Метилдопа (Methyldopa)

Механизм действия

Метилдопа является гипотензивным средством центрального действия. Механизм гипотензивного действия реализуется преимущественно через активный метаболит — альфа-метилнорадреналин, который образуется в центральных адренергических нейронах.

Предполагаемые механизмы гипотензивного эффекта:

1. Стимуляция центральных α₂-адрено­рецепторов — снижение симпатического тонуса путём активации тормозных пресинаптических альфа-2-рецепторов в стволе головного мозга (ядра солитарного тракта), что приводит к снижению центрального симпатического выхода.

2. Ложный нейромедиатор — замещение эндогенного дофамина в дофаминергических нервных окончаниях, что снижает выброс норадреналина в синаптическую щель.

3. Снижение активности ренина плазмы и уменьшение сопротивления периферических сосудов.

4. Ингибирование ДОФА-декарбоксилазы — угнетение фермента, что приводит к снижению синтеза норадреналина и уменьшению концентрации дофамина, серотонина, норадреналина и адреналина в тканях.

Гемодинамические эффекты

Метилдопа снижает артериальное давление как в положении лёжа, так и стоя; в редких случаях вызывает ортостатическую гипотензию. Препарат не оказывает непосредственного влияния на работу сердца, не снижает минутный объём крови, не вызывает рефлекторную тахикардию, не снижает скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток и фильтрационную фракцию. В некоторых случаях возможно небольшое снижение ЧСС.

Адренергические рецепторы сохраняют чувствительность во время терапии метилдопой.

После отмены препарата АД возвращается к исходному уровню в течение 48 часов без явлений «рикошета».

Абсорбция

Всасывание метилдопы из желудочно-кишечного тракта является непостоянным и неполным. После приёма внутрь биодоступность составляет приблизительно 25 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-3 часа.

Распределение

Метилдопа незначительно (менее 20 %) связывается с белками плазмы крови. Препарат проникает через плацентарный барьер и определяется в крови пупочного канатика. Метилдопа выделяется в грудное молоко.

Биотрансформация

Основное место метаболизма — печень. Активный метаболит — альфа-метилнорадреналин — образуется в центральных адренергических нейронах. Помимо этого, известны другие метаболиты (в том числе сульфатный конъюгат), которые выводятся почками.

Элиминация

Примерно 2/3 метилдопы выводится почками в виде метилдопы или сульфатного конъюгата; остальная часть выводится через кишечник в неизменном виде. Выведение носит двухфазный характер. При нормальной функции почек период полувыведения составляет 1,8 ± 0,2 часа. Активный компонент полностью выводится из организма в течение 36 часов.

Начало и продолжительность действия

Максимальное снижение АД происходит через 4-6 часов после однократного приёма. Эффект сохраняется 12-24 часа. После повторных приёмов максимальный гипотензивный эффект развивается в течение 2-3 дней. После отмены АД возвращается к исходному уровню в течение 1-2 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Значительная часть метилдопы выводится почками, поэтому при нарушении функции почек требуется увеличение интервалов между приёмами. При нарушении функции почек выведение метилдопы замедляется пропорционально степени снижения функции. При тяжёлом нарушении (без гемодиализа) период полувыведения увеличивается в 10 раз. Метилдопа выводится при гемодиализе. Шестичасовой гемодиализ может вывести из циркулирующей крови около 60 % всосавшейся дозы; при перитонеальном диализе в течение 20-30 часов выводится приблизительно 22-39 %. После гемодиализа необходима дополнительная доза 250 мг.

Пациенты с нарушением функции печени. Метилдопа активно метаболизируется в печени; при заболеваниях печени в анамнезе следует применять с крайней осторожностью. При активных заболеваниях печени (активный гепатит, активный цирроз) применение противопоказано.

• Гиперчувствительность к действующему веществу, в том числе изменения в печени, связанные с предыдущим применением метилдопы.
• Активная стадия заболевания печени (например, активный гепатит или активный цирроз).
• Сопутствующая терапия ингибиторами моноаминоксидазы.
• Депрессия.
• Феохромоцитома.

