Лоразепам (Lorazepam)

Центральная нервная система. Лоразепам относится к группе производных 1,4-бензодиазепина. Препарат действует на многие структуры центральной нервной системы — прежде всего на лимбическую систему и гипоталамус, т.е. на структуры, связанные с регуляцией эмоциональной деятельности. Как и все бензодиазепины, он усиливает тормозное влияние ГАМК-ергических нейронов коры головного мозга, гиппокампа, мозжечка, таламуса и гипоталамуса. Установлено существование специфичных для бензодиазепинов мест связывания, представляющих собой белковые структуры клеточной оболочки, которые имеют связь с комплексом, состоящим из рецептора ГАМК-А и хлорного канала. Действие лоразепама заключается в модуляции «чувствительности» ГАМК-ергического рецептора, что приводит к увеличению сродства этого рецептора к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), которая представляет собой эндогенный тормозной нейромедиатор. Последствием активации бензодиазепинового рецептора или ГАМК-А является увеличение поступления ионов хлора внутрь нейрона через хлорный канал. Это приводит к гиперполяризации клеточной оболочки, в результате чего происходит угнетение активности нейрона.

Клинически лоразепам обладает анксиолитическим и снотворным действием, а также оказывает противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Дыхательная система. Бензодиазепины, в том числе лоразепам, оказывают угнетающее влияние на дыхательный центр. Применение у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью требует осторожности.

Всасывание. Лоразепам хорошо всасывается из пищеварительного тракта, биодоступность — около 90%. Максимальная концентрация в крови (Tmax) достигается приблизительно через 2 часа. После приёма внутрь 2 мг лоразепама максимальная концентрация в крови (Cmax) составляет 20 нг/мл (диапазон терапевтической концентрации — 15–25 нг/мл).

Распределение. Лоразепам на 85% связывается с белками крови. Проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Проникает в материнское молоко.

Биотрансформация. Процесс биотрансформации лоразепама протекает в печени. Лоразепам образует пять метаболитов, из которых только основной связывается с глюкуроновой кислотой. В результате конъюгации образуется неактивный метаболит — глюкуронат лоразепама. Биологический период полувыведения лоразепама составляет около 12 часов.

Элиминация. Лоразепам выводится с мочой в виде глюкуроната лоразепама. Период полувыведения (T½) лоразепама составляет 10–20 часов, его конъюгата с глюкуроновой кислотой — 18 часов. Накопление при повторном назначении — минимальное (относится к бензодиазепинам с коротким T½), выведение после прекращения лечения — быстрое.

Особые группы пациентов. У пожилых пациентов фармакокинетика лоразепама не меняется.

Препарат показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет.

Состояния психического напряжения и беспокойства, связанные с будничными проблемами, не являются показанием к применению препарата.

• Гиперчувствительность к лоразепаму, производным 1,4-бензодиазепина.
• Тяжёлая дыхательная недостаточность, независимо от причины.
• Тяжёлая печёночная и/или почечная недостаточность.
• Миастения.
• Глаукома.
• Острая порфирия.
• Алкогольное отравление.
• Синдром ночного апноэ.
• Детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность не установлены).
• Психозы (не рекомендуется применять).

• Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести.
• Почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести.
• Хроническая дыхательная недостаточность.
• Порфирия.
• Депрессия.
• Суицидальные мысли и попытки в анамнезе.
• Лекарственная, наркотическая или алкогольная зависимость в анамнезе.
• Церебральные и спинальные атаксии.
• Гиперкинезы.
• Органические заболевания головного мозга.
• Гипопротеинемия.
• Пожилой возраст (старше 65 лет).

Беременность. Применение лоразепама у беременных женщин допускается только в том случае, если его применение у матери имеет абсолютные показания, а применение более безопасного, альтернативного средства является невозможным.

К нежелательным реакциям, связанным с применением во время беременности, относятся: тератогенность, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорождённых, матери которых применяли препарат (частота неизвестна).

Лактация. Лоразепам проникает в грудное молоко. При применении лоразепама грудное вскармливание следует прекратить.

В ОХЛП сведения о влиянии лоразепама на фертильность в разделе «Фертильность» не приведены.

Дозировку и продолжительность лечения необходимо определять для каждого пациента индивидуально. Рекомендуется применять как можно меньшие эффективные дозы. Препарат принимается внутрь, запивая небольшим количеством воды.

