Моксонидин (Moxonidine)

• 11.5.1 Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов
• 7.1 Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов

## Механизм действия Моксонидин является антигипертензивным лекарственным средством с центральным механизмом действия. Относится к классу агонистов I₁-имидазолиновых рецепторов и является частичным агонистом α₂-адренорецепторов. В стволовых структурах головного мозга — в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга (РВLM, ростральный слой боковых желудочков) — расположены имидазолин-чувствительные рецепторы (I₁-рецепторы), принимающие участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы. Моксонидин селективно стимулирует эти I₁-имидазолиновые рецепторы, в результате чего снижается центральный симпатический тонус: уменьшается импульсация по симпатическим преганглионарным волокнам к сердцу и сосудам. Итогом активации I₁-рецепторов служит снижение периферической симпатической активности, уменьшение системного сосудистого сопротивления (ОПСС) и снижение артериального давления (АД). ## Сравнение с клонидином Моксонидин обладает значительно более высокой селективностью к I₁-имидазолиновым рецепторам по сравнению с α₂-адренорецепторами. В отличие от клонидина, который обладает высоким сродством к α₂-адренорецепторам, моксонидин имеет существенно более низкое сродство к α₂-рецепторам. Именно поэтому при применении моксонидина наблюдается значительно меньшая вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту по сравнению с клонидином, которые в значительной мере обусловлены активацией α₂-адренорецепторов. Таким образом, моксонидин обеспечивает антигипертензивный эффект при лучшей переносимости. ## Фармакодинамические эффекты Приём моксонидина приводит к снижению системного сосудистого сопротивления и артериального давления. Гипотензивный эффект моксонидина подтверждён в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях. Влияние на гипертрофию левого желудочка: результаты клинического исследования с участием 42 пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) продемонстрировали, что при сходном снижении АД применение комбинации антагонистов рецепторов ангиотензина II с моксонидином позволяет в большей степени уменьшить ГЛЖ по сравнению с комбинацией тиазидного диуретика и блокатора кальциевых каналов (15% против 11%; р < 0,05). Влияние на инсулинорезистентность: моксонидин улучшает на 21% индекс чувствительности к инсулину (в сравнении с плацебо) у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и умеренной степенью артериальной гипертензии.

## Абсорбция

После приёма внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%, что указывает на отсутствие значительного эффекта «первого прохождения» через печень. Время достижения максимальной концентрации (T_max) — около 1 часа. Приём пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

## Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет около 7,2%.

## Биотрансформация

Основной метаболит — дегидрированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина составляет около 10% активности моксонидина. Данные о метаболизме с участием ферментов системы цитохромов Р450 в источниках [1] и [2] не приводятся; моксонидин не значится в справочнике ЛСМЦ в качестве субстрата, индуктора или ингибитора цитохромов.

## Элиминация

Период полувыведения (T₁/₂) моксонидина и его метаболита составляет 2,5 и 5 часов соответственно. В течение 24 часов свыше 90% введённой дозы моксонидина выводится почками (около 78% — в неизменённом виде, 13% — в виде дегидромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8% от принятой дозы). Менее 1% дозы выводится через кишечник. Почечная экскреция осуществляется путём канальцевой секреции.

## Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с артериальной гипертензией: по сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.

Пожилые пациенты: отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пожилых пациентов, вероятно обусловленные снижением интенсивности метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Почечная недостаточность: выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина (КК). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–60 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный T₁/₂ приблизительно в 2 и 1,5 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (КК > 90 мл/мин). У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный T₁/₂ в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью максимальная концентрация в плазме крови выше в 1,5–2 раза. Назначение многократных доз приводит к предсказуемой кумуляции у пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК < 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, равновесные концентрации в плазме крови и конечный T₁/₂ соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Дети: моксонидин не рекомендуется для применения у лиц моложе 18 лет; фармакокинетические исследования в этой группе не проводились.

• Артериальная гипертензия (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 0,2 мг; 0,3 мг; 0,4 мг [1][2])

• Гиперчувствительность к моксонидину или к любому из вспомогательных веществ.
• Ангионевротический отёк в анамнезе.
• Синдром слабости синусового узла или синоатриальная блокада.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений в покое менее 50 уд./мин).
• Атриовентрикулярная блокада II или III степени.
• Острая сердечная недостаточность и хроническая сердечная недостаточность [1] (III и IV функциональный класс по NYHA [2]).
• Период грудного вскармливания (лактации) [1].

