Миртазапин (Mirtazapine)

Миртазапин является тетрациклическим антидепрессантом с преимущественно седативным действием. Препарат эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря веса, а также других симптомов: суицидальных мыслей и суточных колебаний настроения. Антидепрессивный эффект миртазапина обычно наступает через 1–2 недели лечения. Миртазапин является антагонистом пресинаптических α₂-адренорецепторов в ЦНС и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через серотониновые 5-НТ₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует серотониновые 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью: S(+)-энантиомер, блокируя α₂-адрено- и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы, а R(-)-энантиомер, блокируя серотониновые 5-НТ₃-рецепторы. Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к Н₁-гистаминовым рецепторам. Миртазапин обычно хорошо переносится, практически не обладает м-холиноблокирующей активностью и в терапевтических дозах оказывает ограниченный эффект (например, ортостатическая гипотензия) на сердечно-сосудистую систему. Влияние миртазапина на интервал QTc оценивалось в ходе рандомизированного, плацебо- и моксифлоксацин-контролируемого исследования с участием 54 здоровых добровольцев, получавших обычную терапевтическую дозу 45 мг и дозу, превышающую терапевтическую, 75 мг. Согласно линейному моделированию e-max, было сделано предположение, что удлинение интервала QTc оставалось на уровне ниже предела клинически значимого удлинения. Были проведены два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования у детей в возрасте от 7 до 18 лет с глубоким депрессивным расстройством (n=259), получавших миртазапин по гибкой (15–45 мг), а затем фиксированной (15, 30 или 45 мг) схеме дозирования. Данные исследований не продемонстрировали значительных различий между миртазапином и плацебо по эффективности. В ходе исследований у 48,8 % пациентов, получавших миртазапин, наблюдалось значительное (более 7 %) увеличение массы тела по сравнению с группой плацебо (5,7 %); также часто наблюдались крапивница (11,8 % против 6,8 %) и гипертриглицеридемия (2,9 % против 0 %).

Всасывание. После приема внутрь миртазапин быстро всасывается (биодоступность 50 %), достигая C­max приблизительно через 2 часа. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина.

Распределение. Около 85 % миртазапина связывается с белками плазмы крови. Равновесная концентрация достигается через 3–4 дня, и в дальнейшем она не меняется.

Биотрансформация. Основными путями метаболизма миртазапина в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP1A2) участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, в то время как изофермент CYP3A4, предположительно, определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметилмиртазапин фармакологически активен.

Элиминация. Миртазапин активно метаболизируется и выводится почками и через кишечник в течение нескольких дней. Средний период полувыведения (Т½) составляет от 20 до 40 часов (редко до 65 часов). Более короткий Т½ наблюдается у молодых людей.

Линейность. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы.

Особые группы. Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

• Лечение депрессии у взрослых (Таблетки, диспергируемые в полости рта)
• Лечение депрессивного расстройства у взрослых в возрасте от 18 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к миртазапину. [1,2]
• Одновременный прием с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО). [1,2]

• Эпилепсия и органические поражения головного мозга (на фоне терапии миртазапином в редких случаях возможно развитие судорог)
• Печеночная недостаточность
• Почечная недостаточность
• Заболевания сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда)
• Цереброваскулярные заболевания (в т. ч. с ишемическим инсультом в анамнезе)
• Артериальная гипотензия и состояния, предрасполагающие к ней (в т. ч. дегидратация и гиповолемия)
• Злоупотребление лекарственными средствами, зависимость от лекарственных средств, влияющих на ЦНС; мании, гипомании в анамнезе
• Нарушение мочеиспускания, в т. ч. при гиперплазии предстательной железы
• Острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление
• Сахарный диабет
• Одновременное назначение бензодиазепинов
• Дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены; в клинических исследованиях суицидальные проявления и враждебность наблюдались значительно чаще, чем при применении плацебо)

Беременность. Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что при применении миртазапина у беременных женщин не было выявлено повышенного риска врожденных пороков развития плода. В ходе исследований у животных не было выявлено клинически значимого тератогенного действия, однако отмечалось токсическое влияние на плод. По эпидемиологическим данным применение ингибиторов обратного захвата серотонина при беременности, особенно на поздних сроках, может увеличивать риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). Несмотря на отсутствие данных клинических испытаний, подтверждающих взаимосвязь между применением миртазапина и развитием ПЛГН, потенциальный риск нельзя исключать, принимая во внимание механизм действия миртазапина (повышение концентрации серотонина). Следует с осторожностью назначать миртазапин беременным женщинам. Если миртазапин применялся непосредственно перед родами или незадолго до родов, то в послеродовом периоде следует мониторировать состояние новорожденного на предмет возможных проявлений синдрома «отмены».