При невротических и неврозоподобных состояниях: обычно сначала назначают от 2 мг до 3 мг лоразепама в сутки, разделённые на 1–3 приёма, а затем при необходимости увеличивают суточную дозу до поддерживающей, которая чаще всего составляет от 2 мг до 6 мг в сутки, разделённая на 1–3 приёма. Максимально можно назначить до 10 мг в сутки. Дозу необходимо увеличивать постепенно, начиная с увеличения дозы, принимаемой вечером.

При нарушениях сна, вызванных тревогой: обычно назначают 1 раз в сутки перед сном от 2 до 5 мг лоразепама.

Для премедикации: назначают от 2 до 5 мг на ночь перед запланированной процедурой или хирургическим вмешательством, а в день проведения — от 2 до 5 мг за 1–2 часа до процедуры или хирургического вмешательства.

Продолжительность терапии: при симптоматическом лечении тревожных расстройств обычно составляет от нескольких дней до нескольких недель. Максимальная продолжительность лечения, включая период постепенной отмены, не должна превышать 4 недель. В индивидуальных случаях после оценки состояния пациента врач может принять решение о продлении.

Завершение терапии: рекомендуется постепенное уменьшение дозы для минимизации риска синдрома «отмены». В случае пропуска дозы — принять как можно быстрее и продолжать обычный регулярный приём. Нельзя принимать двойную дозу с целью восполнения пропущенной.

Особые группы пациентов:

Пожилые пациенты: более чувствительны к препаратам, действующим на ЦНС. Рекомендуется назначать как можно меньшую эффективную дозу. Обычно достаточно применить половину дозы, назначаемой взрослым.

Пациенты с печёночной и/или почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести: необходимо соблюдать осторожность; доза подбирается индивидуально.

Дети: не рекомендуется применять у детей в возрасте до 12 лет. Режим дозирования для детей от 12 лет и старше аналогичен режиму для взрослых.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции лоразепама

Симптомы. Сонливость, состояние дезориентации, невнятная речь; в тяжёлых случаях — потеря сознания, кома. Опасными для жизни могут оказаться отравления, вызванные одновременным приёмом лоразепама и алкоголя или лоразепама и других препаратов, обладающих угнетающим действием на ЦНС.

Лечение. В случае передозировки необходимо предпринять мероприятия, направленные на скорейшую элиминацию из организма ещё не всосавшегося лекарственного препарата или уменьшение его абсорбции из пищеварительного тракта (провоцирование рвоты, приём активированного угля, промывание желудка — при условии сохранённого сознания), проводить мониторинг основных жизненных функций (дыхание, пульс, артериальное давление) и при необходимости применить соответствующее симптоматическое лечение. Специфическим антидотом является флумазенил.

Опиоидные анальгетики

Опиоидные анальгетики усиливают угнетающее влияние лоразепама на центральную нервную систему; возможны глубокая седация, угнетение дыхания, кома.

Препараты для общей анестезии

Препараты для общей анестезии (анестетики) усиливают угнетающее влияние лоразепама на центральную нервную систему.

Психотропные препараты

Психотропные препараты усиливают угнетающее влияние лоразепама на центральную нервную систему.

Антидепрессанты

Антидепрессанты усиливают угнетающее влияние лоразепама на центральную нервную систему.

Антигистаминные препараты

Антигистаминные препараты усиливают угнетающее влияние лоразепама на центральную нервную систему.

Гипотензивные препараты центрального действия

Гипотензивные препараты центрального действия усиливают угнетающее влияние лоразепама на центральную нервную систему.

Другие миорелаксанты

Лоразепам, принимаемый вместе с другими средствами, обладающими миорелаксирующим действием, продлевает и усиливает действие последних.

Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 — дисульфирам, циметидин, эритромицин, кетоконазол

Дисульфирам, циметидин, эритромицин, кетоконазол, являясь ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, тормозят процессы биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина и усиливают их угнетающее действие на ЦНС.

Индукторы цитохрома Р450 — рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин

Препараты, индуцирующие активность цитохрома Р450 (например, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), влияют на процессы биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина и приводят к ослаблению их фармакологического действия.

Теофиллин

Теофиллин может ослаблять снотворное действие бензодиазепинов, в т.ч. лоразепама, т.к. оказывает стимулирующее действие на ЦНС и способен индуцировать печёночные ферменты, ответственные за метаболизм препаратов. Этот эффект может отсутствовать у курильщиков.

Кофеин

Кофеин может ослаблять снотворное действие бензодиазепинов, в т.ч. лоразепама, т.к. оказывает стимулирующее действие на ЦНС и способен индуцировать печёночные ферменты. Этот эффект может отсутствовать у курильщиков.