Примечание: источник [1] указывает противопоказание в целом при острой и хронической сердечной недостаточности; источник [2] уточняет применительно к III и IV функциональному классу по NYHA. Источник [2] не упоминает период лактации как самостоятельное противопоказание (но указывает его в разд. 4.6).

Следующие состояния требуют осторожного применения моксонидина и тщательного наблюдения за пациентом:

• Атриовентрикулярная блокада I степени (риск развития брадикардии).
• Заболевания коронарных артерий (в том числе ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия, ранний постинфарктный период).
• Заболевания периферического кровообращения (в том числе перемежающаяся хромота, синдром Рейно).
• Эпилепсия.
• Болезнь Паркинсона.
• Депрессия.
• Глаукома.
• Умеренная почечная недостаточность (КК 30–60 мл/мин, креатинин сыворотки 105–160 мкмоль/л).
• Печёночная недостаточность.
• Беременность (применять только после тщательной оценки соотношения риска и пользы).

В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи атриовентрикулярной блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приёмом моксонидина и замедлением атриовентрикулярной проводимости не может быть полностью исключена. При лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию атриовентрикулярной блокады рекомендуется соблюдать осторожность.

## Беременность

Клинические данные о применении моксонидина у беременных отсутствуют [1][2].

В ходе исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата [1][2].

Моксонидин следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1][2].

## Лактация

Моксонидин проникает в грудное молоко и поэтому не должен назначаться во время кормления грудью [1][2].

Источник [1]: моксонидин противопоказан в период грудного вскармливания; при необходимости применения грудное вскармливание необходимо прекратить.

Источник [2]: при необходимости применения моксонидина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Данные о влиянии моксонидина на фертильность у человека в источниках [1] и [2] не приводятся.

## Способ применения

Внутрь, независимо от приёма пищи [1][2].

## Стандартный режим дозирования

• Начальная доза: 0,2 мг в сутки (в большинстве случаев).
• При необходимости суточную дозу можно увеличивать постепенно.
• Максимальная разовая доза: 0,4 мг.
• Максимальная суточная доза: 0,6 мг, которую следует разделить на 2 приёма.

Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости.

## Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек:

Начальная доза для всех пациентов с почечной недостаточностью — 0,2 мг в сутки; при необходимости и хорошей переносимости доза может быть увеличена до указанных максимальных значений.

Примечание: дозировка 0,3 мг/сут доступна только в виде таблеток 0,3 мг [2]; источник [1] указывает, что при необходимости применения дозы 0,3 мг следует назначать препараты других производителей в дозировке 0,3 мг.

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется [1][2].

Пожилые пациенты: у пожилых пациентов может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов. Терапию следует начинать с минимальной дозы (0,2 мг/сут).

Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют; применение не рекомендуется [1][2].

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль* — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Головокружение (вертиго) — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Сонливость — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Бессонница — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Обморок* — Нечасто (Таблетки п/о [1][2])

Повышенная возбудимость — Нечасто (Таблетки п/о [1][2])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — Нечасто (Таблетки п/о [1][2])

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Нечасто (Таблетки п/о [1][2])

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение АД — Нечасто (Таблетки п/о [1][2])

Ортостатическая гипотензия* — Нечасто (Таблетки п/о [1][2])

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту / сухость слизистой оболочки полости рта — Очень часто (Таблетки п/о [1][2])

Диарея — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Тошнота — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Рвота — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Диспепсия — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Зуд (кожный зуд) — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Ангионевротический отёк (отёк Квинке) — Нечасто (Таблетки п/о [1][2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Боль в области шеи — Нечасто (Таблетки п/о [1][2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто (Таблетки п/о [1][2])

Периферические отёки — Нечасто (Таблетки п/о [1][2])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Классификация в соответствии с распоряжением Коллегии ЕЭК № 187 от 29.12.2015.

Зафиксированные случаи: имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда одномоментно применялись дозы до 19,6 мг [1][2].

