Натализумаб (Natalizumab)

Механизм действия. Натализумаб — селективный ингибитор молекул адгезии, связывающийся с α4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором — адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом, натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.

Фармакодинамические эффекты. Считается, что повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе (РС) происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между α4β1 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга; однако в присутствии провоспалительных цитокинов происходит усиление экспрессии VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления. В условиях воспаления центральной нервной системы (ЦНС) при РС взаимодействие α4β1 с VCAM-1, CS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий α4β1 с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при РС и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема очагов при РС.

Значение полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) связывания натализумаба с интегрином α4β1 оценивалось в 2,04 мг/л на основе популяционной фармакокинетической/фармакодинамической модели. Отсутствовало различие в связывании интегрина α4β1 после подкожного или внутривенного введения натализумаба в дозе 300 мг каждые 4 недели. Параметры фармакодинамики (насыщение альфа-4 на мононуклеарных лимфоцитах) были сопоставимы между режимами внутривенного введения 1 раз в 6 недель и 1 раз в 4 недели, с разницей среднего процента насыщения альфа-4, варьирующей от 9 % до 16 % [2].

После прекращения терапии препарат сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например, приводя к лимфоцитозу) приблизительно 12 недель после введения последней дозы.

Всасывание. При внутривенном введении средняя максимальная сывороточная концентрация натализумаба после повторного введения в дозе 300 мг пациентам с РС была равна 110 ± 52 мкг/мл. Средняя равновесная остаточная концентрация натализумаба в период между инфузиями по схеме 1 раз в 4 недели варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Минимальная остаточная концентрация в любое время периода лечения по схеме 1 раз в 6 недель была примерно на 60–70 % ниже, чем при терапии по схеме 1 раз в 4 недели. Прогнозируемое время достижения равновесной концентрации составляло приблизительно 24 недели [1]. Абсорбция из места инъекции в системный кровоток после подкожного введения характеризовалась абсорбцией первого порядка с расчетной задержкой модели в 3 часа; ковариатов не обнаружено. Биодоступность натализумаба после подкожного введения составляла 84 %. После подкожного введения в дозе 300 мг пиковые значения (Cmax) достигались примерно через 1 неделю (tmax 5,8 дня, диапазон от 2 до 7,9 дня); среднее значение Cmax у пациентов с ремиттирующим РС составляло 35,44 мкг/мл (диапазон от 22,0 до 47,8 мкг/мл), что соответствует 33 % от пиковых значений, достигаемых после внутривенного введения. Многократные дозы по 300 мг подкожно каждые 4 недели приводили к сопоставимому с внутривенным введением значению остаточной концентрации препарата в плазме (Ctrough) и сопоставимому уровню связывания интегрина α4β1; прогнозируемое время достижения равновесной концентрации составило примерно 24 недели [2].

Распределение. Медиана равновесного объема распределения была равна 5,96 л (95 % ДИ: 4,59–6,38 л) [1]. По данным обновленного популяционного анализа средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 5,58 л (95 % ДИ: 5,27–5,92 л); параметры распределения (объем распределения в равновесном состоянии и период полувыведения) для внутривенного и подкожного путей введения имели одинаковые значения и одинаковые наборы ковариатов [2].

Биотрансформация. Натализумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом; специфические исследования метаболизма не проводились. Как и другие иммуноглобулины, натализумаб подвергается катаболическому распаду до пептидов и аминокислот.

Элиминация. Популяционное медианное значение линейного клиренса было равно 6,1 мл/ч (95 % ДИ: 5,75–6,33 мл/ч), расчетный средний период полувыведения — 28,2 дня; соответствующий 95-му процентилю интервал для терминального периода полувыведения варьируется от 11,6 до 46,2 дня. Клиренс натализумаба увеличивался с массой тела, причем это происходило с отставанием от пропорциональности; например, изменение массы тела на ±43 % приводит к изменению клиренса от −33 % до 30 %. Персистирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно в 2,45 раза, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у пациентов с персистирующими антителами [1]. По данным обновленного популяционного анализа (1286 пациентов) популяционное медианное значение линейного клиренса составляло 6,21 мл/ч (95 % ДИ: 5,60–6,70 мл/ч), расчетный средний период полувыведения — 26,8 дня; изменение массы тела на ±43 % приводило к изменению клиренса в диапазоне от −38 % до 36 %, а персистирующие антитела повышали клиренс примерно в 2,54 раза [2].

Особые группы.

