Норэтистерон (Norethisterone)

Репродуктивная система и эндометрий

Норэтистерон является синтетическим прогестагеном, производным 19-нортестостерона. По механизму действия схож с натуральным прогестероном: вызывает трансформацию слизистой оболочки матки из пролиферативной в секреторную фазу, что лежит в основе лечения гиперплазии эндометрия, эндометриоза и нарушений менструального цикла.

Гипоталамо-гипофизарная система

Норэтистерон угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона, препятствуя созреванию фолликулов и наступлению овуляции. Это обусловлено прогестагенным действием на гипоталамо-гипофизарную ось (по механизму отрицательной обратной связи).

Молочные железы

Норэтистерон оказывает прогестагенное действие на ткань молочных желёз, аналогичное действию натурального прогестерона. Применение препарата уменьшает проявления мастодинии.

Половые гормоны

Норэтистерон является прогестином 1-го поколения с низкой прогестагенной и незначительной эстрогенной активностью. Обладает слабыми андрогенными свойствами. После перорального применения норэтистерон частично метаболизируется до этинилэстрадиола, в связи с чем возможно проявление фармакологических эффектов, аналогичных наблюдаемым при применении комбинированных гормональных контрацептивов (КОК).

Сердечно-сосудистая система

Применение норэтистерона, как и других препаратов половых гормонов, ассоциировано с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и артериальной тромбоэмболии (АТЭ). Эпидемиологические исследования показывают взаимосвязь между приёмом препаратов половых гормонов и увеличением риска развития АТЭ (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения. Возможно незначительное повышение артериального давления.

Обмен веществ

Половые гормоны могут влиять на толерантность к глюкозе. Прогестагены способны вызывать задержку жидкости. У женщин с гипертриглицеридемией во время приема КОК возможно повышение риска развития панкреатита.

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в источниках.

Всасывание. Норэтистерон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В результате интенсивного первичного метаболизма в печени и в стенке кишечника биодоступность составляет 50–77%; для норэтистерона характерен выраженный эффект первого прохождения через печень.

Распределение. Через 0,5–4 ч после приёма максимальные концентрации в плазме крови составляют: при дозе 0,5 мг — 2–5 нг/мл; при дозе 1 мг — 5–10 нг/мл; при дозе 3 мг — около 30 нг/мл. При применении в комбинации с этинилэстрадиолом концентрации норэтистерона в плазме крови могут быть более высокими и при многократных дозах повышаться до достижения равновесного состояния вследствие связывания норэтистерона с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и замедления метаболизма.

Биотрансформация. Наиболее важными метаболитами норэтистерона являются отдельные изомеры 5α-дигидронорэтистерона и тетрагидронорэтистерона, которые выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Реакции конъюгации норэтистерона и части его метаболитов протекают в положении 17β-гидроксильной группы. После перорального приёма норэтистерон частично метаболизируется до этинилэстрадиола.

Элиминация. Снижение концентрации норэтистерона в плазме крови осуществляется в две фазы: период полувыведения в первой фазе — 2,5 ч, в конечной фазе — 8 ч. 80% образующихся в печени метаболитов выводится почками.

Особые группы пациентов. Эффективность и безопасность норэтистерона у пациенток с почечной или печёночной недостаточностью не изучались. Применение у пациенток с тяжёлой печёночной недостаточностью противопоказано.

• Предменструальный синдром
• Мастодиния
• Нарушения менструального цикла, включая нарушения с укорочением секреторной фазы
• Дисфункциональные маточные кровотечения
• Железисто-кистозная гиперплазия эндометрия
• Эндометриоз
• Аденомиоз

• Гиперчувствительность к норэтистерону или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Диагностированные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные новообразования молочной железы и половых органов.
• Наличие или риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ): ВТЭ в настоящее время (на фоне антикоагулянтов) или в анамнезе (ТГВ, ТЭЛА); установленная отягощённая наследственность или приобретённая предрасположенность к ВТЭ (резистентность к активированному протеину С, в т.ч. Лейденовская мутация гена фактора V; недостаточность антитромбина III, протеина С или протеина S); обширные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией; высокий риск ВТЭ из-за множественных факторов риска.
• Наличие или риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ): ИМ, стенокардия в настоящее время или в анамнезе; инсульт, ТИА в настоящее время или в анамнезе; установленная наследственная или приобретённая предрасположенность к АТЭ (гипергомоцистеинемия, антифосфолипидные антитела); мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе; высокий риск АТЭ из-за множественных факторов риска или одного серьёзного фактора (сахарный диабет с сосудистыми проявлениями, тяжёлая АГ, тяжёлая дислипопротеинемия).
• Гипогонадная аменорея.
• Порфирия.
• Кровотечение из влагалища неясного генеза.
• Заболевание печени тяжёлой степени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени).
• Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.
• Одновременное применение с препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир, дасабувир, а также глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир.
• Беременность; период грудного вскармливания.