Лактация. Результаты экспериментов у животных и ограниченные данные в отношении человека указывают на то, что с материнским молоком миртазапин выводится в очень малых количествах. Пользу применения миртазапина для матери во время кормления грудью следует оценивать относительно возможных рисков для ребенка.

Исследования репродуктивной токсичности на животных не продемонстрировали какого-либо влияния миртазапина на фертильность.

Таблетки, диспергируемые в полости рта (взрослые): внутрь. Эффективная суточная доза обычно составляет от 15 до 45 мг, начальная доза составляет 15 или 30 мг. Препарат можно принимать 1 раз в сутки, предпочтительно в одно и то же время, перед ночным сном, либо 2 раза в сутки, поделив суточную дозу на 2 приема (1 раз утром и 1 раз на ночь, более высокую дозу следует принимать на ночь). Таблетку следует немедленно положить на язык и держать во рту в течение нескольких секунд до полного растворения, затем можно запить жидкостью; не следует раскусывать или разжевывать. [1]

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): внутрь, при необходимости запивая небольшим количеством воды, проглатывая целиком, не разжевывая. Эффективная суточная доза обычно составляет от 15 до 45 мг, начальная доза составляет 15 или 30 мг. Таблетку 30 мг можно разделить на равные дозы. Режим приема 1 или 2 раза в сутки — аналогично таблеткам, диспергируемым в полости рта. [2]

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста: рекомендованная доза та же, что и для взрослых; увеличение дозы следует проводить под непосредственным наблюдением врача.

Пациенты с почечной недостаточностью: при почечной недостаточности средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 40 мл/мин) клиренс миртазапина может быть снижен, это следует учитывать при назначении дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью: клиренс миртазапина может быть снижен, особенно у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (применение у данной группы пациентов не изучалось).

Длительность лечения. Лечение следует по возможности продолжать в течение 4–6 месяцев до полного исчезновения симптомов у пациента, после чего препарат можно постепенно отменять. Антидепрессивный эффект обычно наступает после 1–2 недель лечения; лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2–4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличивать до максимальной (45 мг). В случае отсутствия ответа на лечение еще через 2–4 недели лечение следует прекратить.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Угнетение функции костного мозга (гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения) — Частота неизвестна [1,2]

Эозинофилия — Частота неизвестна [1,2]

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — Частота неизвестна [1,2]

Гиперпролактинемия (и связанные с ней симптомы галактореи и гинекомастии) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Очень часто [1,2]

Повышенный аппетит — Очень часто [1,2]

Гипонатриемия — Частота неизвестна [1,2]

Психические нарушения

Необычные сны — Часто [1,2]

Спутанность сознания — Часто [1,2]

Тревога — Часто [1,2]

Бессонница — Часто [1,2]

Ночные кошмары — Нечасто [1,2]

Мания — Нечасто [1,2]

Ажитация — Нечасто [1,2]

Галлюцинации — Нечасто [1,2]

Психомоторное возбуждение (включая акатизию и гиперкинезию) — Нечасто [1,2]

Агрессивность — Редко [1,2]

Суицидальные мысли — Частота неизвестна [1,2]

Суицидальное поведение — Частота неизвестна [1,2]

Сомнамбулизм — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость — Очень часто [1,2]

Седация — Очень часто [1,2]

Головная боль — Очень часто [1,2]

Летаргия — Часто [1,2]

Головокружение — Часто [1,2]

Тремор — Часто [1,2]

Амнезия — Часто [1,2]

Парестезии — Нечасто [1,2]

Синдром «беспокойных ног» — Нечасто [1,2]

Обморок — Нечасто [1,2]

Миоклонус — Редко [1,2]

Судороги — Частота неизвестна [1,2]

Серотониновый синдром — Частота неизвестна [1,2]

Парестезия слизистой оболочки полости рта — Частота неизвестна [1,2]

Расстройство артикуляции — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия — Часто [1,2]

Снижение артериального давления — Нечасто [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость слизистой оболочки полости рта — Очень часто [1,2]

Тошнота — Часто [1,2]

Диарея — Часто [1,2]

Рвота — Часто [1,2]

Запор — Часто [1,2]

Снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта — Нечасто [1,2]

Панкреатит — Редко [1,2]

Отек слизистой оболочки полости рта — Частота неизвестна [1,2]

Повышенное слюноотделение — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение сывороточной активности трансаминаз — Редко [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто [1,2]

Крапивница — Частота неизвестна (по данным исследований у детей) [1,2]

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна [1,2]

Буллезный дерматит — Частота неизвестна [1,2]

