Морфин (Morphine)

Механизм действия. Морфин является фенантреновым алкалоидом опийного мака (Papaver somniferum), агонистом опиоидных рецепторов в ЦНС, главным образом µ- (мю-), и в меньшей степени κ- (каппа-) и δ- (дельта-) опиоидных рецепторов. Обладает высоким сродством к µ-опиоидным рецепторам. Предполагается, что супраспинальная аналгезия, угнетение дыхания и эйфория развиваются благодаря воздействию на µ-опиоидные рецепторы, в то время как спинальная аналгезия, миоз и седативное действие опосредуются через κ-рецепторы; возбуждение δ-рецепторов вызывает анальгезию. Морфин активирует эндогенную антиноцицептивную систему и нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, повышает порог болевой чувствительности при стимулах различной модальности, снижает эмоциональную оценку боли, вызывает эйфорию, которая способствует формированию лекарственной (психической и физической) зависимости.

Центральная нервная система. Основные терапевтические эффекты морфина проявляются в виде анальгетического и седативного действия (снотворного и анксиолитического). Морфин угнетает дыхание путем прямого воздействия на дыхательные центры в стволе головного мозга. Подавляет кашлевой рефлекс, непосредственно снижая возбудимость кашлевого центра в продолговатом мозге (противокашлевое действие проявляется в дозах, меньших, чем вызывающие анальгезию). Вызывает возбуждение центра глазодвигательного нерва (миоз) даже в полной темноте; точечные зрачки — признак передозировки. Повышает тонус центра блуждающего нерва (брадикардия), может стимулировать хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра (тошнота, рвота), угнетает дыхательный и рвотный центры. Морфин обладает анальгезирующим, противокашлевым, седативным, транквилизирующим, угнетающим дыхание, миотическим, антидиуретическим, рвотным и противорвотным (позднее действие), а также гипотензивным и замедляющим сердечный ритм действиями.

Желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы. Морфин ослабляет перистальтику, повышая одновременно тонус гладкомышечных сфинктеров антрального отдела желудка и 12-перстной кишки. Активность перистальтики толстой кишки уменьшается, тонус повышается вплоть до спазма, приводящего к запору. Повышает тонус гладких мышц, особенно сфинктеров желудочно-кишечного и желчевыводящего трактов, может вызывать спазм сфинктера Одди, повышая давление в желчевыводящих путях. Повышает тонус бронхов и сфинктеров мочевого пузыря.

Сердечно-сосудистая система. Морфин может способствовать высвобождению гистамина и последующей периферической вазодилятации. Симптомы включают кожный зуд, ощущение жара, покраснение белковой оболочки глаз, усиление потоотделения и/или ортостатическую гипотензию.

Эндокринная система. Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и половые железы. Возможные изменения включают повышение пролактина и снижение кортизола в плазме в сочетании с неадекватно низким или нормальным уровнем адренокортикотропного, лютеинизирующего или фолликулостимулирующего гормонов, стимуляцию выделения антидиуретического гормона.

Другие эффекты. Результаты исследований in vitro и на животных указывают на возможность воздействия естественных опиоидов, таких как морфин, на компоненты иммунной системы; клиническая значимость этих изменений не определена. При повторном применении в течение 1–2 недель (иногда 2–3 дней) возможно развитие привыкания (ослабления обезболивающего действия) и опиоидной лекарственной зависимости. Начало действия после приема внутрь — спустя 30–90 минут, продолжительность 4–6 часов (существенно увеличивается у форм с пролонгированным высвобождением). После внутримышечного и подкожного введения начало действия — через 10–30 минут, при внутривенном — через несколько минут; продолжительность 4–6 часов. После эпидурального введения продолжительность действия — около 12 часов, при интратекальном — превышает это значение.

