Мелатонин (Melatonin)

Синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза) мелатонина; оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина. Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными. Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции [1,2,3]

Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий. Проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени ‒ других гормонов аденогипофиза (кортикотропина, тиреотропного гормона, соматотропного гормона). Не вызывает привыкания и зависимости [1,2,3].

Всасывание. Мелатонин после приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. У пожилых пациентов скорость всасывания может быть снижена на 50 %. При приеме внутрь в дозе 3 мг максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови и слюне достигается соответственно через 20 и 60 мин. Время достижения максимальной концентрации (T Cmax) в сыворотке крови — 60 мин (нормальный диапазон 20–90 мин). После приема 3–6 мг мелатонина Cmax в сыворотке крови, как правило, в 10 раз больше концентрации эндогенного мелатонина в сыворотке крови ночью. Одновременный прием пищи задерживает абсорбцию мелатонина [1]. Биодоступность мелатонина при приеме внутрь колеблется в диапазоне от 9 до 33 % (приблизительно составляет 15 %) [2,3].

Распределение. В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы составляет 60 %. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1-кислым гликопротеином и липопротеидами высокой плотности. Объем распределения — около 35 л. Быстро распределяется в слюне и проходит через гематоэнцефалический барьер, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2,5 раза ниже, чем в плазме крови [1,2,3].

Биотрансформация. Мелатонин биотрансформируется преимущественно в печени. После приема внутрь подвергается существенной биотрансформации при первичном прохождении через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемной биотрансформации может достигать 85 %. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе биотрансформации мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома P450. Основной метаболит мелатонина — 6-сульфатоксимелатонин — неактивен [1,2,3].

Элиминация. Мелатонин выводится из организма почками. Средний период полувыведения (T1/2) составляет 45 минут. Выведение осуществляется почками: около 90 % в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, около 2–10 % выводится в неизмененном виде [1,2,3].

Линейность. Фармакокинетика мелатонина в диапазоне 2–8 мг линейна [1].

Особые группы. На фармакокинетические показатели влияют возраст, прием кофеина, табакокурение, прием пероральных контрацептивов; у таких пациентов наблюдается ускоренная абсорбция и нарушенная элиминация [1,2,3].

Лица пожилого возраста. Метаболизм мелатонина замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и C max получены у пожилых пациентов, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов [1,2,3].

Пациенты с почечной недостаточностью. При длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким T1/2 мелатонина у людей [1,2,3].

Пациенты с печеночной недостаточностью. Печень является основным органом, участвующим в биотрансформации мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась [1,2,3].

• Гиперчувствительность к мелатонину;
• Аутоиммунные заболевания;
• Печеночная недостаточность;
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата у пациентов данной возрастной группы не установлены).

• Почечная недостаточность (клиренс креатинина > 30 мл/мин);
• Пожилой возраст.

Беременность. Данные о применении мелатонина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Применение мелатонина противопоказано во время беременности и у женщин, планирующих беременность [1,2,3].

Лактация. В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. В период лечения мелатонином грудное вскармливание следует прекратить [1,2,3].

Мелатонин обладает слабым контрацептивным действием. Не рекомендуется к применению при планировании беременности. Женщин, планирующих беременность, необходимо информировать о наличии у препарата слабого контрацептивного действия [1,2,3].

Способ применения. Внутрь. Таблетку следует запивать небольшим количеством воды, достаточным для проглатывания таблетки [1,2,3].

Режим дозирования

Таблетки 3 мг и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 3 мг [1,3]:

При нарушении сна — по 3 мг (1 таблетка) за 30–40 минут до сна 1 раз в сутки.

При десинхронозе в качестве адаптогена при смене часовых поясов (за 1 день до перелета и в последующие 2–5 дней) — по 3 мг (1 таблетка) за 30–40 минут до сна.

Максимальная суточная доза — 6 мг (2 таблетки).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,3 мг ([2]:

По 1 таблетке 1 раз в сутки за 30–40 минут до сна. Длительность курса лечения определяется индивидуально (от 6 до 8 недель). Возможны повторные курсы.

Особые группы пациентов [1,2,3]

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования. С учетом этого у пациентов пожилого возраста возможен прием препарата за 60–90 минут до сна.

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние различной степени нарушений функции почек на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности препарат необходимо принимать с осторожностью. Применение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) противопоказано.

Дети. Безопасность и эффективность мелатонина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; применение у детей младше 18 лет противопоказано.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Симптомы. По опубликованным данным, применение мелатонина в суточной дозе до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. При применении очень высоких доз мелатонина (до 1000 мг) наблюдалась непроизвольная потеря сознания. После применения мелатонина в чрезвычайно высоких дозах (3000–6600 мг) в течение нескольких недель наблюдались гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль и скотома. При передозировке возможно развитие дневной сонливости [1,2,3].

Лечение. Промывание желудка и прием активированного угля, симптоматическая терапия. Клиренс действующего вещества предполагается в пределах 12 часов после приема внутрь [1,2,3].

Общая характеристика фармакокинетического взаимодействия

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3A in vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств [1,2,3].

Биотрансформация мелатонина главным образом опосредована изоферментами CYP1A. В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A, по-видимому, незначимо [1,2,3].

Флувоксамин

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение площади под кривой "концентрация - время" (AUC) в 17 раз и максимальной концентрации (Cmax) в 12 раз) в плазме крови за счет ингибирования его биотрансформации изоферментами цитохрома P450: CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации [1,2,3].

5- и 8-метоксипсорален

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- или 8-метоксипсорален (5- и 8-МОП), которые повышают уровень мелатонина вследствие ингибирования его биотрансформации [1,2,3].

Циметидин

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изоферментов CYP2D), поскольку он повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования его метаболизма [1,2,3].

Эстрогены

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина в плазме крови путем ингибирования его биотрансформации изоферментами CYP1A1 и CYP1A2 [1,2,3].

Ингибиторы изофермента CYP1A2

Ингибиторы изофермента CYP1A2, например хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина при одновременном применении [1,2,3].

Индукторы изофермента CYP1A2

Индукторы изофермента CYP1A2, например карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина при одновременном применении [1,2,3].

Снотворные средства

Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между мелатонином и золпидемом через 1 час после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом [1,2,3].

Препараты, влияющие на центральную нервную систему

В ходе клинических исследований мелатонин применялся одновременно с тиоридазином и имипрамином - лекарственными препаратами, которые влияют на центральную нервную систему. Ни в одном случае не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее одновременное применение с мелатонином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове" в сравнении с монотерапией тиоридазином [1,2,3].

Другие фармакокинетические взаимодействия

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику мелатонина не проводились [1,2,3].

Пребывание на ярком свету. В период применения мелатонина рекомендуется избегать пребывания на ярком свету [1,2,3].

Контрацептивное действие. Необходимо информировать женщин, планирующих беременность, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия [1,2,3].

Аутоиммунные заболевания. Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется [1,2,3].

Алкоголь. При применении мелатонина не следует употреблять алкоголь [1,2,3].

Пациенты пожилого возраста. С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования у пожилых пациентов [1,2,3].

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние различной степени нарушений функции почек на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности мелатонин следует применять с осторожностью; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение противопоказано [1,2,3].

Мелатонин может вызывать дневную сонливость, в связи с чем в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,2,3].