Пероральные контрацептивные средства

Пероральные контрацептивные средства, применяемые вместе с лоразепамом, могут усиливать его метаболизм; период полувыведения лоразепама может уменьшиться.

Производные вальпроевой кислоты — вальпроаты

Одновременное применение лоразепама с производными вальпроевой кислоты (вальпроатами) приводит к увеличению плазменной концентрации и снижению клиренса лоразепама. Влияние вальпроата на лоразепам может быть вызвано ингибированием глюкуронизации лоразепама.

Ингибиторы МАО

Ингибиторы моноаминоксидазы угнетают метаболизм лоразепама с усилением его действия и развитием тяжёлых побочных эффектов.

Зверобой продырявленный — Hypericum perforatum

Зверобой продырявленный снижает фармакологическую активность лоразепама.

Лоразепам необходимо применять под строгим врачебным контролем.

Если после 7-14-дневного применения препарата не наблюдается облегчение симптомов заболевания или возникает рецидив, пациент должен обратиться к врачу.

Толерантность, зависимость и синдром "отмены". Регулярное применение бензодиазепинов или препаратов подобного действия, в т.ч. лоразепама, в течение нескольких недель может привести к уменьшению эффективности их действия в результате развития толерантности. Применение лоразепама может привести к развитию психической и физической лекарственной зависимости. Риск развития лекарственной зависимости увеличивается вместе с дозой и продолжительностью лечения и возрастает у пациентов с алкогольной зависимостью, наркотической зависимостью, а также у пациентов с зависимостью к другим лекарственным препаратам. В случае развития лекарственной зависимости резкое прекращение применения может привести к появлению синдрома "отмены".

Характерными проявлениями синдрома "отмены" являются: головная боль, повышенная раздражительность, мышечная боль, психомоторное возбуждение и эмоциональное напряжение, двигательное беспокойство, спутанность сознания и дезориентация, нарушение сна. В тяжёлых случаях могут появиться: потеря чувства реальности окружающего (дереализация), расстройства личности (деперсонализация), повышенная чувствительность к прикосновению (тактильная гиперестезия), повышенная чувствительность к слуховым и зрительным раздражителям (акустическая и световая гиперестезия), ощущение "ползания мурашек" и онемение конечностей, галлюцинации или приступы судорог. Особенно опасным может оказаться резкое прекращение длительного лечения в дозах, превышающих средние.

Имеются сведения о том, что в случае бензодиазепинов короткого действия и бензодиазепиноподобных препаратов проявления синдрома "отмены" могут наблюдаться даже в промежутках между приёмом отдельных доз, особенно если препарат применяется в больших дозах.

После окончания лечения может наступить временный рецидив симптомов в более выраженной степени (так называемая бессонница по типу "рикошета").

Рекомендуется постепенное уменьшение дозы препарата для того, чтобы максимально снизить риск появления таких симптомов.

Амнезия. Лоразепам, как бензодиазепины и препараты подобного действия, может вызвать антероградную амнезию. Такое состояние чаще всего наблюдается через несколько часов после приёма препарата, особенно в большой дозе. Для того чтобы максимально уменьшить риск развития амнезии, рекомендуется применение лоразепама за полчаса до сна и обеспечение условий для непрерывного 7-8-часового сна.

Парадоксальные реакции. Лоразепам, как бензодиазепины и препараты подобного действия, может вызывать парадоксальные реакции, такие как психомоторное возбуждение, повышенная раздражительность, агрессивность, кошмарные сновидения, галлюцинации, психозы, сомнамбулизм, деперсонализация, выраженные нарушения сна и другие поведенческие побочные действия. Эти реакции значительно чаще наблюдаются у пожилых пациентов. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить лечение.

Особые группы пациентов. Лоразепам следует с большой осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), в связи с высоким риском развития нежелательных явлений, главным образом нарушений ориентации и координации движений, которые могут привести к потере равновесия. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью. Лоразепам следует применять с осторожностью у пациентов с симптомами депрессии. Бензодиазепины и препараты подобного действия не должны быть использованы как единственный препарат для лечения депрессии или тревоги, связанной с депрессией. Монотерапия этими препаратами может усилить суицидальные тенденции.

Лоразепам следует с осторожностью применять у пациентов с неострой формой порфирии - применение препарата может привести к усилению симптомов этого заболевания.

В период лечения препаратом лоразепам и ещё 3 дня после его завершения нельзя управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.