Нимодипин (Nimodipine)

• 11.5.12 Корректоры нарушений мозгового кровообращения
• 11.5.7 Блокаторы кальциевых каналов

Центральная нервная система и сосуды головного мозга Нимодипин оказывает преимущественно церебровазодилатирующее и противоишемическое действие. Обладает высокой липофильностью, благодаря чему проникает через гематоэнцефалический барьер. Расширяя сосуды головного мозга, нимодипин улучшает мозговое кровообращение; при этом дополнительная перфузия, как правило, выражена в поврежденных и ранее недостаточно кровоснабжаемых участках мозга. Нимодипин способен предотвращать или устранять спазм сосудов, спровоцированный различными вазоактивными веществами (в том числе серотонином, простагландинами и гистамином). Применение нимодипина позволяет значительно снизить уровень смертности и частоту наступающих вследствие субарахноидального кровоизлияния ишемических неврологических расстройств. [1][2] Нимодипин обладает нейро- и психотропной активностью. [1] Сердечно-сосудистая система Нимодипин практически не влияет на проводимость в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, а также на сократимость миокарда. Рефлекторно увеличивает частоту сердечных сокращений в ответ на расширение сосудов. [2] При применении в терапевтических дозах выраженный гипотензивный эффект на системное артериальное давление минимален; однако при тяжелой печёночной недостаточности из-за снижения интенсивности первичного метаболизма биодоступность нимодипина повышается, что может усиливать его антигипертензивный эффект. [1][2]

Всасывание

Таблетки [2]: Всасывание — практически полное. Биодоступность составляет 8–12% вследствие выраженного эффекта «первого прохождения» через печень. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 0,5–1 ч, максимальная концентрация (Cmax) — 31 нг/мл. Равновесная концентрация (Css, через 0,6–1,6 ч после очередного приема) составляет 12,3–17,5 нг/мл у молодых и 26 нг/мл — у пожилых пациентов. Отмечается пропорциональный рост концентрации в плазме при повышении разовой дозы до 90 мг.

Раствор для инфузий [1]: При продолжительной инфузии со скоростью 0,03 мг/кг/ч средняя стабильная концентрация нимодипина в плазме крови составляет 17,6–26,6 нг/мл. После внутривенной болюсной инфузии отмечается двухфазное снижение концентрации нимодипина в плазме крови — через 5–10 минут и приблизительно через 60 минут.

Распределение

Объем распределения нимодипина составляет 0,9–1,6 л/кг. [1] Нимодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (97–99%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке существенно превышает концентрацию в плазме крови. [1][2]

После внутривенного введения концентрация нимодипина в спинномозговой жидкости составляет около 0,5% от концентрации в плазме крови. [1]

Биотрансформация

Нимодипин метаболизируется путём дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфиров (сложных эфиров). Три основных метаболита, обнаруживающиеся в плазме крови, не обладают клинически значимой фармакологической активностью. Метаболиты практически лишены фармакологической активности; кинетика выведения — линейная. [1][2]

Ксенобиотики, влияющие на активность изофермента CYP3A4, могут изменять метаболический клиренс нимодипина. Нимодипин является субстратом CYP3A4/5 (ID 1.1 по справочнику ЛСМЦ). [2]

Элиминация

Раствор для инфузий [1]: Общий клиренс нимодипина составляет 0,6–1,9 л/ч/кг. У человека метаболиты на 50% выводятся почками и на 30% — с желчью.

Таблетки [2]: Выводится почками (менее 1% — в неизменённом виде) и с желчью (99%) в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

При тяжёлых нарушениях функции печени, особенно при циррозе, биодоступность нимодипина при пероральном приёме может повышаться из-за снижения интенсивности первичного метаболизма и замедления метаболической инактивации. Вследствие этого основное и побочное действие нимодипина, в частности его гипотензивный эффект, могут усиливаться — требуется коррекция дозы. [1][2]

У пожилых пациентов равновесная концентрация в плазме выше (26 нг/мл против 12,3–17,5 нг/мл у молодых), что связано с возрастными изменениями метаболизма. [2]

• Профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы (Раствор для инфузий [1]; Таблетки (после проведения внутривенной терапии инфузионным раствором) [2])
• Выраженные нарушения функции головного мозга у пожилых, в том числе снижение памяти и способности к концентрации внимания, эмоциональная лабильность (Таблетки [2])

Общие для обеих форм:

• Гиперчувствительность к нимодипину или к любому из вспомогательных веществ препарата. [1][2]

Только для таблеток [2]:

• Выраженные нарушения функции печени (для показания «нарушения функций мозга у пожилых»).
• Одновременное применение с рифампицином или противоэпилептическими препаратами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин).
• Беременность и период лактации.
• Возраст до 18 лет.

