Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Механизм антибактериального действия

Моксифлоксацин - бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия, представитель группы фторхинолонов IV поколения (8-метоксифторхинолон). Бактерицидное действие моксифлоксацина обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II (ДНК-гираза) и IV, что приводит к нарушению процессов репликации, репарации и транскрипции биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к гибели микробных клеток. Минимальные бактерицидные концентрации моксифлоксацина в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями (МИК).

Добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении C8 увеличивает его активность и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение бициклоаминовой группы в положении C7 предупреждает развитие активного эффлюкса - механизма резистентности к фторхинолонам.

Спектр антибактериальной активности

Моксифлоксацин in vitro активен в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных бактерий (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp.), а также бактерий, резистентных к β-лактамным и макролидным антибиотикам.

Чувствительные микроорганизмы: Gardnerella vaginalis, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), S. pyogenes, группа S. milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), группа S. viridans, S. agalactiae, S. dysgalactiae; Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину штаммы), коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину); Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину), E. avium, E. faecium; Haemophilus influenzae (включая β-лактамазопродуцирующие штаммы), H. parainfluenzae; Moraxella catarrhalis; Bordetella pertussis; Legionella pneumophila; Acinetobacter baumannii; Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca; Citrobacter freundii; Enterobacter spp.; Pantoea agglomerans; Proteus mirabilis, P. vulgaris; Morganella morganii; Neisseria gonorrhoeae; Providencia spp.; Bacteroides spp. (B. fragilis, B. distasonis, B. thetaiotaomicron, B. ovatus, B. uniformis, B. vulgaris); Fusobacterium spp.; Peptostreptococcus spp.; Porphyromonas spp.; Prevotella spp.; Propionibacterium spp.; Clostridium spp.; Chlamydia pneumoniae, C. trachomatis; Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, M. genitalium; Coxiella burnetii.

Умеренно-чувствительные: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, P. fluorescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia.

Резистентные: Staphylococcus aureus (MRSA/ORSA); некоторые коагулазонегативные стафилококки с резистентностью к метициллину.

Механизмы резистентности

Механизмы устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина; перекрестной устойчивости не отмечается. Плазмидная устойчивость не выявлена. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10⁻⁷-10⁻¹⁰). Резистентность развивается медленно путем множественных мутаций. Отмечается перекрестная устойчивость к фторхинолонам; некоторые устойчивые к другим фторхинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к моксифлоксацину.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Моксифлоксацин удлиняет интервал QT на ЭКГ. Степень удлинения интервала QT нарастает с повышением концентрации препарата. Удлинение интервала QT сопряжено с повышенным риском желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (Torsade de pointes). Женщины и пожилые пациенты более чувствительны к данному эффекту. Ни у одного из 9000 пациентов, получивших моксифлоксацин в клинических исследованиях, не отмечалось сердечно-сосудистых осложнений и летальных случаев, связанных с удлинением интервала QT.

Влияние на кишечную микрофлору человека

После перорального приема моксифлоксацина отмечается снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococcus spp., Klebsiella spp., а также анаэробов Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Эти изменения обратимы в течение двух недель. Токсин Clostridium difficile не обнаружен.

Фармакодинамические показатели для клинического применения

При стационарном лечении клиническое улучшение предполагается при значении AUC/МИК₉₀ > 125, Сmax/МИК₉₀ в пределах 8-10. У амбулаторных пациентов AUC/МИК₉₀ > 30-40.

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание

Пероральные формы

После перорального приема моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91 %. Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 мг до 1200 мг однократно, а также по 600 мг в сутки в течение 10 дней является линейной. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней. После однократного применения 400 мг Сmax в плазме крови достигается в течение 0,5-4 часов и составляет 3,1 мг/л. После приема внутрь 400 мг 1 раз в сутки максимальная и минимальная равновесные концентрации (Css,max и Css,min) составляют 3,2 мг/л и 0,6 мг/л соответственно. При приеме с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения Сmax (на 2 часа) и незначительное снижение Сmax (примерно на 16 %), что не имеет клинического значения; моксифлоксацин можно применять независимо от приема пищи.