• Фармакокинетика натализумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
• Фармакокинетика натализумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
• Фармакокинетика натализумаба у детей с РС не изучалась.

Механизм выведения и результаты популяционных исследований фармакокинетики позволяют предположить, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек и печени не требуется.

• Гиперчувствительность к натализумабу.
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
• Повышенный риск инфекции условно-патогенными (оппортунистическими) микроорганизмами, в т. ч. иммунодефицитные состояния (пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию в настоящее время, или пациенты с иммунодефицитом в результате ранее проведенной терапии).
• Одновременное применение с другими препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза.
• Наличие выявленных злокачественных новообразований в активной фазе, за исключением базальноклеточного рака кожи.

• Пациенты, ранее получавшие иммунодепрессанты или иммуномодуляторы (требуется восстановление функции иммунной системы до начала терапии).
• Пациенты с наличием антител к JC-вирусу и/или длительностью лечения более 2 лет (повышенный риск ПМЛ).
• Пациенты с отклонениями показателей функции печени в анамнезе.
• Пациенты при переходе на натализумаб с других препаратов, изменяющих течение РС (необходим адекватный отмывочный период).
• Пациенты, применяющие препарат с расширенным интервалом дозирования (эффективность при расширенном интервале дозирования не установлена).
• Пациенты, ранее не получавшие натализумаб, при назначении лекарственной формы для подкожного введения (данные ограничены) [2].

Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. На основании результатов клинических исследований, проспективного регистра применения препарата во время беременности, данных пострегистрационного наблюдения и имеющихся литературных источников предполагается, что натализумаб не влияет на исходы беременности. Проспективный регистр содержит информацию о 355 случаях беременности с доступными исходами: 316 младенцев были рождены живыми, из них 29 имели врожденные аномалии развития, 16 из которых были классифицированы как серьезные; частота аномалий соответствует показателям других регистров беременности у пациентов с РС. Нет свидетельств специфических особенностей врожденных аномалий развития, связанных с натализумабом. В настоящее время отсутствуют адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования натализумаба у беременных женщин. В период пострегистрационного применения сообщалось о тромбоцитопении и анемии у младенцев, которые родились у женщин, получавших натализумаб во время беременности; у таких новорожденных рекомендуется мониторинг числа тромбоцитов и уровня гемоглобина [1], а также гематокрита [2]. Натализумаб следует применять во время беременности только в случае явной (крайней) необходимости. Если пациентка забеременеет во время лечения, следует рассмотреть необходимость отмены препарата; при оценке соотношения риска и пользы необходимо учитывать клиническое состояние пациентки и возможность реактивации заболевания после отмены терапии.

Лактация. Натализумаб выделяется с грудным молоком. Влияние натализумаба на новорожденных/младенцев неизвестно. Во время терапии натализумабом кормление грудью необходимо прекратить.

В одном исследовании на животных при применении доз, превышающих рекомендованные для человека, отмечено снижение фертильности самок морских свинок; при этом натализумаб не влиял на фертильность самцов. Считается маловероятным, что натализумаб влияет на фертильность человека при введении максимальной рекомендуемой дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые) [1]: препарат вводится внутривенно в виде инфузии в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели. После разведения раствор вводится в форме инфузии примерно в течение 1 часа (со скоростью примерно 2 мл/мин). Во время инфузии и в течение 1 часа после неё пациенты должны оставаться под наблюдением в связи с возможностью реакций гиперчувствительности. После первых 12 введений препарата за пациентами следует продолжать наблюдать во время инфузий; при отсутствии инфузионных реакций длительность наблюдения после введения можно уменьшить или не проводить. Пациенты, возобновляющие терапию после перерыва длительностью ≥ 6 месяцев, должны находиться под наблюдением во время инфузии и в течение 1 часа после её завершения в течение первых 12 внутривенных инфузий после возобновления терапии. Болюсное введение не допускается.

Раствор для подкожного введения (взрослые) [2]: рекомендуемая доза для подкожного введения составляет 300 мг каждые 4 недели. Каждый предварительно заполненный шприц содержит 150 мг натализумаба, соответственно, пациенту необходимо ввести содержимое двух предварительно заполненных шприцев. Введение осуществляется медицинским работником только путем подкожной инъекции; препарат не предназначен для внутривенной инфузии. Инъекции из двух шприцев следует проводить одну за другой без значительной задержки, вторую — не позднее чем через 30 минут после первой. Рекомендуемые области инъекции: бедро, живот или задняя поверхность плеча; не следует проводить инъекцию в область, на которой имеются раздражение, покраснение, кровоподтеки, рубцы или признаки инфицирования кожи. Вторая инъекция должна проводиться на расстоянии более 3 см от места первой. Пациенты, ранее не получавшие натализумаб, при получении первых 6 доз должны оставаться под наблюдением во время инъекции и в течение 1 часа после неё. Для пациентов, уже получивших не менее 6 доз (независимо от способа их введения), время наблюдения после последующих подкожных инъекций может быть сокращено или отменено согласно клиническому заключению при отсутствии реакций на предшествующие введения.