Применять с осторожностью [1][2]:

• Выраженная брадикардия.
• Артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.).
• Ишемия миокарда; нестабильная стенокардия или первые 4 недели после острого инфаркта миокарда.
• Тяжёлая сердечная недостаточность.
• Повышение внутричерепного давления; генерализованный отёк головного мозга.
• Печёночная и почечная недостаточность.
• Тяжёлая хроническая почечная недостаточность (СКФ менее 20 мл/мин) — особенно у пожилых. [2]
• Одновременное применение с дизопирамидом и флекаинидом (риск усиления отрицательного инотропного действия). [2]

Гипотензия, кардиогенный шок, сердечная недостаточность.

Беременность. [1] Применение раствора для инфузий требует тщательной оценки соотношения пользы и риска с учётом тяжести клинической картины. [2] Таблетки при беременности противопоказаны.

Лактация. Поскольку нимодипин и его метаболиты содержатся в грудном молоке в существенно бо́льших концентрациях, чем в плазме крови матери, на время применения любой формы нимодипина грудное вскармливание необходимо прекратить. [1][2]

Фертильность. В отдельных случаях при проведении оплодотворения in vitro на фоне применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов наблюдались обратимые химические изменения в головке сперматозоидов, что может приводить к снижению фертильности. [1][2]

Внутривенно капельно по 1 мг в течение 2 ч при скорости 15 мкг/(кг^хч) - в острый период (12 ч после инсульта), на следующие сутки по 2 мг со скоростью 30 мкг/(кг^хч) ежедневно с течение 2 недель.

Внутрь независимо от времени приема пищи по 60 мг 4 раза/сут.

Высшая суточная доза: 240 мг.

Высшая разовая доза: 60 мг.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Нечасто [1][2]

Агранулоцитоз — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Периферические отёки — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, сыпь — Нечасто (Раствор для инфузий [1])

Кожный зуд, сыпь — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Эндокринные нарушения

Повышенное потоотделение — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Психические нарушения

Бессонница, повышенная двигательная активность, возбуждение, агрессивность — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Депрессия — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто (Раствор для инфузий [1])

Головная боль, головокружение — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Астения, чрезмерная утомляемость, сонливость — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, мышечная ригидность, тремор, затруднение глотания) — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто (Раствор для инфузий [1])

Брадикардия — Редко (Раствор для инфузий [1])

Брадикардия или тахикардия, аритмия — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Развитие или усугубление сердечной недостаточности и ишемии миокарда (особенно при тяжёлом обструктивном поражении коронарных артерий) — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления, вазодилатация — Нечасто (Раствор для инфузий [1])

Снижение артериального давления, гиперемия кожи лица — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Затруднение дыхания, кашель, стридорозное дыхание, гипоксия — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Нечасто (Раствор для инфузий [1])

Кишечная непроходимость — Редко (Раствор для инфузий [1])

Тошнота, диарея или запор, метеоризм, сухость во рту, изменение аппетита (обычно повышение) — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Гиперплазия дёсен (кровоточивость, болезненность, отёчность) — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Паралитическая кишечная непроходимость (в редких случаях) — Редко (Таблетки [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности печёночных ферментов — Редко (Раствор для инфузий [1])

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Болезненность и отёчность суставов — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Снижение функции почек (повышение концентрации мочевины, гиперкреатинемия) — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Галакторея — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции или инфузии, тромбофлебит в месте введения — Редко (Раствор для инфузий [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Нарушение функции почек с повышением концентрации мочевины и/или креатинина в плазме крови — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Классификация частот НЛР: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы

При острой передозировке нимодипином могут возникнуть: значительное снижение артериального давления, тахикардия или брадикардия. [1] При пероральной передозировке также возможны боли в эпигастрии, различные неврологические расстройства. [2]

Лечение

При появлении симптомов острой передозировки применение нимодипина необходимо немедленно прекратить. Мероприятия по оказанию неотложной помощи определяются симптомами. При значительном снижении артериального давления следует ввести внутривенно допамин или норэпинефрин. Специфические антидоты нимодипина не известны; дальнейшая терапия — симптоматическая. [1][2]

