Миансерин (Mianserin)

Миансерин принадлежит к группе пиперазино-азепиновых соединений, которые химически отличаются от трициклических антидепрессантов (ТЦА). В его структуре отсутствует основная боковая цепочка, которая, как считается, несёт ответственность за антихолинергическую активность ТЦА. Миансерин усиливает норадренергическую передачу в головном мозге за счёт блокады α₂-адренорецепторов и ингибирования обратного захвата норадреналина. Кроме того, было обнаружено взаимодействие с серотониновыми рецепторами в центральной нервной системе. Фармако-электроэнцефалографические исследования на людях подтвердили антидепрессивное действие миансерина. Антидепрессивное действие миансерина было продемонстрировано в плацебо-контролируемых исследованиях и было похожим на терапевтическое действие других антидепрессантов, используемых в настоящее время. Миансерин хорошо переносится пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В терапевтически эффективных дозах миансерин не обладает антихолинергической активностью и практически не оказывает эффекта на сердечно-сосудистую систему. По сравнению с ТЦА он вызывает меньше кардиотоксических эффектов при передозировке. Миансерин не является антагонистом симпатомиметических и гипотензивных средств, которые взаимодействуют с адренергическими рецепторами (например, бетанидином) или α₂-адренорецепторами (например, клонидином, метилдопой). Миансерин оказывает седативное воздействие, вызывающее сонливость и возможные нарушения координации и быстроты реакций.

Всасывание. После приёма внутрь миансерин быстро и хорошо всасывается. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1–3 часов. Биодоступность составляет около 20%, вероятно, в результате первичного прохождения через печень.

Распределение. Связывание миансерина с белками плазмы составляет около 96%. Период полувыведения (21–61 часов) обуславливает однократный суточный приём дозы. Равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 6 дней. Наблюдалась высокая межиндивидуальная вариация плазменных концентраций у пациентов, в частности, у пожилых. Связь между концентрацией в плазме крови и клинической эффективностью не установлена.

Биотрансформация. Миансерин интенсивно метаболизируется в печени с образованием трёх метаболитов: дисметилмиансерина, 8-гидроксимиансерина и миансерина монооксида. В исследованиях на животных первые два метаболита обладали антидепрессивным и седативным эффектом. Основными путями биотрансформации являются деметилирование и окисление с последующим образованием конъюгатов.

Элиминация. Миансерин в основном выводится почками в виде конъюгатов (64–77% после однократно принятой разовой дозы) и через кишечник (8–28%) в течение 7–9 дней, 58% из которых выводится в течение 24 часов. Основную часть метаболитов, элиминирующихся почками, составляет четвертичный N-глюкуронид миансерина. Нет данных относительно выведения с грудным молоком или проникновения через плаценту.

Особые группы. У пожилых пациентов наблюдается высокая межиндивидуальная вариация плазменных концентраций миансерина.

• Лечение депрессивного эпизода, рекуррентного депрессивного расстройства у взрослых в возрасте от 18 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг)

• Гиперчувствительность к миансерину.
• Мания.
• Тяжёлые нарушения функции печени.
• Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).
• Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

• Эпилепсия и синдром органического поражения мозга.
• Печёночная или почечная недостаточность.
• Нарушения мочеиспускания (гиперплазия предстательной железы).
• Острое течение закрытоугольной глаукомы, повышенное внутриглазное давление.
• Заболевания сердца (нарушение проводимости, стенокардия, недавно перенесённый острый инфаркт миокарда).
• Артериальная гипотензия.
• Сахарный диабет.
• Возникновение желтухи (лечение следует прекратить).
• Пациенты с шизофренией или другими психотическими расстройствами (возможное обострение психотических симптомов, усиление параноидного мышления).
• Депрессивная фаза биполярного аффективного расстройства (возможен переход в маниакальную фазу).
• Пациенты пожилого возраста (повышенная подверженность побочным эффектам антидепрессантов, в частности ортостатической гипотензии и антихолинергическим побочным эффектам).

Беременность. Эксперименты на животных и ограниченные данные в отношении человека указывают, что миансерин не оказывает неблагоприятного внутриутробного или неонатального воздействия.

Лактация. Миансерин выделяется с материнским молоком только в очень небольших количествах. Миансерин следует применять во время беременности и в период грудного вскармливания только в том случае, если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода или ребёнка.

В источниках специфические данные о влиянии миансерина на фертильность не приведены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг (взрослые): начальная доза составляет 30 мг в сутки и должна быть скорректирована в зависимости от терапевтического эффекта. Эффективная суточная доза обычно составляет от 30 мг до 90 мг. В большинстве случаев суточная доза 60 мг является достаточной. Суточная доза может быть поделена на несколько приёмов или назначаться в виде однократной дозы (максимум 60 мг) для приёма на ночь.