Внутривенное введение

После однократной инфузии 400 мг в течение 1 часа Сmax достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 4,1 мг/л, что соответствует увеличению приблизительно на 26 % по сравнению с пероральным приемом. Экспозиция (AUC) незначительно превышает таковую при пероральном приеме. При многократных внутривенных инфузиях 400 мг 1 раз в сутки Css,max и Css,min варьируют в пределах 4,1-5,9 мг/л и 0,43-0,84 мг/л соответственно.

Распределение

Моксифлоксацин быстро распределяется в тканях и органах. Связывание с белками плазмы крови (главным образом с альбуминами) составляет около 45 %. Объем распределения - приблизительно 2 л/кг. Высокие концентрации, превышающие плазменные, создаются в легочной ткани (в т.ч. в эпителиальной жидкости, альвеолярных макрофагах), в носовых пазухах (верхнечелюстная, решётчатый лабиринт), носовых полипах, очагах воспаления (в содержимом пузырей при поражении кожи), в тканях органов брюшной полости, перитонеальной жидкости, женских половых органах. В интерстициальной жидкости и в слюне моксифлоксацин определяется в свободном (несвязанном) виде в концентрации выше плазменной.

Биотрансформация

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации 2-й фазы и выводится из организма почками и кишечником - как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450. Метаболиты М1 и М2 присутствуют в плазме крови в концентрациях ниже, чем исходное соединение. По результатам доклинических исследований метаболиты не имеют негативного воздействия на организм с точки зрения безопасности и переносимости.

Элиминация

Период полувыведения составляет примерно 12 ч. Средний общий клиренс при введении в дозе 400 мг составляет 179-246 мл/мин. Почечный клиренс - 24-53 мл/мин (свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции). Баланс масс исходного соединения и метаболитов 2-й фазы составляет приблизительно 96-98 %, что указывает на отсутствие окислительного метаболизма. Около 22 % однократной дозы (400 мг) выводится в неизменённом виде почками, около 26 % - через кишечник.

Особые группы пациентов

Возраст, пол, этническая принадлежность. При исследовании у мужчин и женщин выявлены различия в 33 % по показателям AUC и Сmax; различия обусловлены разницей в весе, а не полом, и не являются клинически значимыми. Клинически значимых различий у пациентов различных этнических групп и разного возраста не выявлено.

Почечная недостаточность. Существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м², находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе) не выявлено. Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Концентрация моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью) не имела существенных различий по сравнению со здоровыми добровольцами. Применение у пациентов с циррозом печени требует осторожности в связи с возможным риском удлинения интервала QT.

Дети. Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.

• Внебольничная пневмония, включая пневмонию, вызванную штаммами с множественной резистентностью к антибиотикам* (таблетки, капсулы [3][6][7]; раствор для инфузий [1][2]).
• Осложненные инфекции кожи и подкожных структур (включая инфицированную диабетическую стопу) (таблетки, капсулы [3][6][7]; раствор для инфузий [1][2]).
• Осложненные интраабдоминальные инфекции, включая полимикробные инфекции, в том числе внутрибрюшинные абсцессы (таблетки, капсулы [3][6][7]; раствор для инфузий [1][2]).
• Неосложненные инфекции кожи и подкожных структур (таблетки, капсулы [3][6][7]).
• Неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза, включая сальпингиты и эндометриты (таблетки, капсулы [3][6][7]).
• Острый синусит - только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам (таблетки, капсулы [3][6][7]).
• Обострение хронического бронхита - только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам (таблетки, капсулы [3][6][7]).
• Бактериальный конъюнктивит, вызванный чувствительными к моксифлоксацину микроорганизмами (капли глазные [4][5]).

* Streptococcus pneumoniae с множественной резистентностью включают штаммы, резистентные к пенициллину (МИК ≥ 2 мкг/мл), цефалоспоринам II поколения, макролидам, тетрациклинам и триметоприм/сульфаметоксазолу.

• Гиперчувствительность к моксифлоксацину, другим фторхинолонам.
• Возраст до 18 лет (для системных форм - таблетки, капсулы, раствор для инфузий); для глазных капель - возраст до 1 года.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Наличие в анамнезе патологии сухожилий, развившейся вследствие лечения антибиотиками хинолонового ряда.
• Врожденное или приобретенное документированное удлинение интервала QT.
• Электролитные нарушения, особенно некорректированная гипокалиемия.
• Клинически значимая брадикардия.
• Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
• Нарушения ритма сердца, сопровождавшиеся клинической симптоматикой (в анамнезе).
• Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT.
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) и повышение активности трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы [1][2][3].