Мультиформная эритема — Частота неизвестна [1,2]

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна [1,2]

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто [1,2]

Миалгия — Часто [1,2]

Боль в спине — Часто [1,2]

Рабдомиолиз — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Приапизм — Частота неизвестна [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отеки — Часто [1,2]

Утомляемость — Часто [1,2]

Генерализованный отек — Частота неизвестна [1,2]

Локализованный отек — Частота неизвестна [1,2]

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение сывороточной активности креатинфосфокиназы — Частота неизвестна [1,2]

Гипертриглицеридемия — Частота неизвестна (по данным исследований у детей) [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Имеющиеся данные относительно передозировки только миртазапином указывают на то, что симптомы обычно бывают слабыми. Сообщалось об угнетении ЦНС, сопровождавшемся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом в сочетании с тахикардией и небольшим повышением или снижением артериального давления. Однако при дозах, намного превышающих терапевтическую, особенно при передозировках несколькими препаратами, принятыми одновременно, существует вероятность более серьезных последствий (включая летальный исход); в таких случаях также сообщалось об удлинении интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Лечение. В случае передозировки необходимо проведение симптоматической терапии для поддержания жизненно важных функций организма, а также мониторирование ЭКГ. Также следует принять активированный уголь или провести промывание желудка.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

Миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО и в течение 2 недель после прекращения лечения ингибиторами МАО. Лечение ингибиторами МАО следует начинать не ранее чем через 2 недели после прекращения лечения миртазапином.

Серотонинергические лекарственные средства

Одновременный прием с другими серотонинергическими препаратами (L-триптофаном, триптанами, бупренорфином, трамадолом, линезолидом, метиленовым синим, СИОЗС, венлафаксином, препаратами лития и препаратами зверобоя продырявленного) может привести к развитию серотонинового синдрома. Следует проявлять осторожность при назначении вышеуказанных лекарственных средств вместе с миртазапином и проводить более тщательный клинический мониторинг.

Седативные средства

Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств (в частности, большинства антипсихотических средств, антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов, опиоидов).

Антикоагулянты непрямого действия (варфарин)

Миртазапин при применении в дозе 30 мг 1 раз в сутки вызывал небольшое, но статистически достоверное повышение международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключить более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать МНО в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Препараты, удлиняющие интервал QT

При одновременном применении миртазапина с другими лекарственными препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QTc (например, некоторые антипсихотические препараты или антибиотики), а также при передозировке миртазапином повышается риск удлинения интервала QT на ЭКГ и/или возникновения желудочковых аритмий, например, тахикардии типа «пируэт».

Индукторы CYP3A4

Карбамазепин и фенитоин (индукторы изофермента CYP3A4) увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, что приводило к снижению концентраций миртазапина в плазме крови на 60 % и 45 % соответственно. При добавлении карбамазепина или другого индуктора «печеночного» метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином при необходимости следует увеличить дозу миртазапина. При прекращении приема индукторов «печеночного» метаболизма может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

Мощные ингибиторы CYP3A4

Применение в сочетании с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 — кетоконазолом — приводило к повышению максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) миртазапина приблизительно на 40 % и 50 % соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, ингибиторами протеазы ВИЧ, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, эритромицином или нефазодоном. При необходимости следует уменьшить дозу миртазапина.

Циметидин

При применении в сочетании с циметидином (слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4) средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивается более чем на 50 %.

В исследованиях по изучению взаимодействий миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику пароксетина, амитриптилина, рисперидона или препаратов лития.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение течения заболевания. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицидальных мыслей и суицидального поведения; этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута значимая ремиссия. Поскольку улучшение может не наступать в течение первых нескольких недель терапии (или дольше), состояние пациентов должно тщательно мониторироваться до наступления улучшения; риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления. Пациенты, у которых в анамнезе отмечалось суицидальное поведение, а также пациенты с выраженными суицидальными намерениями до начала терапии, относятся к группе повышенного риска и должны находиться под пристальным наблюдением. Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов у взрослых выявил более высокий риск суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет. Пациенты, получающие терапию антидепрессантами (особенно из группы повышенного риска), должны находиться под пристальным наблюдением, особенно в начале терапии и при коррекции дозы. С учетом возможности суицида, особенно в начале терапии, следует назначать пациенту наименьшее количество таблеток препарата с целью снижения риска передозировки.