Всасывание. При приеме внутрь морфин всасывается в ЖКТ с абсолютной биодоступностью приблизительно 25–30 %. После приема пиковые плазменные концентрации (8,3 ± 5,4 нг/мл) достигаются через 1,1 часа. Морфин подвергается выраженному эффекту первого прохождения через печень, чем объясняется более низкая биодоступность при приеме внутрь по сравнению с парентеральным введением. Из таблеток с пролонгированным высвобождением пик плазменной концентрации достигается через 1–5 часов; отмечается полная биодоступность при сравнении эквивалентных доз с раствором для приема внутрь. После внутримышечной инъекции абсорбция протекает быстро и полно, пик концентрации — через 20 минут. При подкожном введении время достижения максимальной концентрации (Тmax) — 50–90 минут.

Распределение. Морфин связывается с белками плазмы крови на 20–35 %, преимущественно с альбуминовой фракцией. Объем распределения — 1,0–4,7 л/кг. Распределяется по всему организму, достигая высоких концентраций в почках, печени, легких, селезенке и желудочно-кишечном тракте; минимальные концентрации обнаруживаются в мозге. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком (концентрация в молоке превышает плазменную концентрацию у матери).

Биотрансформация. Морфин метаболизируется преимущественно в печени, а также в эпителии кишечника и в почках. Важным этапом является глюкуронирование фенолгидроксильной группы посредством печеночной уридинфосфатглюкуронилтрансферазы и N-деметилирование. Основные метаболиты — морфин-3-глюкуронид (преимущественно) и морфин-6-глюкуронид (в меньшей степени, фармакологически активен). Образуются также сульфат-конъюгаты и окисленные метаболиты (норморфин, морфин-N-оксид, морфин, гидроксилированный в положении 2). Период полувыведения глюкуронидов продолжительнее, чем свободного морфина; пролонгированное действие у пациентов с почечной недостаточностью может быть обусловлено морфин-6-глюкуронидом.

Элиминация. Морфин в виде глюкуронидов выводится преимущественно почками. После парентерального применения в моче обнаруживается около 80 % введенной дозы: 10 % в неизмененном виде, 4 % в виде норморфина и 65 % в виде глюкуронидов (морфин-3- и морфин-6-глюкуронид в соотношении 10:1). Конечный период полувыведения подвержен большим вариациям; после парентерального введения средние значения составляют 1,7–4,5 часов (иногда до 9 часов), при пероральном приеме — около 2–3 часов. Приблизительно 7–10 % глюкуронидов морфина выводятся с желчью, попадая в фекалии, и могут подвергаться гидролизу с последующей реабсорбцией.

Особые группы пациентов.

• У пациентов с нарушенной функцией почек отмечаются увеличенные концентрации глюкуронидов морфина в плазме.
• Печеночная недостаточность снижает метаболизм морфина.
• У пациентов пожилого возраста часто наблюдается измененная экскреторная функция с более высокими плазменными концентрациями морфина.
• У младенцев предполагается кумуляция лекарственного вещества.

• Гиперчувствительность к морфину, другим опиоидам.
• Угнетение дыхания.
• Выраженное угнетение центральной нервной системы (ЦНС).
• Паралитическая кишечная непроходимость (илеус).
• Черепно-мозговая травма (без обеспечения мониторирования дыхания пациента) [1,5]; черепно-мозговая травма [6].
• Замедленная эвакуация из желудка [1,5,6].
• Острая абдоминальная боль (неизвестной этиологии / до установления диагноза).
• Острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза [6].
• Бронхообструктивные заболевания; тяжелая бронхиальная астма [6]; хроническая обструктивная болезнь легких или бронхиальная астма в фазе обострения [2,3].
• Острые заболевания печени [1,5,6].
• Острая алкогольная интоксикация, алкогольный психоз [2,3].
• Феохромоцитома [1,5].
• Прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или период до 14 дней (2 недель) после их отмены.
• В предоперационном периоде или в течение первых 24 часов после операции [1,5,6].
• Детский возраст до 3 лет [1,4,5,6].
• Беременность [1,5,6].
• Период грудного вскармливания (лактация) [1,5,6].