При лечении соответствующей дозой положительный ответ на лечение должен развиться через 1–3 недели. В случае недостаточного ответа на лечение доза может быть увеличена до максимальной. Если после этого спустя ещё 1–3 недели не наблюдается ответа на лечение, то лечение препаратом следует прекратить. При достаточном ответе на лечение такая же доза должна применяться в течение как минимум 4 недель. Затем доза может быть постепенно снижена, например, до половины дозы, если отсутствует рецидив симптомов. Рекомендуется продолжать терапию в течение 4–6 месяцев после наступления клинического улучшения. Затем доза может быть постепенно снижена.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг (пациенты пожилого возраста): начальная суточная доза должна составлять 30 мг. Под тщательным наблюдением эту дозу следует постепенно увеличивать. Для удовлетворительного терапевтического эффекта может быть достаточно более низкой поддерживающей дозы, чем обычная доза для взрослых.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг (дети и подростки до 18 лет): препарат не следует применять.

Способ применения: таблетки следует принимать внутрь, при необходимости запивая водой, и проглатывать, не разжёвывая.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Острые нарушения со стороны костного мозга (эозинофилия, гранулоцитопения, гранулоцитоз, тромбоцитопения или апластическая анемия) — Частота не установлена

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — Частота не установлена

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение веса — Частота не установлена

Психические нарушения

Мания, агрессивность, усиление бреда, суицидальное мышление, суицидальное поведение — Частота не установлена

Нарушения со стороны нервной системы

Седативный эффект, проявляющийся вялостью или сонливостью, возникающий в основном в начале лечения — Частота не установлена

Судороги, тремор, миоклонус, гиперкинез (синдром беспокойных ног) — Частота не установлена

Нейролептический злокачественный синдром — Частота не установлена

Экспрессивная афазия — Частота не установлена

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия (после приёма начальной дозы) — Частота не установлена

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), желудочковая тахикардия по типу «пируэт» — Частота не установлена

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия, ортостатическая гипотензия — Частота не установлена

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печёночных ферментов, внутрипечёночный холестаз, желтуха, гепатит, нарушение функции печени — Частота не установлена

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзантема, потливость — Частота не установлена

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгии, артрит — Частота не установлена

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёки — Частота не установлена

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Гинекомастия — Частота не установлена

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основе имеющихся данных).

Симптомы. Симптомы, связанные с острой передозировкой, обычно ограничиваются сонливостью, которая может длиться длительное время. Описаны случаи артериальной гипотензии, артериальной гипертензии, синусовой тахикардии, брадикардии, рвоты, головокружения и атаксии, сужения или расширения зрачка и комы I степени. Эти симптомы не были серьёзными и не требовали специального лечения, пациенты быстро восстанавливались. Также описаны случаи удлинения интервала QT на ЭКГ и развития желудочковой тахикардии по типу «пируэт» при передозировке.

Лечение. Специфического антидота не существует. По возможности следует вызвать у пациента рвоту с последующим введением активированного угля и осмотического слабительного (например, сульфата натрия). Промывание желудка остаётся целесообразным даже спустя 12 часов после употребления препарата. При потере сознания сначала необходимо провести интубацию, затем ввести в желудок активированный уголь и осмотическое слабительное. Активированный уголь может быть введён несколько раз в связи с кишечно-печёночной циркуляцией миансерина. Далее назначается симптоматическое и поддерживающее лечение. В случае удлинения интервала QT на ЭКГ / развития желудочковой тахикардии по типу «пируэт» необходим тщательный мониторинг ЭКГ.

Средства, угнетающие ЦНС

Антидепрессанты могут усиливать седативный эффект антипсихотических, снотворных, седативных, анксиолитических, противогистаминных средств, а также эффект парасимпатолитических средств. В некоторых случаях следует снизить дозу перечисленных выше лекарственных средств.

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с противоэпилептическими лекарственными средствами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (такими как фенитоин и карбамазепин), может наблюдаться снижение концентрации миансерина в плазме. Следует рассмотреть целесообразность корректировки дозы миансерина при начале или прекращении сопутствующего лечения указанными выше лекарственными средствами.

Пероральные контрацептивы, барбитураты, циметидин и антипсихотические средства

Пероральные контрацептивы и барбитураты, воздействуя на печень, могут усиливать метаболизм антидепрессантов. При этом циметидин и некоторые другие антипсихотические средства подавляют метаболизм антидепрессантов.

Тиреотропные препараты

При применении антидепрессантов в комбинации с тиреотропными препаратами могут появиться симптомы гипертиреоза. В свою очередь тиреотропные препараты могут усиливать эффекты антидепрессантов.