Угнетение функций костного мозга. При применении миртазапина отмечались случаи угнетения функций костного мозга, обычно проявляющегося в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза; в редких случаях в ходе клинических исследований отмечался обратимый агранулоцитоз, в пострегистрационном периоде — очень редко, в большинстве случаев также обратимый, но были отмечены летальные исходы, преимущественно у пациентов старше 65 лет. Врачу следует внимательно отнестись к таким симптомам, как повышение температуры тела, боль в горле, стоматит и другие признаки инфекции; при их появлении лечение следует прекратить и сделать анализ крови.

Желтуха. При появлении признаков желтухи лечение следует прекратить.

Состояния, требующие наблюдения врача. Следует назначать препарат с осторожностью и осуществлять регулярное тщательное наблюдение при эпилепсии и органических поражениях головного мозга (лечение прекратить при развитии или учащении эпилептических приступов); печеночной недостаточности (клиренс миртазапина при легкой/средней степени снижается примерно на 35 %, средняя концентрация в плазме возрастает примерно на 55 %); почечной недостаточности (при средней степени (КК 10–40 мл/мин) клиренс снижается на 30 %, концентрация возрастает на 55 %; при тяжелой степени (КК <10 мл/мин) клиренс снижается на 50 %, концентрация возрастает на 115 %; при легкой степени (КК 40–80 мл/мин) значимых отличий не наблюдалось); заболеваниях сердца (нарушение проводимости, стенокардия, недавно перенесенный инфаркт миокарда); низком артериальном давлении; сахарном диабете (антидепрессанты могут влиять на концентрацию глюкозы в крови, может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов).

Как и при применении других антидепрессантов, возможны: ухудшение психотических симптомов у пациентов с шизофренией или другими психотическими нарушениями, усиление параноидальных идей; трансформация депрессивной фазы биполярного расстройства в маниакальную (лечение отменить при переходе в манию); развитие синдрома «отмены» при резком прекращении длительного лечения (наиболее часто — головокружение, ажитация, тревога, головная боль и тошнота; лечение рекомендуется прекращать постепенно); необходимость осторожного назначения пациентам с нарушением мочеиспускания (в т. ч. при гиперплазии предстательной железы), острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением (антихолинергическая активность миртазапина очень слабо выражена); акатизия/психомоторное возбуждение, наиболее вероятное в первые недели лечения (увеличение дозы может ухудшить состояние).

Интервал QTc. В рандомизированном плацебо- и моксифлоксацин-контролируемом исследовании с участием 54 здоровых добровольцев дозы миртазапина 45 мг (терапевтическая) и 75 мг (превышающая терапевтическую) не оказывали влияния на клинически значимое удлинение интервала QTc. В ходе пострегистрационного применения регистрировались случаи удлинения интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия (в т. ч. типа «пируэт») и внезапная смерть, преимущественно на фоне передозировки или при наличии иных факторов риска. Следует соблюдать осторожность при назначении миртазапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QT или при сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QTc.

Гипонатриемия. При применении миртазапина описаны крайне редкие случаи гипонатриемии. Пациентам из группы риска (пожилого возраста или принимающим препараты, вызывающие гипонатриемию) миртазапин следует назначать с осторожностью.

Серотониновый синдром. При одновременном применении СИОЗС и других серотонинергических препаратов может возникнуть серотониновый синдром (лихорадка, ригидность, миоклонус, расстройство вегетативной нервной системы, изменение психического состояния вплоть до комы). Следует соблюдать осторожность и осуществлять тщательный клинический контроль при одновременном приеме этих препаратов с миртазапином; при появлении симптомов лечение следует прекратить и начать симптоматическую терапию.

Нежелательные реакции со стороны кожи и подкожных тканей. На фоне терапии миртазапином сообщалось о серьезных реакциях со стороны кожи и подкожных тканей, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, буллезный дерматит и мультиформную эритему, которые могут быть опасными для жизни или смертельными. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, миртазапин следует немедленно отменить и не возобновлять лечение.

Пациенты пожилого возраста. Обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов антидепрессантов, однако в клинических исследованиях миртазапина не было получено данных о более высокой частоте нежелательных реакций у пациентов пожилого возраста по сравнению с другими возрастными группами.

Дети. Миртазапин не следует применять у детей и подростков младше 18 лет. Суицидальные проявления и враждебность в ходе клинических исследований наблюдались значительно чаще у детей и подростков, принимавших антидепрессанты, по сравнению с плацебо. Если, исходя из клинической необходимости, все-таки принимается решение о применении препарата, следует тщательно контролировать появление суицидальных симптомов. Данные долгосрочных исследований безопасности относительно роста, созревания, а также когнитивного и поведенческого развития у детей и подростков отсутствуют.

Миртазапин оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: препарат может снижать концентрацию внимания, особенно на начальном этапе лечения. В процессе лечения антидепрессантами пациентам следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций, таких как управление транспортными средствами и механизмами.