Микофеноловая кислота (Acidum Mycophenolicum)

Механизм действия. Микофеноловая кислота (МФК) — селективный, обратимый и неконкурентный ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH) — ключевого фермента синтеза пуриновых нуклеотидов de novo. Микофеноловая кислота ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления данного фермента. Благодаря этому механизму МФК эффективно подавляет пролиферацию T- и B-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов de novo. Подавление пролиферации T- и B-лимфоцитов микофеноловой кислотой дополняет действие ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на T-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла. В двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых опорных исследованиях у взрослых реципиентов почечного трансплантата (de novo — исследование ERLB301; на поддерживающей терапии — исследование ERLB302) была продемонстрирована сопоставимая эффективность и безопасность микофеноловой кислоты по отношению к микофенолата мофетилу (ММФ): МФК эквивалентна ММФ по эффективности при сопоставимом профиле безопасности, а реципиенты почечного трансплантата на поддерживающей иммуносупрессивной терапии могут быть безопасно переведены с ММФ на МФК без снижения эффективности.

Всасывание. После перорального применения микофенолат натрия интенсивно всасывается. Благодаря наличию кишечнорастворимого пленочного покрытия Cmax МФК достигается приблизительно через 1,5–2 часа. В исследованиях in vitro показано, что особый состав кишечнорастворимого покрытия препятствует высвобождению МФК в кислой среде, аналогичной среде желудка. У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ составляет 93 %, абсолютная биодоступность — 72 %. В диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика МФК имеет линейный дозозависимый характер. Величина AUC при приеме натощак не отличается от таковой при приеме с пищей с высоким содержанием жира; при этом Cmax МФК уменьшается на 33 %.

Распределение. Объем распределения МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как МФК, так и глюкуронид микофеноловой кислоты (ГМФК) отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови — 97 % и 82 % соответственно. При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, гипоальбуминемии, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками) возможно повышение концентрации свободной МФК в плазме крови.

Биотрансформация. Микофеноловая кислота преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы (UGT) с образованием основного фармакологически неактивного метаболита — фенолового ГМФК. У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом около 28 % пероральной дозы МФК метаболизируется в ГМФК при первом прохождении через печень.

Элиминация. Период полувыведения МФК составляет 11,7 ч, клиренс — 8,6 л/ч. Микофеноловая кислота выводится в основном с мочой в виде ГМФК и незначительное количество (< 1,0 %) — в неизмененном виде. Период полувыведения ГМФК составляет 15,7 ч, клиренс — 0,45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (деконъюгация) кишечной флорой; образующаяся МФК может реабсорбироваться, что обусловливает второй пик концентрации МФК через 6–8 ч после приема.

Особые группы. У пациентов с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата изменения фармакокинетики, требующего коррекции дозы, не отмечено. У пациентов с тяжелым заболеванием печени, связанным с преимущественным поражением паренхимы, коррекция дозы не требуется. Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики МФК. У детей, перенесших трансплантацию почки, имеются лишь ограниченные фармакокинетические данные.

• Гиперчувствительность к микофенолату натрия, микофеноловой кислоте, микофенолата мофетилу.
• Беременность ввиду мутагенного и тератогенного действия препарата.
• Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.
• Период грудного вскармливания.

• Врожденная недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (в том числе при синдромах Леша-Найхана и Келли-Сигмиллера).
• Заболевания желудочно-кишечного тракта в фазе обострения.

Беременность. Применение препарата во время беременности противопоказано. Применение микофеноловой кислоты во время беременности связано с повышенным риском спонтанного прерывания беременности и развития врожденных аномалий. По данным литературы, после применения микофенолата мофетила в период беременности риск данных явлений составляет 45–49 % по сравнению с риском 12–33 % у пациентов, получавших другие иммуносупрессивные препараты при трансплантации паренхиматозных органов. Наиболее часто отмечались аномалии развития лицевой части черепа (расщелина губы и неба, микрогнатия, глазной гипертелоризм), аномалии развития уха и глаза, мальформации пальцев, сердечные аномалии, мальформации пищевода и центральной нервной системы. До начала терапии следует получить два отрицательных результата теста на беременность; женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо применять 2 надежных метода контрацепции (включая минимум 1 высокоэффективный) на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола рекомендовано использовать презервативы на протяжении терапии и не менее 90 дней после приема последней дозы.

Лактация. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано в связи с риском серьезных нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Неизвестно, выделяется ли МФК с грудным молоком у человека; исследования у крыс показали, что микофенолата мофетил проникает в грудное молоко. Необходимо решить вопрос либо о прекращении применения препарата, либо о прекращении грудного вскармливания на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее прекращения.

Данные о влиянии микофеноловой кислоты на фертильность у человека отсутствуют. Микофенолат натрия не влиял на фертильность у крыс женского и мужского пола при пероральном приеме в дозе до 40 мг/кг/сутки и 20 мг/кг/сутки соответственно, что в пересчете превышает экспозицию при клиническом применении в максимальной рекомендованной дозе для человека (1440 мг в сутки) в 9 и 4,5 раза.