Дополнительные противопоказания к эпидуральному или интратекальному введению (раствор для инъекций) [2]:

• Заболевания ЦНС (менингит, полиомиелит, внутричерепное кровоизлияние).
• Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга.
• Демиелинизирующие и органические поражения ЦНС.
• Повышенное внутричерепное давление.
• Сужение спинномозгового канала, значительная деформация или активные заболевания позвоночника, недавняя травма позвоночника.
• Септицемия.
• Заболевания кожи в месте пункции.
• Кардиогенный или гиповолемический шок.
• Нарушение свертываемости крови или сопутствующая антикоагулянтная терапия.
• Гиперчувствительность к местному анестетику амидной группы при совместном введении.

• Нарушение дыхательной функции; состояния со сниженным дыхательным резервом (кифосколиоз).
• Заболевания, при которых следует избегать угнетения дыхательного центра.
• Хроническая обструктивная болезнь легких или бронхиальная астма вне стадии обострения; тяжелая бронхиальная астма.
• «Легочное» сердце.
• Аритмия.
• Судорожный (эпилептический) синдром.
• Острая алкогольная интоксикация, алкогольный делирий.
• Алкоголизм.
• Суицидальная наклонность, эмоциональная лабильность.
• Нарушение сознания.
• Повышенное внутричерепное давление.
• Черепно-мозговая травма.
• Гипотензия вследствие гиповолемии.
• Злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость, в том числе зависимость от опиоидов.
• Гиперплазия (гипертрофия) предстательной железы.
• Стриктуры мочеиспускательного канала.
• Печеночная или почечная колика, желчнокаменная болезнь, заболевания желчевыводящих путей.
• Обструктивные или воспалительные заболевания кишечника; риск развития паралитической непроходимости кишечника, хронический запор.
• Панкреатит.
• Печеночная или почечная недостаточность, хроническое заболевание печени.
• Заболевания почек и/или другие нарушения мочевыделительной системы.
• Надпочечниковая (адренокортикальная) недостаточность.
• Феохромоцитома.
• Гипотиреоз.
• Хирургические вмешательства на желчевыводящих путях, желудочно-кишечном тракте, мочевыводящей системе.
• Послеоперационный период после вмешательств на органах брюшной полости.
• Эпидуральное или интратекальное введение при сопутствующих заболеваниях нервной системы и при одновременном введении системных глюкокортикоидов [2].
• Общее тяжелое состояние пациента.
• Пожилой возраст.
• Детский возраст.
• Риск снижения уровня половых гормонов при длительном применении.

Беременность. Данные о медицинском применении недостаточны для оценки потенциального тератогенного риска; сообщалось о потенциальной связи с повышенной частотой развития грыж. Морфин проникает через плацентарный барьер. Получены однозначные данные о мутагенности морфина (морфин является кластогеном, эффект проявляется в том числе в генеративных клеточных линиях). Для раствора для инъекций и раствора для подкожного введения морфин допускается применять во время беременности, если польза для матери однозначно превышает риск для плода [2,3]. Для пероральных форм и таблеток прием морфина при беременности противопоказан [1,4,5,6]. В случае даже кратковременного приема в пре- и интранатальный период возможно угнетение дыхания у новорожденного; прием в конце беременности независимо от дозы может вызвать синдром «отмены» у новорожденного. Морфин способен как удлинять, так и сокращать продолжительность схваток. Новорожденных, матерям которых вводили наркотические анальгетики во время родов, следует наблюдать на предмет угнетения дыхания и синдрома «отмены».

Лактация. Морфин проникает в грудное молоко, его концентрация в нем превышает плазменную концентрацию у матери. Поскольку у новорожденных может достигаться клинически значимая концентрация, грудное вскармливание не рекомендуется [2,3]; для пероральных форм и таблеток прием морфина в период грудного вскармливания противопоказан, при необходимости применения кормление грудью следует прекратить [1,4,5,6].