Для глазных капель противопоказания ограничены гиперчувствительностью к действующему веществу или другим хинолонам; системные противопоказания, относящиеся к интервалу QT, беременности и т.д. в источниках не указаны, так как системная абсорбция при местном применении незначительна [4][5].

• Заболевания ЦНС (в т.ч. подозрительные в отношении вовлечения ЦНС), предрасполагающие к возникновению судорог или снижающие порог судорожной активности (судороги в анамнезе, снижение мозгового кровообращения, повреждение головного мозга, инсульт).
• Психозы и/или психиатрические заболевания в анамнезе.
• Потенциально проаритмические состояния (особенно у женщин и пожилых): острая ишемия миокарда, остановка сердца.
• Цирроз печени (риск удлинения интервала QT).
• Миастения gravis (возможное обострение заболевания).
• Одновременное применение препаратов, снижающих концентрацию калия в крови (петлевые и тиазидные диуретики, слабительные, кортикостероиды, амфотерицин B) или вызывающих клинически значимую брадикардию.
• Пациенты с сахарным диабетом, получающие пероральные гипогликемические препараты (препараты сульфонилмочевины) или инсулин (риск гипогликемии).
• Пожилые пациенты, пациенты после трансплантации, а также получающие глюкокортикоиды (повышенный риск тендинита и разрыва сухожилий).
• Пациенты с аневризмой аорты, врожденным пороком клапана сердца в семейном анамнезе или диагностированной аневризмой/расслоением аорты, заболеванием клапана сердца, синдромом Марфана, синдромом Элерса-Данлоса, синдромом Тернера, болезнью Бехчета, артериальной гипертензией, ревматоидным артритом, артериитом Такаясу, гигантоклеточным артериитом, подтвержденным атеросклерозом, синдромом Шегрена, инфекционным эндокардитом.
• Пациенты с генетической предрасположенностью или фактическим наличием дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза).
• Нарушение функции почек у пожилых пациентов при невозможности обеспечить достаточный прием жидкости (риск дегидратации и почечной недостаточности).

Беременность

Безопасность применения моксифлоксацина во время беременности не установлена. Применение противопоказано. В доклинических исследованиях показана репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лактация

Моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, вызывает повреждения хрящей крупных суставов у недоношенных животных. В доклинических исследованиях установлено, что небольшое количество моксифлоксацина выделяется с грудным молоком. Данные о применении у женщин в период лактации отсутствуют. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

В источниках специальных данных о влиянии моксифлоксацина на фертильность не приводится.

Таблетки/капсулы

Взрослые

Рекомендуемый режим дозирования: 400 мг (1 таблетка/капсула) 1 раз в день. Не следует превышать рекомендуемую дозу. Таблетки и капсулы проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, независимо от приема пищи.

Продолжительность лечения:

• Неосложненные инфекции кожи и подкожных структур: 7 дней.
• Внебольничная пневмония: общая продолжительность ступенчатой терапии (в/в + внутрь) - 7-14 дней.
• Осложненные инфекции кожи и подкожных структур: общая продолжительность ступенчатой терапии - 7-21 день.
• Осложненные интраабдоминальные инфекции: общая продолжительность ступенчатой терапии - 5-14 дней.
• Неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза: 14 дней.
• Острый синусит: 7 дней.
• Обострение хронического бронхита: 5-10 дней.

По данным клинических исследований, продолжительность лечения таблетками может достигать 21 дня. Не следует превышать рекомендуемую продолжительность лечения.

Пропущенная доза: принять как можно скорее в тот же день. Если до следующей дозы остается менее 8 часов - пропустить. Не следует принимать двойные дозы [3][6][7].

Особые группы пациентов

Изменений режима дозирования у пожилых, при почечной недостаточности (в т.ч. тяжелой; гемодиализ, перитонеальный диализ), при нарушении функции печени легкой и средней степени (классы А и В по Чайлд-Пью), а также в зависимости от этнической принадлежности не требуется.

Применение у детей до 18 лет противопоказано.

Раствор для инфузий

Взрослые

Назначают по 400 мг (250 мл) 1 раз в день внутривенно в виде инфузии продолжительностью не менее 60 мин. Не следует превышать рекомендуемую дозу и скорость инфузии.