Общие правила терапии [1,2]: при отсутствии признаков улучшения через 6 месяцев следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии. По истечении 2 лет решение о продлении терапии следует принимать только после повторной оценки соотношения риска и пользы. Эффективность препарата при возобновлении терапии после перерыва не установлена. Любое изменение способа введения лекарственного препарата следует осуществлять по истечении 4 недель после получения предыдущей дозы [2].

Особые группы пациентов [1,2]:

• Применение у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности.
• У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекция дозы не требуется.
• Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; рекомендации по режиму дозирования дать невозможно.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Надлежащая оценка безопасности при применении препарата в дозах выше 300 мг не проводилась. Максимальная доза натализумаба, которую можно безопасно вводить, не определена.

Лечение. Антидот для применения при передозировке натализумабом неизвестен. Терапия заключается в отмене лекарственного препарата и в проведении поддерживающего лечения в необходимом объеме.

Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза. Применение натализумаба в сочетании с другими препаратами, изменяющими течение РС, противопоказано. При переходе с препаратов, изменяющих течение РС (бета-интерферон, глатирамера ацетат, диметилфумарат, финголимод, терифлуномид, алемтузумаб), на натализумаб необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия этих препаратов и соблюдать адекватный отмывочный период во избежание добавочного воздействия на иммунную систему. Пациенты могут быть переведены с бета-интерферона или глатирамера ацетата непосредственно на натализумаб при условии отсутствия связанных с лечением отклонений (например, нейтропении и лимфопении). При переходе с диметилфумарата или финголимода отмывочный период должен быть достаточным для восстановления числа лимфоцитов. При переходе с терифлуномида рекомендуется выполнить процедуру ускоренного выведения, в противном случае отмывочный период должен составлять не менее 3,5 месяцев. Не рекомендуется начинать лечение натализумабом после алемтузумаба, за исключением случаев, когда польза явно превышает риски.

Иммунодепрессанты и противоопухолевые препараты. Безопасность и эффективность натализумаба в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами установлена не полностью. Сопутствующий приём этих препаратов может повысить риск инфекций, в т. ч. вызванных условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан. Применение иммунодепрессантов вскоре после прекращения терапии натализумабом может привести к дополнительному иммуносупрессивному эффекту, поскольку препарат продолжает оказывать фармакодинамическое действие приблизительно 12 недель после введения последней дозы.

Глюкокортикостероиды. По данным клинических исследований 3-й фазы у пациентов с РС одновременное лечение обострения кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить в комбинации с натализумабом.

Вакцины. В рандомизированном открытом исследовании с участием 60 пациентов с РС не было выявлено значимых отклонений в иммунном ответе на введенный ревакцинирующий антиген (столбнячный анатоксин); отмечалось лишь незначительное замедление развития и снижение интенсивности гуморального иммунного ответа на неоантиген (гемоцианин лимфы улитки). Применение живых вакцин не изучали.

Иммуноглобулины для внутривенного введения. Применение иммуноглобулина для внутривенного введения (как и проведение плазмафереза/плазмообмена) может повлиять на достоверность интерпретации анализа сыворотки на антитела к JC-вирусу: анализ нельзя проводить в течение 6 месяцев после введения иммуноглобулина и в течение 2 недель после плазмафереза/плазмообмена.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать торговое наименование и номер серии введенного препарата.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Применение препарата ассоциировалось с повышенным риском развития ПМЛ — условно-патогенной инфекции, вызванной JC-вирусом, которая может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации. Факторы риска: наличие антител к JC-вирусу, длительное лечение (особенно более 2 лет) и применение иммунодепрессантов до начала терапии. При наличии всех 3 факторов риск развития ПМЛ существенно выше. JC-вирус также вызывает развитие гранулярно-клеточной нейронопатии, схожей по симптомам с ПМЛ (наблюдается мозжечковый синдром). Предполагается, что расширенный интервал дозирования (около 6 недель) ассоциирован со снижением риска ПМЛ, однако эффективность при таком интервале не установлена; клинические данные о безопасности и эффективности расширенного интервала дозирования при подкожном пути введения отсутствуют [2].