В период лечения мужчинам и женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные меры контрацепции в связи с мутагенными свойствами морфина [2,3]. У некоторых видов животных морфин оказывал влияние на половое поведение самцов и фертильность самок [2,3]. При длительном применении возможно снижение уровня половых гормонов с развитием снижения либидо, эректильной дисфункции, аменореи, бесплодия.

Дозу морфина подбирают индивидуально в зависимости от тяжести болевого синдрома, возраста, состояния пациента и предшествующего применения опиоидных анальгетиков. В начале терапии рекомендована ежедневная оценка дозы. При длительном применении дозу снижают постепенно во избежание синдрома «отмены».

• Капли для приема внутрь / раствор для приема внутрь (взрослые): при интенсивной боли, ранее не получавшие опиоидов — 5–10 мг каждые 4 часа; при боли, не купируемой более слабыми опиоидами — 10 мг каждые 4 часа. Разовая доза для лечения прорывной боли — 1/6 (или 5–10 %) суточной дозы; повышение суточной дозы — не более чем на 50–100 % каждые сутки. Максимальная суточная доза при персистирующем болевом синдроме не ограничивается. При переходе с парентерального морфина на пероральный прием первоначальную дозу увеличивают (пероральная доза в 2 раза больше подкожной и в 2–3 раза больше внутривенной). 20 капель соответствуют 20 мг морфина. Внутрь; необходимое число капель растворяют в 50–100 мл воды [1,4].
• Капли / раствор для приема внутрь (дети): дети 3–7 лет, ранее не получавшие опиоидов — 5 мг каждые 6 часов (максимум 20 мг/сут); дети 7–17 лет с массой тела до 70 кг — 5 мг каждые 4 часа (максимум 30 мг/сут), при массе тела ≥ 70 кг — 10 мг каждые 4 часа (максимум 60 мг/сут); подросткам от 17 лет — взрослые дозировки [1,4].
• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг (взрослые и дети): режим дозирования аналогичен пероральному раствору; взрослым 5–10 мг каждые 4 часа; дети 3–7 лет — 5 мг каждые 6 часов (максимум 20 мг/сут); дети 7–17 лет — 5–10 мг каждые 4 часа в зависимости от массы тела. Внутрь [5].
• Таблетки с пролонгированным высвобождением (взрослые): при интенсивной боли, не контролируемой более слабыми опиоидами, лечение начинают с 30 мг каждые 12 часов; пациентам, ранее принимавшим обычные пероральные формы, назначают ту же суточную дозу, разделив на 2 приема с 12-часовым интервалом. Дозу повышают по возможности на 30–50 % от исходной. Дозировка 100 мг — для пациентов с уже подобранной стабильной обезболивающей дозой. Максимальная суточная доза не ограничивается. Таблетки проглатывают целиком, не разламывая, не разжевывая, не растворяя и не измельчая; принимают 2 раза в сутки с 12-часовыми интервалами [6].
• Таблетки с пролонгированным высвобождением (дети): не применять у детей до 3 лет. Детям старше 3 лет с интенсивной онкологической болью — стартовая доза 0,2–0,8 мг/кг массы тела каждые 12 часов, титрация аналогично взрослым [6].
• Раствор для инъекций (взрослые): внутримышечно или подкожно — 10–30 мг; внутривенно (при необходимости быстрого обезболивания) — 1–3 мг примерно каждые 10 минут до достижения анальгезии при постоянном контроле; эпидурально — 1–4 мг (развести в 10–15 мл изотонического раствора натрия хлорида); интратекально — 0,1–0,3 мг (раствор концентрацией 0,1 мг/мл), обеспечивает обезболивание в течение 6–24 часов. При в/м и п/к введении дозы вводят каждые 4–6 часов с постепенным снижением частоты; при эпидуральном/интратекальном введении, как правило, 1 раз в сутки [2].
• Раствор для инъекций (дети): в/м или п/к — 0,05–0,2 мг/кг (суточная доза не более 15 мг); внутривенно — начальная доза 0,05–0,1 мг/кг дробно каждые 5–10 минут; эпидурально — 0,05–0,1 мг/кг [2].
• Раствор для подкожного введения (взрослые): обычная доза подкожно — 10 мг (1 мл); высшие дозы: разовая — 20 мг (2 мл), суточная — 50 мг (5 мл). Обезболивающее действие развивается через 10–15 минут, максимум через 1–2 часа, сохраняется 3–5 часов [3].
• Раствор для подкожного введения (дети): с момента рождения — 0,1–0,2 мг/кг (100–200 мкг/кг) при необходимости каждые 4–6 часов; для детей до 2 лет суммарная доза не более 15 мг/сут, для детей старше 2 лет — не более 1,5 мг/кг/сут [3].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Триада симптомов передозировки опиоидами: миоз, угнетение дыхания, кома. Вначале зрачки сужаются до размера булавочной головки, однако на фоне выраженной гипоксии могут сильно расширяться. Резко снижается частота дыхания (до 2–4 вдохов в минуту), пациент становится цианотичным. Развиваются спутанность сознания, ступор вплоть до комы; артериальное давление вначале нормальное, затем снижается с возможным развитием шока. Возможны холодный липкий пот, головокружение, гипотермия, брадикардия или тахикардия, вялость скелетных мышц или мышечная ригидность, генерализованные припадки (особенно у детей), аспирационная пневмония, рабдомиолиз с прогрессированием до почечной недостаточности. У взрослых даже однократное подкожное или внутривенное введение 30 мг морфина может вызвать симптомы передозировки. Применение измельченной таблетки с пролонгированным высвобождением может привести к высвобождению и абсорбции потенциально смертельной дозы. Смерть наступает преимущественно вследствие дыхательной недостаточности или таких осложнений, как отек легких.