• Сердечно-сосудистые заболевания (прогестаген может вызывать задержку жидкости).
• Заболевания почек (необходимо тщательное медицинское наблюдение).
• Бронхиальная астма.
• Эпилепсия (при увеличении частоты судорожных приступов — немедленно прекратить приём).
• Заболевания печени (применять с осторожностью, периодически контролировать функцию печени).
• Сахарный диабет (половые гормоны могут влиять на толерантность к глюкозе; тщательное наблюдение пациенток с СД).
• Артериальная гипертензия (при стойком клинически значимом повышении АД — прекратить приём до нормализации).
• Гипертриглицеридемия или наличие этого состояния в семейном анамнезе (возможно повышение риска панкреатита).
• Склонность к хлоазме (избегать длительного пребывания на солнце и УФ-облучения).
• Мигрень (учащение или утяжеление мигрени — основание для немедленного прекращения приёма).
• Наличие нескольких факторов риска ВТЭ или АТЭ, не являющихся отдельными абсолютными противопоказаниями (необходимо проводить индивидуальный анализ «польза—риск»).
• Варикозное расширение вен, тромбофлебит поверхностных вен (роль в развитии тромбоза вен остаётся спорной).
• Послеродовый период (повышенный риск тромбоэмболии особенно в первые 6 недель).

Беременность

Применение норэтистерона во время беременности противопоказано. В случае диагностирования беременности во время применения препарата приём необходимо немедленно прекратить. Эпидемиологические исследования показали, что норэтистерон в высоких дозах может приводить к вирилизации плодов женского пола. В экспериментах на животных при введении высоких доз также обнаружена маскулинизация плодов.

Лактация

Норэтистерон проникает в грудное молоко. Применение в период грудного вскармливания противопоказано, поскольку норэтистерон может оказывать влияние на лактацию, уменьшая количество и качество грудного молока.

Данные о влиянии норэтистерона на фертильность отсутствуют в явном виде в анализируемом источнике. Следует принимать во внимание, что норэтистерон угнетает гонадотропины и подавляет овуляцию; после отмены препарата фертильность восстанавливается. Применение норэтистерона у пациенток пожилого возраста не показано.

Предменструальный синдром, мастодиния, нарушения менструального цикла:

5–10 мг/сут (1–2 таблетки) в период с 16 по 25 день менструального цикла; можно принимать совместно с эстрогеном.

Дисфункциональные маточные кровотечения, железисто-кистозная гиперплазия эндометрия (при условии, что функциональная природа кровотечения подтверждена результатами гистологического исследования, выполненного в течение последних 6 месяцев):

5–10 мг/сут (1–2 таблетки) в течение 6–12 дней.

Для профилактики рецидива: 5–10 мг/сут (1–2 таблетки) с 16 по 25 день менструального цикла, как правило, в комбинации с эстрогеном.

Эндометриоз, аденомиоз:

5 мг/сут (1 таблетка) с 5 по 25 день менструального цикла в течение 6 месяцев. При длительном приёме рекомендуется начинать с дозы 2,5 мг/сут (½ таблетки) на 5-й день менструального цикла; для предотвращения межменструального кровотечения дозу необходимо увеличивать на ½ таблетки каждые 2–3 недели на протяжении 4–6 месяцев.

Способ применения: внутрь, запивая небольшим количеством воды.

Особые группы пациентов:

– Пациентки пожилого возраста: применение не показано.

– Почечная недостаточность: эффективность и безопасность не изучались.

– Печёночная недостаточность тяжёлой степени: применение противопоказано.

– Дети и подростки (0–18 лет): безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы

Из-за низкой токсичности норэтистерона не следует ожидать острых токсических эффектов в случае передозировки. После приёма детьми младшего возраста высоких доз пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон, серьёзные побочные эффекты не зарегистрированы. При передозировке могут наблюдаться тошнота и кровотечение «отмены» у женщин.

Лечение

Симптоматическое.

Индукторы CYP3A4 (индукторы микросомальных ферментов печени)

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов. Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней приёма препарата. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель. Вещества, повышающие клиренс половых гормонов: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз), фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Ингибиторы CYP3A4 (сильные и средней степени активности)

Сильные и средней степени активности ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, антибиотики класса макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестагена, или их обоих.

Эторикоксиб

Эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сутки при совместном приёме с КОК, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно.

Ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, включая ингибиторы протеазы вируса гепатита C

При совместном применении с препаратом многие ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая ингибиторы протеазы вируса гепатита C, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в плазме крови. Общий эффект таких изменений может быть в некоторых случаях клинически значимым. Для выявления возможных лекарственных взаимодействий и связанных с этим рекомендаций следует проводить анализ информации, представленной в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции / гепатита С, при их одновременном применении с препаратами половых гормонов.

Циклоспорин

Половые гормоны могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) их концентрации в плазме крови и тканях.

Ламотриджин

Половые гормоны могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов, что приводит к снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир

В клинических исследованиях с участием пациентов, получавших лекарственные препараты, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, в комбинации с рибавирином или без него, для лечения вирусного гепатита С, у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, КОК, значительно чаще наблюдалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение противопоказано.

Глекапревир/пибрентасвир; софосбувир/велпатасвир/воксилапревир

Повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, КОК, и получавших глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Одновременное применение противопоказано.

Перед началом или возобновлением терапии необходимо провести общее медицинское и гинекологическое обследование (включая обследование молочных желёз и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить наличие злокачественных новообразований и беременности. Исключить пролактиному перед началом терапии эстрогенами (поскольку в отдельных случаях сообщалось об увеличении размера пролактином).

Прием препарата следует немедленно прекратить при появлении:

– признаков тромбоэмболических осложнений;

– мигрени или частых необычно сильных головных болей;

– внезапных нарушений зрения, слуха и речи;

– увеличения частоты судорожных приступов при эпилепсии;

– клинически значимого повышения артериального давления;

– увеличения печени с подозрением на опухоль, желтухи, генерализованного зуда, гепатита.

ВТЭ. Применение любых КОК увеличивает риск ВТЭ. Применение норэтистерона, как и КОК, противопоказано при любых серьёзных факторах риска тромбообразования. При сочетании нескольких факторов риска следует учитывать их взаимоусиление. Общепризнанные факторы риска ВТЭ: возраст >35 лет; ожирение (ИМТ >30 кг/м²); семейный анамнез ВТЭ в возрасте <50 лет; длительная иммобилизация, хирургические вмешательства на нижних конечностях, в области таза, нейрохирургические вмешательства; заболевания, ассоциированные с ВТЭ (рак, СКВ, болезнь Крона, язвенный колит, серповидноклеточная анемия). В случае планируемого оперативного вмешательства прекратить приём не менее чем за 4 недели до него; не возобновлять в течение 2 недель после восстановления подвижности. Временная иммобилизация (авиаперелёт >4 ч) также является фактором риска ВТЭ. Женщины должны быть проинформированы о симптомах ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА).

АТЭ. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о взаимосвязи между приёмом половых гормонов и повышенным риском АТЭ (ИМ) и нарушений мозгового кровообращения. Общепризнанные факторы риска АТЭ: возраст >35 лет; курение; АГ; ожирение (ИМТ >30 кг/м²); семейный анамнез артериального тромбоза <50 лет; мигрень; СД, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий, дислипидемия, СКВ. Учащение или утяжеление мигрени — основание для немедленной отмены.

Метаболизм до этинилэстрадиола. После перорального приёма норэтистерон частично метаболизируется до этинилэстрадиола, в связи с чем при его применении (особенно в сочетании с эстрогеном) следует учитывать противопоказания и риски, аналогичные рискам КОК.

АД. Незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих половые гормоны; клинически значимое — редко. При стойком клинически значимом повышении АД — прекратить приём; продолжить можно после достижения нормальных значений АД на фоне гипотензивной терапии.

Состояния, развивающиеся или ухудшающиеся при приёме половых гормонов (без установленной причинно-следственной связи): холестатическая желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; желчнокаменная болезнь; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; гестационный герпес; потеря слуха, связанная с отосклерозом; болезнь Крона и язвенный колит; холелитиаз; холецистит; ангионевротический отёк.

Хлоазма. Иногда развивается хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. В период приёма препарата следует избегать длительного пребывания на солнце и УФ-облучения.

Лабораторные исследования. Приём половых гормонов может влиять на результаты лабораторных тестов: биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; концентрацию транспортных белков в плазме (транскортин, ГСПГ); фракции липидов/липопротеидов; параметры углеводного метаболизма, коагуляции и фибринолиза. Эти изменения, как правило, остаются в пределах нормальных физиологических значений.

Депрессия. Подавленное настроение и депрессия — известная НЛР при применении гормональных контрацептивов. При появлении изменений настроения и симптомов депрессии пациентке следует обратиться к врачу.

Норэтистерон не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.