При пероральной передозировке первая помощь включает промывание желудка и приём активированного угля. [2]

Антигипертензивные препараты (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, другие блокаторы кальциевых каналов, альфа-адреноблокаторы, метилдопа, симпатолитики)

Нимодипин может усиливать антигипертензивный эффект этих препаратов. При одновременном применении недопустимо внутривенное введение бета-адреноблокаторов. Механизм взаимодействия — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2); совместное назначение допустимо под строгим контролем АД. [1][2]

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)

Нимодипин может усиливать антигипертензивный эффект ингибиторов ФДЭ-5. Механизм — фармакодинамический. [1]

Рифампицин и мощные индукторы CYP3A4 (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Индукция активности ферментов печени (CYP3A4) значительно ускоряет метаболизм нимодипина, снижая его эффективность. Применение рифампицина и противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина) одновременно с нимодипином-таблетками — противопоказано [2]. Механизм — фармакокинетический (индукция CYP3A4). Клиническая значимость — существенная (ВЗЛКЗ ID 1). [2]

Флуоксетин (ингибитор CYP3A4)

Длительное одновременное применение нимодипина с флуоксетином приводит к повышению концентрации нимодипина в плазме примерно на 50%. Концентрация флуоксетина при этом значительно снижается, концентрация активного метаболита норфлуоксетина не меняется. Механизм — фармакокинетический (ингибирование CYP3A4). Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [1][2]

Циметидин и вальпроевая кислота

Одновременное применение с циметидином или вальпроевой кислотой может приводить к повышению концентрации нимодипина в плазме. Механизм — фармакокинетический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Нортриптилин

Длительное одновременное применение нимодипина и нортриптилина приводит к небольшому изменению концентрации нимодипина (незначительное увеличение [1] или снижение [2]) при отсутствии изменения концентрации нортриптилина. Механизм — фармакокинетический. Клиническая значимость — минимальная (ВЗЛКЗ ID 3). [1][2]

Галоперидол

У пациентов, находящихся на долгосрочной терапии галоперидолом, лекарственного взаимодействия с нимодипином не обнаружено. [1][2]

Зидовудин

Одновременное внутривенное введение зидовудина и нимодипина приводит к значительному увеличению AUC зидовудина и снижению объёма его распределения и клиренса. Механизм — фармакокинетический (на уровне транспортёров, P-гликопротеин). Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [1][2]

Дизопирамид, флекаинид, хинидин, прокаинамид и другие препараты с отрицательным инотропным эффектом или удлиняющие интервал QT

Возможно усиление выраженности отрицательного инотропного действия и удлинения интервала QT. Назначать одновременно с осторожностью. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Нефротоксические препараты (аминогликозиды, цефалоспорины, фуросемид)

Одновременное назначение может вызвать нарушение функции почек. При необходимости сочетанного применения — тщательный контроль функции почек; при обнаружении нарушения — прекратить приём нимодипина. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [1][2]

Альфа-адреноблокаторы (праозин и др.)

Нимодипин подавляет метаболизм праозина и других альфа-адреноблокаторов, вследствие чего возможно усиление гипотензивного эффекта. Механизм — фармакокинетический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Сердечные гликозиды, хинидин, карбамазепин, циклоспорин, теофиллин, вальпроевая кислота, препараты лития

Нимодипин повышает риск развития побочных эффектов этих препаратов. Механизм — фармакокинетический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Препараты, способствующие выведению ионов калия

Нимодипин усиливает аритмогенное действие препаратов, способствующих выведению ионов калия. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Ингаляционные анестетики

Гипотензивный эффект нимодипина усиливается при одновременном назначении с ингаляционными анестетиками. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Симпатомиметики и НПВП

Гипотензивный эффект нимодипина снижается при одновременном применении с симпатомиметиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (подавление синтеза простагландинов, задержка натрия и жидкости). Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — минимальная (ВЗЛКЗ ID 3). [2]

Эстрогены

Гипотензивный эффект нимодипина снижается при одновременном применении с эстрогенами (задержка жидкости в организме). Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — минимальная (ВЗЛКЗ ID 3). [2]

Не рекомендуется парентеральное введение препарата при воздействии на него прямого солнечного света (используется защитный колпачок из темной бумаги) и смешивание нимодипина с иными лекарственными средствами.