• Заболевание или нарушение функции печени в анамнезе (назначать с крайней осторожностью).
• Нарушение функции почек (требуется коррекция режима дозирования и интервалов между приёмами).
• Пациенты пожилого возраста (риск синкопе; начинать с минимально возможной дозы; суточная доза не должна превышать 2 г).
• Двустороннее поражение мозговых сосудов (риск непроизвольных хореоатетозных движений).
• Печёночная порфирия и её наличие у близких родственников (требуется чрезвычайная осторожность).
• Отёки и нарастание массы тела во время терапии (при прогрессировании — показаны диуретики или отмена).
• Необходимость анестезии (возможно потребуется снижение дозы анестетика).
• Гемодиализ (после процедуры необходима дополнительная доза 250 мг).
• Необходимость переливания крови (наличие положительного теста Кумбса может затруднить перекрёстную пробу).

Беременность

При артериальной гипертензии у беременных метилдопа является одним из препаратов выбора; её применение возможно в течение всех триместров при тщательном медицинском контроле. Имеющиеся клинические данные не выявили признаков повреждения плода или новорождённого. Метилдопа проникает через плаценту и определяется в крови пупочного канатика.

Несмотря на отсутствие однозначных данных о тератогенности, нельзя полностью исключить возможность повреждений у плода. Препарат назначается беременным только в случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит возможный риск для плода.

Лактация

Метилдопа определяется в грудном молоке. Применение у кормящих матерей допустимо только после тщательного сопоставления ожидаемой пользы лечения с возможным риском для ребёнка.

Специальных данных о влиянии метилдопы на фертильность человека в источнике не представлено. Вместе с тем при применении препарата возможно развитие гиперпролактинемии, галактореи, аменореи и гинекомастии, что потенциально может влиять на репродуктивную функцию.

Способ приёма. Таблетки для приёма внутрь; можно принимать до или после еды.

Взрослые. Начальная доза 250 мг 2-3 раза в сутки в течение первых двух дней. Дальнейшую дозу корректируют (повышают или снижают) с двухдневными интервалами в зависимости от степени снижения АД. Для минимизации начального седативного эффекта рекомендуется сначала повышать вечернюю дозу. Обычная поддерживающая доза 500–2000 мг/сут в 2-4 приёма. Максимальная суточная доза 3 г.

Если при дозе 2 г/сут не достигается эффективный контроль АД — рекомендуется добавление диуретика или переход к комбинированной терапии.

При развитии толерантности (через 2-3 месяца) — добавить диуретик или повысить дозу метилдопы.

При переходе с другого гипотензивного препарата начальная доза не должна превышать 500 мг/сут; повышение — с интервалами не менее двух дней.

Дети и подростки (до 18 лет). Начальная доза 10 мг/кг/сут в 2-4 приёма. При необходимости суточную дозу постепенно повышают (до 65 мг/кг/сут) с интервалами не менее двух дней. Максимальная суточная доза 3 г.

Пациенты пожилого возраста. Начинать с минимально возможной дозы. Суточная доза не должна превышать 250 мг при инициации; при необходимости повышать каждые 2 дня. Максимальная суточная доза 2 г (не превышать).

Пациенты с почечной недостаточностью:

• СКФ > 60-89 мл/мин/1,73 м²: интервал между приёмами 8 часов.
• СКФ = 30-59 мл/мин/1,73 м²: интервал между приёмами 8-12 часов.
• СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²: интервал между приёмами 12-24 часа.
• После гемодиализа: дополнительная доза 250 мг во избежание повышения АД.

Классификация по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы острой передозировки: выраженное резкое снижение артериального давления, выраженная сонливость, слабость, брадикардия, головокружение, запор, вздутие живота, метеоризм, диарея, тошнота, рвота.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. При недавнем приёме: промывание желудка, стимуляция рвоты (для уменьшения абсорбции). После всасывания препарата можно стимулировать выведение почками инфузионным введением жидкостей. Метилдопа выводится при гемодиализе.

Симптоматическое лечение: тщательный контроль ЧСС, минутного и общего объёма крови, электролитного баланса, функции кишечника, почек и головного мозга. При необходимости — введение симпатомиметиков (например, адреналина).

При подозрении на хроническую передозировку — отменить препарат.

Нельзя применять одновременно со следующими препаратами:

• ингибиторы МАО.

Одновременное применение со следующими препаратами требует особой осторожности:

1) Препараты, снижающие гипотензивный эффект метилдопы:

• симпатомиметики (повышенная прессорная реакция);

• трициклические антидепрессанты;

• фенотиазины (в то же время возможен и аддитивный гипотензивный эффект);

• пероральные препараты железа (сульфат и глюконат железа II) (они могут снизить биодоступность метилдопы);

• нестероидные противовоспалительные препараты;

• эстрогенные препараты.