Лечение.

• Первая помощь — поддержание адекватной легочной вентиляции (дополнительная или искусственная вентиляция).
• Прием активированного угля внутрь (50 г для взрослых, 1 г/кг для детей) целесообразен в первый час после приема большой дозы внутрь.
• Специфический антидот — опиоидный антагонист налоксон: внутривенно 0,4–2 мг, при отсутствии эффекта через 2–3 минуты введение повторяют (до суммарной дозы 10 мг); начальная доза для детей — 0,01–0,02 мг/кг. У пациентов с зависимостью к морфину дозу налоксона следует увеличивать постепенно из-за риска синдрома «отмены». Поскольку действие налоксона короче действия морфина (особенно из пролонгированных форм, высвобождение продолжается до 12 часов), необходимо тщательное наблюдение до устойчивого восстановления спонтанного дыхания.
• Симптоматическая терапия.

Средства, угнетающие ЦНС (бензодиазепины, седативные и снотворные средства, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, антипсихотики, антидепрессанты, противорвотные центрального действия, габапентиноиды, барбитураты, антигистаминные с седативным эффектом, другие опиоиды). Одновременное применение может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Совместное назначение возможно только в случае крайней необходимости при отсутствии альтернатив, с использованием наименьшей эффективной дозы обоих препаратов и минимальной продолжительности; необходим тщательный мониторинг признаков угнетения дыхания и седации.

Опиоидные агонисты-антагонисты и частичные агонисты (бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин). Бупренорфин снижает анальгетический эффект других опиоидных анальгетиков и может изменять риск угнетения дыхания. Буторфанол, налбуфин или пентазоцин могут спровоцировать синдром «отмены» у пациентов, недавно использовавших чистые агонисты, такие как морфин. Препарат не следует комбинировать с этими средствами из-за опасности ослабления анальгезии и провоцирования синдрома «отмены».