Таблетки кишечнорастворимые 180 мг, 360 мг (взрослые): Терапию должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи. У пациентов, ранее не получавших препарат, терапию начинают в первые 48 часов после трансплантации. Рекомендованная доза составляет 720 мг (4 таблетки по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) 2 раза в сутки (суточная доза — 1440 мг). У пациентов, получающих микофенолата мофетил в дозе 2 г, ММФ может быть заменен на микофеноловую кислоту в дозе 720 мг 2 раза в сутки.

Способ применения. Внутрь; таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, не разламывая, натощак или вместе с пищей.

Особые группы пациентов.

• Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
• У пациентов с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата изменение дозы не требуется; необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническими тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 25 мл×мин⁻¹×1,73 м⁻²).
• У пациентов с тяжелым заболеванием печени коррекция дозы не требуется.
• Эффективность и безопасность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не изучались; конкретных рекомендаций по режиму дозирования у детей не разработано.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна — не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Симптомы. Возможно возникновение признаков гипериммуносупрессии и повышения восприимчивости к различным инфекциям, в том числе оппортунистическим, приводящим к летальному исходу и сепсису. Следует рассмотреть необходимость прерывания терапии при развитии дискразии крови (нейтропении с абсолютным количеством нейтрофилов < 1,5×10³/мкл или анемии).

Лечение. Хотя неактивный метаболит ГМФК выводится гемодиализом, не следует ожидать, что этот метод будет эффективно выводить клинически значимые количества активной МФК (это обусловлено высокой степенью связывания МФК с белками плазмы — 97 %). Колестирамин и другие секвестранты желчных кислот нарушают всасывание МФК из кишечника и могут приводить к снижению ее концентрации в крови.

Азатиоприн. Поскольку специальных исследований взаимодействия микофеноловой кислоты и азатиоприна не проводилось, эти препараты не следует назначать одновременно.

Живые вакцины. Не следует использовать живые вакцины у пациентов с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.

Ацикловир. У пациентов с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как глюкуронида микофеноловой кислоты, так и ацикловира. Возможно, оба препарата конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения — канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

Противоязвенные средства (антациды и ингибиторы протонного насоса). При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и алюминия, всасывание микофенолата натрия снижается: AUC МФК уменьшается на 37 %, Cmax — на 25 %. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении. У здоровых добровольцев при совместном применении ММФ и пантопразола отмечалось снижение AUC и Cmax МФК; однако у пациентов при приеме МФК вместе с пантопразолом изменения фармакокинетических параметров МФК не наблюдалось. Рекомендация: Соблюдать осторожность при сочетанном применении; учитывать возможное снижение экспозиции МФК.

Колестирамин и препараты, влияющие на кишечно-печеночную циркуляцию. В связи со способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении в связи с возможным снижением эффективности препарата.

Ганцикловир. Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При нарушении функции почек у пациентов, получающих одновременную терапию, может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира; требуется тщательное наблюдение.

Такролимус. Средние значения AUC МФК при одновременном приеме с такролимусом были на 19 % выше, а значения Cmax — на 20 % ниже, чем при приеме с циклоспорином. Для ГМФК значения AUC и Cmax были на 30 % ниже при приеме с такролимусом. Рекомендация: Учитывать возможное изменение экспозиции МФК при выборе сопутствующего ингибитора кальциневрина.

Циклоспорин. В исследованиях у пациентов со стабильным почечным трансплантатом показано, что на фоне равновесных концентраций микофеноловой кислоты фармакокинетика циклоспорина не изменялась. Рекомендация: Применять в составе стандартной комбинированной иммуносупрессивной терапии.

Пероральные контрацептивы. Пероральные контрацептивы метаболизируются посредством реакций окисления, а микофеноловая кислота — посредством глюкуронирования; клинически значимое взаимодействие маловероятно. Однако нельзя исключить вероятность снижения эффективности контрацептивов. Рекомендация: Не полагаться исключительно на гормональную контрацепцию; использовать дополнительный метод контрацепции.

Дефицит HGPRT. Не следует применять препарат у пациентов с редким наследственным дефицитом гипоксантин-гуаниновой фосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Нихана и Келли-Сегмиллера).

Злокачественные новообразования. У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Для снижения риска рака кожи рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты.

Инфекции. Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в том числе оппортунистических, сепсиса и инфекций с летальным исходом. Возможна реактивация вирусов гепатита B и C, развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ассоциированной с JC-вирусом) и полиомавирусной нефропатии (ассоциированной с BK-вирусом). При развитии ПМЛ или полиомавирусной нефропатии следует рассмотреть возможность снижения интенсивности иммуносупрессивной терапии.

Контроль картины крови. Следует регулярно проводить общий анализ крови: в течение первого месяца — еженедельно, во второй и третий месяцы — 2 раза в месяц, затем в течение первого года — 1 раз в месяц. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1,5×10³/мкл) или анемии терапию целесообразно прервать или прекратить.

Вакцинация. Во время терапии вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Нарушения со стороны ЖКТ. Прием препарата может сопровождаться развитием нежелательных реакций со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации); необходима осторожность у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Влияние приема препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не установлено. Механизм действия, фармакодинамические эффекты и зарегистрированные нежелательные явления указывают на небольшую вероятность такого влияния. Тем не менее, следует предупреждать пациентов о возможных нежелательных явлениях и необходимости соблюдения осторожности при работах, требующих концентрации внимания.