Леводопа

Антидепрессанты могут усиливать метаболизм леводопы в кишечнике из-за снижения перистальтики.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Миансерин, как и трициклические антидепрессанты, из-за риска лекарственных взаимодействий нельзя употреблять одновременно с ингибиторами МАО (такими, как моклобемид, транилципромин и линезолид), а также в течение примерно 14 дней после окончания курса лечения этими лекарственными средствами. Также должно пройти около двух недель, прежде чем пациентам, принимавшим ранее миансерин, можно будет назначить ингибиторы МАО.

Гипотензивные средства

Миансерин не оказывает влияния на гипотензивный эффект бетанидина, клонидина, метилдопы, гуанетидина и пропранолола (как в комбинации с гидралазином, так и без него). Тем не менее рекомендуется контролировать артериальное давление у пациентов, которые одновременно принимают гипотензивные средства.

Кумариновые антикоагулянты

Миансерин не оказывает влияния на эффект кумариновых антикоагулянтов, таких как фенпрокумон.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc

Риск удлинения интервала QT и/или желудочковых аритмий (например, желудочковой тахикардии по типу «пируэт») может увеличиться при одновременном применении миансерина с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QTc (например, некоторые нейролептики и антибиотики). Следует внимательно изучить инструкции по применению других применяемых лекарственных препаратов для получения сведений об их влиянии на интервал QTc.

Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинической картины. Для депрессии характерны повышение риска суицидальных мыслей, самоповреждения и суициды (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Поскольку в течение первых нескольких недель или дольше улучшения может не произойти, пациенты должны оставаться под непосредственным контролем до наступления улучшения. Накопленный клинический опыт показывает, что на ранних стадиях выздоровления может возрастать риск суицида.

Пациенты с суицидальными проявлениями в анамнезе или с высокой степенью суицидального воображения подвержены большему риску суицидальных мыслей или суицидальных попыток, поэтому они должны находиться под тщательным контролем во время лечения. Мета-анализ результатов плацебо-контролируемых клинических исследований по применению антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения у пациентов в возрастной группе до 25 лет, принимавших антидепрессанты, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

При лечении антидепрессантами следует очень внимательно следить за пациентами, особенно теми, кто относится к группе высокого риска и находится на ранней стадии лечения, а также после изменения режима дозирования препарата. Пациенты, а также лица, осуществляющие уход за ними, должны быть предупреждены о необходимости наблюдать за любыми клиническими признаками ухудшения состояния, суицидального поведения или суицидальных мыслей, а также за необычными изменениями в поведении и немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов. Принимая во внимание вероятность суицида, особенно в начале лечения, пациенту следует выдавать на руки ограниченное количество таблеток.

Угнетение костного мозга. Сообщалось, что во время лечения миансерином наблюдалось угнетение костного мозга, которое обычно выражалось в форме гранулоцитопении или агранулоцитоза. Эти реакции наиболее часто возникали через 4–6 недель лечения и обычно были обратимыми при прекращении лечения. Если у пациента возникает лихорадка, фарингит, стоматит или другие признаки инфекции, то следует выполнить развёрнутый клинический анализ крови. Данный побочный эффект наблюдался во всех возрастных группах, но более часто у пожилых пациентов.

Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии. Во время пострегистрационного наблюдения миансерина были зарегистрированы удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия (включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт»). Большинство таких случаев было связано с передозировкой или наблюдалось у пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, включая одновременное применение других лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc. Миансерин следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированной сердечно-сосудистой патологией, удлинением интервала QT в семейном анамнезе или применяющим другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc. Удлинение интервала QT может быть одним из факторов внезапной сердечной смерти.

Дети. Миансерин не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет. В клинических исследованиях суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, оппозиционное поведение и гнев) более часто наблюдались среди детей и подростков, получавших лечение антидепрессантами, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если, исходя из клинической необходимости, принимается решение о проведении лечения, то пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют данные по долгосрочной безопасности у детей и подростков, касающиеся роста, созревания, познавательного и поведенческого развития.

Общие данные. У пациентов, страдающих депрессией, проявляется ряд симптомов, связанных непосредственно с самим заболеванием (сухость во рту, стойкий запор, нарушения аккомодации), поэтому иногда затруднительно определить, какие симптомы являются следствием заболевания и какие являются следствием лечения. Хотя антидепрессанты не вызывают привыкания, резкая отмена лечения после длительного применения может вызвать рвоту, головную боль и недомогание. Пожилые пациенты часто оказываются более подвержены побочным эффектам антидепрессантов, в особенности таким как ортостатическая гипотензия и антихолинергические побочные эффекты.

Миансерин может влиять на психомоторную деятельность в течение первых нескольких дней лечения. Пациенты, проходящие курс лечения миансерином, должны избегать деятельности, представляющей потенциальную опасность, например, управление автомобилем или работа с механизмами.