрация лёгких) лечение следует приостановить до исключения интерстициального поражения лёгких. [1,2]

Желудочно-кишечная токсичность. С тяжёлыми диареей и/или рвотой могут быть связаны дегидратация, гипокалиемия, метаболический ацидоз, паралитическая кишечная непроходимость, обструкция тонкого кишечника и нарушения функции почек, особенно при комбинации с фторурацилом. Сообщалось о случаях ишемии кишечника (включая летальные исходы) и язвы двенадцатиперстной кишки — при их развитии применение прекращают. [1,2]

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения, иногда с повышением артериального давления) подтверждается МРТ или КТ головного мозга. [1,2]

Сепсис. При развитии сепсиса, нейтропенического сепсиса или септического шока (включая летальные исходы) применение препарата следует прекратить. [1,2]

ДВС-синдром. При развитии диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (включая летальные исходы) применение прекращают. [1,2]

Гемолитико-уремический синдром — жизнеугрожающий побочный эффект; применение прекращают при первых симптомах микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение гемоглобина с тромбоцитопенией, повышение билирубина, креатинина, азота мочевины, ЛДГ). Развивающаяся почечная недостаточность может быть необратимой и потребовать диализа. [1,2]

Поражение печёночных сосудов. При отклонении лабораторных показателей функции печени или развитии портальной гипертензии, не связанных с метастазами в печени, следует обследовать пациента на предмет редкого поражения печёночных сосудов. [1,2]

Удлинение интервала QT может привести к тяжёлым желудочковым аритмиям; у пациентов с предрасполагающими факторами препарат применяют с осторожностью, при развитии удлинения QT лечение прекращают. Сообщалось также об остром коронарном синдроме и сердечных аритмиях. [1,2]

Рабдомиолиз (включая летальные исходы): при появлении боли в мышцах и отёчности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи лечение прекращают. [1,2]

Подготовка и введение препарата осуществляются исключительно лицами, имеющими опыт работы с цитостатиками. Нельзя использовать оборудование, содержащее алюминий. Препарат не разводят 0,9 % раствором натрия хлорида и не смешивают с хлоридсодержащими растворами; для разведения используют только 5 % раствор декстрозы. [1,2]

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. Однако применение оксалиплатина увеличивает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на скорость и адекватность реакции, которые могут оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Нарушения зрения, в особенности преходящая потеря зрения (обратимая после отмены терапии), могут представлять опасность при управлении транспортными средствами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности. [1,2]