Анализ на антитела к JC-вирусу. Исследование на наличие антител следует проводить до начала лечения или у пациентов с неизвестным статусом. Повторный анализ у пациентов без антител рекомендуется каждые 6 месяцев; у ранее не получавших иммунодепрессанты пациентов с низким индексом — каждые 6 месяцев по достижении 2 лет терапии. Риск ПМЛ классифицируется как низкий при значениях индекса ≤ 0,9 и возрастает при длительности терапии более 2 лет и индексе > 1,5. Для диагностики ПМЛ нельзя использовать анализ на антитела к JC-вирусу методом иммуноферментного анализа. При подозрении на ПМЛ или JC-вирусную гранулярно-клеточную нейронопатию необходимо приостановить терапию до их исключения; при развитии ПМЛ — навсегда прекратить терапию. Настороженность в отношении симптомов ПМЛ следует сохранять в течение примерно 6 месяцев после отмены препарата.

МРТ-скрининг. Начинать терапию следует только при наличии результатов МРТ, проведенной обычно не ранее чем за 3 месяца до начала терапии (базовая МРТ). Каждое следующее исследование должно проводиться не реже 1 раза в год; у пациентов с более высоким риском ПМЛ — по сокращенному протоколу каждые 3 или 6 месяцев.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ). Практически у всех пациентов с ПМЛ после отмены натализумаба и удаления препарата с помощью плазмафереза/плазмообмена наблюдалось развитие ВСВИ, который может привести к серьезным неврологическим осложнениям и смертельному исходу. Необходим мониторинг с целью его выявления и надлежащее лечение воспаления.

Инфекции. Лечение повышает риск развития энцефалита и менингита, вызываемого вирусами простого герпеса и варицелла-зостер, а также острого некроза сетчатки. Пациентов с офтальмологическими жалобами (снижение остроты зрения, краснота и боль в глазах) необходимо направить на скрининговое обследование сетчатки. При развитии герпетического менингита или энцефалита препарат необходимо отменить и начать надлежащее лечение. При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует навсегда прекратить терапию.

Обучающие руководства. Всем врачам, назначающим терапию натализумабом, следует тщательно изучить руководство (информацию) для медицинских специалистов. Пациенту следует выдать памятку (информационную карточку), содержащую важную информацию о безопасности, и объяснить важность непрерывного лечения. При проведении подкожной инъекции за пределами медицинского учреждения медицинский работник должен заполнять контрольный бланк введения перед каждым введением для каждого пациента [2].

Гиперчувствительность. Натализумаб может вызывать реакции гиперчувствительности, в т. ч. серьёзные системные. Эти реакции обычно развиваются во время введения или в течение 1 часа после его завершения. Риск наибольший в начале терапии, а также при возобновлении лечения после перерыва 3 месяца и более, последовавшего за начальным кратковременным курсом. При первых признаках следует прекратить введение и немедленно начать лечебные мероприятия; пациенты с развившимися реакциями гиперчувствительности должны окончательно прекратить терапию.

Иммуногенность. Обострение заболевания или нежелательные реакции на введение могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. Анализ на антитела следует проводить двукратно с интервалом не менее 6 недель; при подтверждённом положительном результате терапию следует прекратить, поскольку персистирующие антитела существенно снижают эффективность и повышают вероятность реакций гиперчувствительности.

Реакции со стороны печени. Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после введения 1-й дозы. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами и предупредить их о необходимости обратиться к врачу при появлении симптомов поражения печени (например, желтухи и рвоты); при значительном поражении печени следует прекратить терапию.

Тромбоцитопения. Зарегистрированы случаи тромбоцитопении, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. Пациенты должны немедленно сообщать о признаках необычных или длительных кровотечений, петехий или спонтанно появившихся синяков. В случае выявления тромбоцитопении следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Предшествующее лечение иммунодепрессантами. Пациентам, ранее получавшим иммунодепрессанты, назначать препарат следует с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. До начала терапии рекомендуется провести общий анализ крови (включая лимфоциты), чтобы убедиться в прекращении действия ранее получаемых препаратов на иммунную систему (цитопения).

Прекращение терапии. Препарат сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие приблизительно 12 недель после введения последней дозы; после прекращения терапии необходим определенный отмывочный период перед назначением иммунодепрессантов.

Натализумаб оказывает слабое (незначительное) влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После введения препарата может возникнуть головокружение.