Продолжительность лечения:

• Внебольничная пневмония: ступенчатая терапия (в/в → внутрь), всего 7-14 дней.
• Осложненные инфекции кожи и подкожных структур: ступенчатая терапия, всего 7-21 день.
• Осложненные интраабдоминальные инфекции: ступенчатая терапия, всего 5-14 дней.

По данным клинических исследований, продолжительность в/в терапии может достигать 21 дня.

Раствор вводится внутривенно в неразбавленном виде или в сочетании с совместимыми растворами (через Т-образный переходник): вода для инъекций, 0,9% NaCl, 1 М NaCl, 5/10/40% глюкоза, 20% ксилит, раствор Рингера, раствор Рингера лактат. Несовместим с 10% и 20% NaCl, 4,2% и 8,4% NaHCO₃. При температуре ниже +15 °С возможно выпадение осадка (растворяется при комнатной температуре). .

Особые группы пациентов

Аналогично пероральным формам.

Применение у детей до 18 лет противопоказано.

Капли глазные

Взрослые и дети с 1 года

Назначают по 1 капле в пораженный глаз 3 раза в день. Обычно улучшение состояния наступает через 5 дней; лечение следует продолжать в последующие 2-3 дня. Если через 5 дней улучшения нет - пересмотреть диагноз и/или лечение.

При совместном применении нескольких местных офтальмологических препаратов интервал между ними - не менее 5 мин; глазные мази - в последнюю очередь [4][5].

Инфекции и инвазии

Суперинфекции, вызванные резистентными бактериями или грибами (кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз) - Часто (все системные формы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия - Нечасто (все системные формы).

Лейкопения - Нечасто (все системные формы).

Нейтропения - Нечасто (все системные формы).

Тромбоцитопения - Нечасто (все системные формы).

Тромбоцитоз - Нечасто (все системные формы).

Удлинение протромбинового времени / увеличение МНО - Нечасто (все системные формы).

Изменения концентрации тромбопластина - Редко (все системные формы).

Повышение концентрации протромбина / уменьшение МНО - Редко (все системные формы).

Агранулоцитоз - Очень редко (все системные формы).

Панцитопения - Очень редко (все системные формы).

Гемолитическая анемия - Частота неизвестна (все системные формы (по данным других фторхинолонов)).

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, зуд, сыпь, крапивница, эозинофилия - Нечасто (все системные формы).

Анафилактические/анафилактоидные реакции; ангионевротический отек, включая отек гортани (потенциально угрожающий жизни) - Редко (все системные формы).

Анафилактический/анафилактоидный шок (в том числе потенциально угрожающий жизни) - Очень редко (все системные формы).

Эндокринные нарушения

Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона - Редко (все системные формы).

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлипидемия - Нечасто (все системные формы).

Гиперурикемия - Нечасто (все системные формы).

Гипергликемия - Редко (все системные формы).

Гипогликемия - Редко (все системные формы; особенно у пожилых с СД, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин).

Гипогликемическая кома, тяжелая гипогликемия - Редко (все системные формы).

Гипернатриемия, гиперкальциемия - Частота неизвестна (все системные формы (по данным других фторхинолонов)).

Психические нарушения

Тревожность, психомоторная гиперреактивность/ажитация - Нечасто (все системные формы).

Эмоциональная лабильность - Редко (все системные формы).

Депрессия (в очень редких случаях - суицидальные мысли и попытки) - Редко (все системные формы).

Деперсонализация - Очень редко (все системные формы).

Психотические реакции (потенциально проявляющиеся суицидальным поведением) - Очень редко (все системные формы).

Галлюцинации, нарушение памяти, делирий - Очень редко(все системные формы).

Нервозность - Частота неизвестна (все системные формы).

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение - Часто (все системные формы).

Парестезии/дизестезии - Нечасто (все системные формы).

Нарушение вкусовой чувствительности (включая агевзию), спутанность сознания и дезориентация, нарушения сна, вертиго, сонливость, тремор - Нечасто (все системные формы).

Гипестезия - Редко (все системные формы).

Нарушения обоняния (включая аносмию), атипичные сновидения - Редко (все системные формы).

Нарушение координации (включая нарушения походки; в очень редких случаях - травмы от падений, особенно у пожилых) - Редко (все системные формы).