2) Препараты, усиливающие гипотензивный эффект метилдопы:

• другие гипотензивные препараты (возможна суммация гипотензивных эффектов);

• анестетики.

3) Метилдопа и следующие препараты могут изменить эффекты друг друга:

• литий (опасность усиления токсичности лития);

• леводопа (снижение антипаркинсонического эффекта и усиление нежелательного действия на ЦНС);

• алкоголь и другие препараты, угнетающие ЦНС (усиление угнетения ЦНС);

• антикоагулянты (усиление антикоагулянтного эффекта, опасность кровотечения);

• бромокриптин (возможно нежелательное влияние на концентрацию пролактина);

• галоперидол (возможно нарушение когнитивных функций - дезориентация и замедление процесса мышления).

Гемолитическая анемия. У пациентов, длительно получающих метилдопу, может развиться гемолитическая анемия. При появлении симптомов, указывающих на гемолитическую анемию, необходимо определить гематокрит и уровень гемоглобина. При подтверждении гемолитической анемии — немедленно отменить метилдопу. После отмены анемия быстро прекращается с лечением кортикостероидами или без него; однако в редких случаях наблюдались смертельные исходы. После эпизода гемолитической анемии, вызванной метилдопой, повторное назначение этого препарата пациенту противопоказано.

Тест Кумбса. У пациентов, принимающих метилдопу длительно, может наблюдаться положительный прямой тест Кумбса (по данным литературы — у 10–20 % пациентов). Положительный тест редко развивается в первые 6 месяцев лечения; если он не развивается за 12 месяцев, его появление маловероятно при дальнейшем применении. Позитивность теста дозозависима: маловероятна при дозах менее 1 г/сут. После отмены препарата тест Кумбса становится отрицательным лишь через несколько недель или месяцев. Перед началом лечения, а также на 6-м и 12-м месяце терапии метилдопой необходимо исследовать количество форменных элементов крови и выполнить прямой тест Кумбса. При необходимости переливания крови пациенту, получающему метилдопу, следует выполнять прямой и непрямой тесты Кумбса. При положительном только прямом тесте (без гемолитической анемии) переливание крови обычно возможно. При положительном непрямом тесте оценка перекрёстной совместимости может быть затруднена — необходима консультация гематолога или трансфузиолога.

Нарушения функции печени. Лихорадка, иногда сопровождаемая эозинофилией или повышением активности «печёночных» трансаминаз, может наблюдаться в первые три недели лечения. Возможны желтуха (обычно в первые 2–3 месяца), холестаз, в очень редких случаях — некротический гепатит со смертельным исходом. До начала лечения и в первые 6–12 недель терапии, а также при развитии лихорадки неустановленной этиологии рекомендуется контроль функции печени и общий анализ крови с лейкоформулой. При появлении лихорадки, изменений ферментов печени или желтухи — немедленно отменить препарат. Таким пациентам метилдопу назначать повторно нельзя.

Нарушения показателей крови. Во время лечения возможны редкие случаи лейкопении, гранулоцитопении и тромбоцитопении; обычно они обратимы после отмены препарата.

Гипотензия во время анестезии. Пациентам, получающим метилдопу, может потребоваться снижение доз анестетиков. Для коррекции гипотензии во время анестезии можно использовать сосудосуживающие препараты.

Отёки. При развитии отёков или нарастании массы тела следует назначить диуретики. При нарастании отёков или признаках сердечной недостаточности лечение метилдопой необходимо прекратить.

Феохромоцитома. Поскольку метилдопа флуоресцирует на той же длине волны, что и катехоламины, она может давать псевдоположительные результаты при определении катехоламинов в моче. Это препятствует диагностике феохромоцитомы. Метилдопа не влияет на результаты измерения ванилилминдальной кислоты в моче.

Потемнение мочи. В редких случаях при контакте мочи с воздухом возможно её потемнение, что может быть связано с распадом метилдопы и её метаболитов.

Метилдопа может обладать седативным эффектом, который обычно является преходящим и наблюдается в начале лечения или при повышении дозы. Если у пациентов развиваются симптомы, указывающие на седативный эффект, им запрещается вождение транспортных средств и выполнение работ, требующих концентрации внимания.