Симптомы:

• Головная боль, седативный эффект, сонливость.
• Выраженное снижение АД.
• Головокружение, астения.
• Брадикардия.
• Сухость во рту, рвота, усталость.
• Боль в эпигастральной области.
• Угнетение дыхания и нарушение сознания.

Кроме того, в исследованиях на животных при применении высоких доз возможны также кратковременное повышение АД, тахикардия и гипергликемия.

Лечение:

Специфического антидота не существует.

• В случае выраженного снижения АД может потребоваться восстановление объёма циркулирующей крови за счёт введения жидкости и допамина (инъекционно).
• Брадикардия может быть купирована атропином (инъекционное введение).
• В тяжёлых случаях рекомендуется тщательно контролировать нарушения сознания и не допускать угнетения дыхания.
• Антагонисты альфа-адренорецепторов могут уменьшать или устранять парадоксальные гипертензивные эффекты при передозировке моксонидином [1][2].

## Антигипертензивные средства (фармакодинамическое взаимодействие)

Совместное применение моксонидина с другими антигипертензивными средствами приводит к аддитивному гипотензивному эффекту. Клиническая значимость: умеренная (требует контроля АД). Вид взаимодействия: фармакодинамическое.

## Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

Снижение антигипертензивного эффекта: трициклические антидепрессанты могут снижать эффективность гипотензивных средств центрального действия; совместное применение не рекомендуется [1][2].

Усиление седации: моксонидин может усиливать седативное действие трициклических антидепрессантов. Совместное назначение необходимо избегать [1][2]. Вид взаимодействия: фармакодинамическое; клиническая значимость: существенная/умеренная.

## Бензодиазепины и производные

Моксонидин может усиливать седативный эффект производных бензодиазепина при их одновременном назначении [1][2].

Особый случай: моксонидин способен умеренно улучшать ослабленные когнитивные функции у пациентов, получающих лоразепам [1][2].

Вид взаимодействия: фармакодинамическое; клиническая значимость: умеренная.

## Транквилизаторы, седативные и снотворные средства, этанол

Моксонидин может усиливать седативное действие транквилизаторов, седативных и снотворных средств, а также этанола (алкоголя) [1][2]. Вид взаимодействия: фармакодинамическое; клиническая значимость: умеренная.

## Бета-адреноблокаторы

При совместном применении бета-адреноблокаторы усиливают брадикардию, а также выраженность отрицательного ино- и дромотропного действия моксонидина [2].

Правило отмены: при необходимости одновременной отмены бета-адреноблокаторов и моксонидина сначала отменяют бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней — моксонидин [1][2]. Вид взаимодействия: фармакодинамическое; клиническая значимость: умеренная/существенная.

## Препараты, выделяемые путём канальцевой секреции

Моксонидин выделяется путём канальцевой секреции. Поэтому не исключено взаимодействие с другими препаратами, экскретируемыми путём канальцевой секреции (конкурентное взаимодействие на уровне транспортёров) [1][2]. Вид взаимодействия: на уровне транспортёров; клиническая значимость: не установлена.

Мониторинг АД: во время лечения необходим регулярный контроль артериального давления [1][2].

Нельзя прекращать приём резко: в настоящее время нет подтверждений того, что резкое прекращение приёма моксонидина приводит к повышению АД. Однако не рекомендуется прекращать приём препарата резко — вместо этого следует постепенно уменьшать дозу в течение двух недель [1][2].

Правило отмены совместно с бета-адреноблокаторами: при необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и моксонидина сначала отменяют бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней — моксонидин [1][2].

АВ-блокада: в постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи атриовентрикулярной блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приёмом препарата и замедлением атриовентрикулярной проводимости не может быть полностью исключена. При лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию АВ-блокады рекомендуется соблюдать осторожность [1][2].

Пожилые пациенты: у пожилых пациентов может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Терапию следует начинать с минимальной дозы [1][2].

Лактоза: препараты моксонидина содержат лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данные препараты [1][2].

Исследования влияния моксонидина на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились [1][2].

В период лечения имеются сообщения о сонливости и головокружении. Это следует учитывать при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в том числе при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [1][2].