Судороги с различными клиническими проявлениями (в т.ч. «grand mal»), нарушения внимания, нарушения речи, амнезия, периферическая нейропатия, полинейропатия - Очень редко (все системные формы; нечасто при ступенчатой терапии).

Гиперестезия - Частота неизвестна (все системные формы).

Повышенное внутричерепное давление (псевдоопухоль мозга) - Частота неизвестна (все системные формы (по данным других фторхинолонов)).

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС), диплопия, нечеткость зрительного восприятия - Нечасто (все системные формы).

Преходящая потеря зрения (особенно на фоне реакций со стороны ЦНС), увеит, острая двухсторонняя транссилюминация радужной оболочки - Очень редко (все системные формы).

Конъюнктивальный дискомфорт, жжение, боль в глазу - Нечасто (капли глазные [4][5]).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах - Нечасто (все системные формы).

Ухудшение слуха, включая глухоту (обычно обратимое) - Редко (все системные формы).

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Удлинение интервала QT у пациентов с сопутствующей гипокалиемией - Часто (все системные формы).

Удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, тахикардия, вазодилатация, фибрилляция предсердий, стенокардия - Нечасто (все системные формы).

Обмороки, повышение АД, снижение АД, желудочковые тахиаритмии - Редко (все системные формы; нечасто при ступенчатой терапии).

Полиморфная желудочковая тахикардия (Torsade de pointes), остановка сердца (преимущественно у лиц с проаритмическими состояниями) - Очень редко (все системные формы).

Неспецифические аритмии, васкулит - Частота неизвестна (все системные формы).

Аневризма аорты, расслоение аорты, регургитация/недостаточность клапана сердца - Частота неизвестна (все системные формы (класс фторхинолонов)).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка (включая астматические состояния) - Нечасто (Все системные формы [1][2][3])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, боли в эпигастральной области и животе, диарея, метеоризм — Часто (все системные формы).

Снижение аппетита, запор, диспепсия, гастроэнтерит - Нечасто (все системные формы).

Дисфагия, стоматит, повышение активности амилазы - Редко (все системные формы).

Псевдомембранозный колит (в очень редких случаях - с угрожающими жизни осложнениями) - Очень редко (все системные формы; нечасто при ступенчатой терапии).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) - Часто (все системные формы).

Нарушения функции печени (включая повышение активности ЛДГ), повышение концентрации билирубина, повышение активности ГГТ, повышение активности ЩФ - Нечасто (все системные формы).

Желтуха, гепатит (преимущественно холестатический) - Редко (все системные формы).

Фульминантный гепатит, потенциально приводящий к жизнеугрожающей печёночной недостаточности (включая летальные исходы) - Очень редко (все системные формы).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сухость кожи - Нечасто (все системные формы).

Буллезные кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, потенциально угрожающие жизни) - Редко (все системные формы).

Острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) - Очень редко (все системные формы).

Реакции фоточувствительности - Частота неизвестна (все системные формы (по данным других фторхинолонов)).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия - Нечасто (все системные формы).

Тендинит, повышение мышечного тонуса и судороги, мышечная слабость - Редко (все системные формы).

Разрывы сухожилий, артрит, нарушение походки вследствие повреждения опорно-двигательного аппарата, усиление симптомов миастении gravis, ригидность мышц - Очень редко (все системные формы).

Рабдомиолиз - Частота неизвестна (все системные формы).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дегидратация (вызванная диареей или уменьшением приема жидкости) - Нечасто (все системные формы).

Нарушение функции почек (включая повышение содержания азота мочевины и креатинина), почечная недостаточность (в результате дегидратации; особенно у пожилых с ранее существовавшими нарушениями функции почек) - Редко (все системные формы; нечасто при ступенчатой терапии).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Местные реакции в месте введения (флебит/тромбофлебит) - Нечасто (раствор для инфузий [1][2]).

Общее недомогание, боль без четкой причины, потливость - Редко (все системные формы).

Отек - Очень редко (все системные формы; нечасто при ступенчатой терапии).

Данные представлены по источникам [1][2][3][6][7] - системные формы (таблетки, капсулы, р-р для инфузий) и [4][5] - глазные капли.

Симптомы

Имеются ограниченные данные о передозировке моксифлоксацином. Не отмечено каких-либо побочных эффектов при применении моксифлоксацина в дозе до 1200 мг однократно и по 600 мг в течение 10 дней и более.