Опиоидные антагонисты (налоксон, налтрексон, налорфин). Налоксон снижает эффект опиоидных анальгетиков, устраняет вызванные ими угнетение дыхания и ЦНС, может ускорять появление симптомов синдрома «отмены». Налтрексон ускоряет появление симптомов синдрома «отмены» на фоне наркотической зависимости и снижает эффект опиоидных анальгетиков. Налорфин устраняет угнетение дыхания, вызванное морфином. Рекомендация: использовать налоксон как антидот при передозировке; у пациентов с зависимостью дозу антагониста увеличивать постепенно во избежание острого синдрома «отмены».

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Одновременное применение ингибиторов МАО и их применение в течение 14 дней (2 недель) до начала и после окончания лечения морфином может привести к угрожающему жизни перевозбуждению и торможению ЦНС с возникновением гипер- или гипотензивных кризов. Рекомендация: не применять морфин одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после их отмены.

Противомигренозные средства (суматриптан, золмитриптан, элетриптан) и антидепрессанты. Одновременное применение может привести к развитию серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (изменение психического состояния, расстройство вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения, симптомы со стороны ЖКТ). Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости — тщательный мониторинг симптомов серотонинового синдрома (возбуждение, гипертермия, гиперрефлексия, нарушение координации).

Рифампицин. При одновременном приеме снижается концентрация и эффективность морфина и его активных метаболитов (рифампицин индуцирует печеночные ферменты, ответственные за глюкуронирование морфина); при одновременном лечении и после его завершения требуется наблюдение клинического состояния и при необходимости подбор дозы морфина.

Ритонавир. Плазменные концентрации морфина увеличиваются при одновременном приеме с ритонавиром [1,2,4,5]; вместе с тем ритонавир индуцирует печеночные ферменты, ответственные за глюкуронирование морфина, и может способствовать снижению его концентрации [6]. Рекомендация: при совместном применении контролировать клинический эффект и признаки токсичности морфина, при необходимости корректировать дозу.

Циметидин и другие ингибиторы микросомальных ферментов печени. Циметидин и другие ингибиторы микросомальных ферментов печени могут повышать плазменную концентрацию морфина за счет замедления его метаболизма и усиливать угнетение дыхания. Хинидин повышает плазменную концентрацию морфина. Рекомендация: контролировать признаки усиления эффектов и токсичности морфина (угнетение дыхания, седация); при необходимости снижать дозу.

Зидовудин. Морфин конкурентно ингибирует печеночный метаболизм зидовудина и снижает его клиренс (повышается риск обоюдной интоксикации). Рекомендация: при совместном применении контролировать переносимость и признаки токсичности обоих препаратов.

Барбитураты (фенобарбитал). При систематическом приеме барбитуратов, особенно фенобарбитала, возможно уменьшение выраженности анальгезирующего действия наркотических анальгетиков и развитие перекрестной толерантности; производные фенотиазина и барбитуратов усиливают гипотензивный эффект и риск угнетения дыхания. Рекомендация: контролировать эффективность обезболивания и признаки угнетения дыхания; при необходимости корректировать дозу морфина.

Лекарственные средства с антихолинергической (м-холиноблокирующей) активностью (психотропные, антигистаминные, противорвотные, противопаркинсонические, лоперамид). Могут усиливать антихолинергические нежелательные реакции опиоидов (запор, сухость во рту, нарушение мочеиспускания) и повышать риск запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС. Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать функцию кишечника и мочеиспускание; профилактически применять слабительные средства.

Гипотензивные средства и диуретики. Морфин усиливает гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих артериальное давление (в т.ч. ганглиоблокаторов, диуретиков). Морфин может снизить эффективность диуретиков, вызывая высвобождение антидиуретического гормона (вазопрессина); возможно развитие острой задержки мочи и спазма сфинктера мочевого пузыря. Рекомендация: контролировать артериальное давление и диурез; при необходимости корректировать дозу диуретика.