Лечение

В случае передозировки следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию с ЭКГ-мониторингом. Специфического антидота нет.

Активированный уголь: при пероральном приеме внутрь 400 мг на ранней стадии всасывания системная биодоступность снижается более чем на 80 % [3]; при одновременном применении активированного угля с в/в введением 400 мг моксифлоксацина биодоступность снизится приблизительно на 20 % вследствие адсорбции при энтерогепатической рециркуляции [1][2].

Моксифлоксацин не метаболизируется системой CYP450, поэтому не вступает в классические фармакокинетические взаимодействия с индукторами/ингибиторами CYP450.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Совместное применение противопоказано: антиаритмические препараты класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); нейролептики (фенотиазин, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд); трициклические антидепрессанты; антимикробные ЛС, удлиняющие QT (спарфлоксацин, эритромицин в/в, пентамидин, галофантрин, саквинавир); антигистаминные (терфенадин, астемизол, мизоластин); прочие (цизаприд, винкамин в/в, бепридил, дифеманил). Механизм: аддитивное удлинение QT, риск torsade de pointes [1][2][3][4][5][6][7].

Препараты, снижающие концентрацию калия в крови

Петлевые и тиазидные диуретики, слабительные, кортикостероиды, амфотерицин B: усиление риска удлинения интервала QT вследствие гипокалиемии. Применять с осторожностью, мониторировать электролиты [1][2].

Препараты, вызывающие клинически значимую брадикардию

Бета-адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем, дигоксин, ивабрадин: усиление риска аритмий. Применять с осторожностью [1][2].

Пероральные гипогликемические препараты и инсулин

Производные сульфонилмочевины, глибенкламид, инсулин: возрастает риск гипогликемии. Применять с осторожностью; тщательный мониторинг гликемии [1][2][3].

Антациды с многовалентными катионами (Mg²⁺, Al³⁺), препараты железа, цинка, сукральфат, поливитамины с минералами, диданозин

Нарушение всасывания моксифлоксацина вследствие образования хелатных комплексов. Моксифлоксацин следует принимать за 4 ч до или через 4 ч после приема данных препаратов [1][2].

Активированный уголь

При приеме внутрь - снижение биодоступности моксифлоксацина более чем на 80 %. Не применять одновременно (исключение - передозировка) [1][2].

Непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол)

Возможно повышение антикоагуляционной активности. Прямое фармакокинетическое взаимодействие моксифлоксацин-варфарин клинически не доказано. Требуется мониторинг МНО; при необходимости коррекция дозы антикоагулянта [1][2][3].

Дигоксин

Сmax дигоксина повышается приблизительно на 30 %; AUC и Сmin не изменяются. Существенного клинического значения не имеет; при необходимости - мониторинг концентрации дигоксина [1][2].

Гиперчувствительность

В некоторых случаях уже после первого применения может развиться гиперчувствительность и аллергические реакции. Очень редко анафилактические реакции прогрессируют до угрожающего жизни анафилактического шока. В этих случаях лечение следует прекратить и немедленно начать необходимые лечебные мероприятия. Также сообщалось о случаях синдрома Коуниса (острая ишемия миокарда в рамках реакции гиперчувствительности) [3].

Тяжелые кожные нежелательные реакции

Наблюдались случаи ТЭН (синдром Лайелла), синдрома Стивенса-Джонсона и ОГЭП, которые могут быть опасными для жизни. При развитии подобных реакций применение моксифлоксацина следует немедленно прекратить и не возобновлять.

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT нарастает с повышением концентрации препарата. Не следует превышать рекомендуемую дозу и скорость инфузии. При возникновении нарушений ритма сердца лечение следует прекратить и выполнить ЭКГ. Женщины и пожилые пациенты более чувствительны к данному эффекту.

Аневризма и расслоение аорты, регургитация/недостаточность клапана сердца

По данным эпидемиологических исследований фторхинолоны ассоциированы с повышенным риском аневризмы, расслоения аорты и регургитации клапанов, особенно у пожилых. Применять только после тщательной оценки соотношения пользы и риска у пациентов группы риска. Пациентам следует немедленно обращаться за медицинской помощью при внезапной боли в животе, груди или спине, острой одышке, ощущении учащенного сердцебиения, отеке живота или нижних конечностей.

Нарушения функции печени

Сообщалось о случаях фульминантного гепатита, потенциально приводящего к печеночной недостаточности, включая летальные исходы. Пациентов следует информировать о симптомах фульминантного гепатита (быстро развивающаяся астения с желтухой, потемнение мочи, повышенная кровоточивость, печёночная энцефалопатия). При признаках нарушений функции печени - провести функциональные печеночные пробы.

Судороги

Применение фторхинолонов сопряжено с возможным риском развития судорог. Следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями и нарушениями со стороны ЦНС. При развитии судорог - прекратить терапию.

Нарушения со стороны ЖКТ

Применение антибиотиков широкого спектра действия, включая моксифлоксацин, сопряжено с риском псевдомембранозного колита. При тяжелой диарее на фоне терапии следует исключить этот диагноз. Препараты, угнетающие перистальтику, противопоказаны при тяжелой диарее.

Тендинит и разрыв сухожилий

Возможно развитие тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллова), в т.ч. двухстороннего, уже в первые 48 часов лечения; описаны случаи через несколько месяцев после завершения лечения. Повышенный риск у пожилых, при сильных физических нагрузках, при лечении ГКС, при почечной недостаточности, после трансплантации. При первых симптомах тендинита - прекратить препарат, разгрузить пораженную конечность.

Периферическая нейропатия

Описаны случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводящей к парестезиям, гипестезиям, дизестезиям или слабости. При появлении симптомов нейропатии (боль, жжение, покалывание, онемение, слабость) - немедленно обратиться к врачу.

Психические расстройства

Реакции со стороны психики могут возникнуть после первого применения. В очень редких случаях депрессия или психотические реакции прогрессируют до суицидальных мыслей и попыток самоповреждения. При любых побочных эффектах со стороны ЦНС - немедленно отменить препарат, при возможности заменить на антибиотик иной группы.

Дисгликемия

При применении моксифлоксацина отмечалось изменение концентрации глюкозы, включая гипо- и гипергликемию. Риск гипогликемии вплоть до гипогликемической комы возрастает у пожилых пациентов и пациентов с СД, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин. Информировать пациентов о симптомах гипогликемии; тщательный мониторинг гликемии.

Нарушение зрения

При нарушении остроты зрения или других симптомах следует немедленно проконсультироваться у офтальмолога.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы склонны к развитию гемолитических реакций. Применять с осторожностью.

Влияние на лабораторные тесты

Способность моксифлоксацина подавлять рост микобактерий может стать причиной ложноотрицательных результатов при тесте на Mycobacterium spp. у пациентов, получающих лечение.

Длительные, лишающие трудоспособности и потенциально необратимые серьезные НЛР

Сообщалось о случаях длительных (месяцы или годы), инвалидизирующих и потенциально необратимых реакций, затрагивающих различные системы организма (опорно-двигательный аппарат, нервную систему, психическое состояние и органы чувств). При возникновении первых признаков любых серьезных НЛР следует немедленно прекратить прием моксифлоксацина.

Лечение MRSA

Не рекомендуется использовать моксифлоксацин для лечения инфекций, вызванных MRSA.

Неосложненные инфекции кожи и кожных структур специфических типов

Не доказана клиническая эффективность при тяжелых ожоговых инфекциях, фасциите и синдроме диабетической стопы с остеомиелитом.

Воспалительные заболевания органов малого таза

Не следует проводить монотерапию моксифлоксацином при лечении воспалительных заболеваний органов малого таза, если нельзя исключить резистентную к фторхинолонам Neisseria gonorrhoeae [3].

Инфузионная форма - специальные указания

Раствор для инфузий предназначен только для внутривенного введения. Следует избегать периартериального введения.

Дети

Применение у детей в возрасте до 18 лет противопоказано (нельзя исключить риск поражения хрящевых зон роста). Для глазных капель - возможно применение с 1 года.

Исследования влияния моксифлоксацина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Применение антибиотиков фторхинолонового ряда, включая моксифлоксацин, может приводить к снижению данной способности вследствие реакций со стороны ЦНС (головокружение, острая преходящая слепота, нарушения зрения) или кратковременной потери сознания (обморок). Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития подобных реакций до того, как приступать к управлению транспортными средствами или механизмами.