β-адреноблокаторы и допамин. При одновременном приеме с β-адреноблокаторами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС; с допамином — уменьшение анальгезирующего действия морфина. Рекомендация: контролировать выраженность седации и анальгетического эффекта; при необходимости корректировать терапию.

Хлорпромазин. Хлорпромазин усиливает миотический, седативный и анальгезирующий эффекты морфина. Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать уровень седации, артериальное давление и дыхание.

Миорелаксанты. Морфин может усиливать миорелаксирующее действие миорелаксантов; этанол и миорелаксанты усиливают депримирующий эффект и угнетение дыхания. Рекомендация: контролировать дыхательную функцию при совместном применении.

Средства, всасывание/эффект которых изменяет морфин (мексилетин, метоклопрамид, домперидон). Действие опиоидных анальгетиков на желудочно-кишечный тракт может приводить к уменьшению всасывания мексилетина или снижению эффекта метоклопрамида и домперидона. Рекомендация: учитывать возможное снижение эффективности указанных препаратов; при необходимости корректировать терапию.

• Опиоиды не следует использовать в течение длительного периода времени, за исключением случаев, когда другие препараты не купируют боль или имеются абсолютные противопоказания к неопиоидным препаратам; длительный прием возможен у онкологических пациентов с умеренной и сильной болью при постоянном контроле эффективности и переносимости.
• Основной опасностью передозировки опиоидами является угнетение дыхания. Опиоиды могут вызывать связанные со сном нарушения дыхания, включая центральное апноэ сна и гипоксемию. В случае компенсированной дыхательной недостаточности необходимо тщательно контролировать частоту дыхания; сонливость является предупреждающим признаком декомпенсации.
• Длительное применение опиоидных анальгетиков в высоких дозах связано с риском развития опиоид-индуцированной гипералгезии, которая не отвечает на последующее повышение дозы; в этом случае может потребоваться снижение дозы или замена другим опиоидом.
• Применение морфина может приводить к развитию психической и физической зависимости и толерантности; все пациенты, принимающие опиоидные анальгетики, требуют особого наблюдения. После внезапного прекращения длительного курса возможно развитие синдрома «отмены»; его можно предотвратить постепенным снижением дозы. Препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с эпизодами злоупотребления психоактивными веществами или психических расстройств в анамнезе; злоупотребление пероральными препаратами путем парентерального введения может приводить к серьезным, в том числе летальным, нежелательным явлениям.
• При применении морфина, как и других опиоидов, возможно развитие редкого, но серьезного состояния, связанного с недостаточной выработкой надпочечниками кортизола; при появлении симптомов недостаточности надпочечников (тошнота, рвота, потеря аппетита, усталость, слабость, головокружение, снижение АД) необходимо проведение диагностических тестов, при подтверждении — лечение кортикостероидами и постепенная отмена морфина. При длительном применении возможно снижение уровня половых гормонов.
• Морфин нарушает моторику кишечника; для профилактики запоров необходимо систематическое применение слабительных средств. При угрозе паралитической кишечной непроходимости (илеуса) применение морфина должно быть немедленно прекращено. Морфин может вызывать спазм сфинктера Одди и повышение внутрибилиарного давления. У пациентов с серповидноклеточной анемией, получающих морфин во время вазоокклюзивного криза, рекомендуется наблюдение на наличие симптомов острого грудного синдрома [6].
• У пациентов с предполагаемой операцией на сердце или другой операцией с интенсивным послеоперационным болевым синдромом использование морфина следует прекратить за 24 часа до операции. Эпидуральное и интратекальное введение должно осуществляться квалифицированным персоналом при наличии оборудования для интенсивного наблюдения и реанимации; наблюдение не менее 24 часов после введения из-за риска отсроченного угнетения дыхания; необходимо наблюдение на предмет образования гранулемы в области кончика катетера [2].
• Применение морфина может дать положительные результаты при анализе на допинг.

Морфин способен нарушать внимание и быстроту реакций, оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; в период применения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.