Лозартан (Losartan)

Сердечно-сосудистая система

Лозартан является селективным антагонистом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, главный активный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связывается с AT₁-рецепторами в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце, вызывая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза как в условиях in vitro, так и in vivo. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста [1].

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения максимальной концентрации лозартана в плазме крови после приема 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85 %, а через 24 часа после однократного и многократного приёмов — на 26–39 % [1].

Лозартан не ингибирует АПФ (кининазу II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, лозартан не вызывает усиления брадикинин-опосредованных эффектов (в т.ч. развитие отёков) [1].

У пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) лозартан проявляет положительные гемодинамические эффекты: увеличивает сердечный индекс, снижает давление заклинивания в лёгочных капиллярах, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, среднее системное АД и частоту сердечных сокращений [1].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

При приёме лозартана устранение отрицательной обратной связи (подавление ангиотензином II секреции ренина) ведёт к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП) и, соответственно, к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на это, антигипертензивный эффект лозартана сохраняется благодаря блокаде AT₁-рецепторов [1].

Нейрогормональные эффекты у пациентов с ХСН включают снижение концентрации альдостерона и норадреналина в сыворотке крови [1].

Почки

Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который более выражен при малосолевой диете. У пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией (≥ 2 г/24 часа) без сахарного диабета лозартан вызывает достоверное снижение протеинурии (на 42 %), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG), стабилизирует СКФ и уменьшает фильтрационную фракцию [1].

Лозартан также вызывает преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками (уратурический эффект) [1].

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не оказывает длительного эффекта на концентрацию норадреналина в плазме крови [1].

Липидный и углеводный обмен

Лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывает клинически значимых изменений сывороточных концентраций триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак. В исследовании LIFE у пациентов без сахарного диабета в анамнезе частота появления новых случаев сахарного диабета была ниже при применении лозартана по сравнению с атенололом [1].

Всасывание. При приёме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита (Е-3174) и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой» составляет приблизительно 33 %. Средние C_max лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1 час и через 3–4 часа соответственно. Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль лозартана [1].

Распределение. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99 %. Объём распределения лозартана составляет 34 л. Лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер [1].

Биотрансформация. Примерно 14 % дозы лозартана превращается в активный метаболит Е-3174. Метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется преимущественно изоферментом CYP2C9 (а не CYP3A4). У примерно 1 % пациентов наблюдается очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9 — у них отмечается низкая эффективность превращения лозартана в активный метаболит. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты: два основных (в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи) и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид [1].

Элиминация. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приёме внутрь около 4 % дозы выводится почками в неизменённом виде и около 6 % — в виде активного метаболита. Выведение осуществляется почками и через кишечник с жёлчью. После перорального приёма ¹⁴C-лозартана у мужчин около 35 % радиоактивности обнаруживается в моче и 58 % — в кале. Плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 и 6–9 часов соответственно. При режиме дозирования 100 мг один раз в сутки значимого накопления ни лозартана, ни его активного метаболита в плазме крови не происходит. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа [1].

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с нормальной функцией почек. Значение AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, было примерно в 2 раза больше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе [1].

Печёночная недостаточность. При приёме лозартана внутрь пациентами с лёгким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола [1].

Лица пожилого возраста. Концентрации лозартана и его активного метаболита у пациентов пожилого возраста мужского пола с артериальной гипертензией значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов [1].

Пол. Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышают соответствующие значения у мужчин. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Данное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения [1].

Препарат показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет. Безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены [1].

Не рекомендуется переводить пациентов с сердечной недостаточностью и стабильными показателями гемодинамики при приёме ингибиторов АПФ на терапию лозартаном [1].

– Гиперчувствительность к лозартану или к любому из вспомогательных веществ.

– Нарушение функции печени тяжёлой степени (отсутствует опыт применения).

– Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

– Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

– Беременность.

– Период грудного вскармливания [1].

– Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки.

– Гиперкалиемия.

– Состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения).

– Аортальный или митральный стеноз.

– Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП).

– Сердечная недостаточность с сопутствующим нарушением функции почек тяжёлой степени.

– Тяжёлая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по NYHA).

– Сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями.

– Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

– Цереброваскулярные заболевания.

– Первичный гиперальдостеронизм.

– Ангионевротический отёк в анамнезе.

– Артериальная гипотензия.

– Нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. снижение ОЦК).

– Нарушения функции печени лёгкой и средней степени тяжести.

– Нарушения функции почек.

– Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием лактозы в составе препарата).

– Пациенты негроидной расы (у данной группы лозартан, в отличие от атенолола, не снижает риск инсульта и инфаркта миокарда при артериальной гипертензии и гипертрофии левого желудочка) [1].

Беременность. Лозартан противопоказан при беременности. Лекарственные средства, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьёзных повреждений и гибели развивающегося плода. При диагностировании беременности лозартан должен быть сразу отменён и, при необходимости, назначена альтернативная гипотензивная терапия с установленным профилем безопасности при беременности.

Терапию лозартаном нельзя начинать при беременности. Если пациенткам, планирующим беременность, продолжение гипотензивной терапии считается необходимым, следует заменить лозартан на альтернативные гипотензивные средства.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во втором триместре, поэтому риск для плода возрастает при применении лозартана во втором или третьем триместре беременности.

Применение ЛС, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорождённых. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией лёгких у плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные реакции у новорождённых включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

При невозможности подобрать альтернативную терапию — необходимо информировать пациентку о возможном риске для плода, проводить периодические УЗИ с оценкой интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона — прекратить приём лозартана. Необходимо тщательное наблюдение за новорождёнными, матери которых принимали лозартан при беременности (контроль АД, диуреза, уровня калия) [1].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Так как многие ЛС выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учётом необходимости его приёма для матери. Лозартан противопоказан в период грудного вскармливания [1].

Доклинические исследования на животных показали, что применение лозартана приводит к серьёзным эмбриональным и неонатальным повреждениям и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС [1].

Способ применения: препарат принимать внутрь вне зависимости от приёма пищи, запивая стаканом воды [1].

Артериальная гипертензия

Стандартная начальная и поддерживающая доза — 50 мг один раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3–6 недель от начала терапии. У некоторых пациентов доза может быть увеличена до максимальной — 100 мг один раз в сутки.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приёме больших доз диуретиков) начальную дозу следует снизить до 25 мг один раз в сутки.

Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (артериальная гипертензия + гипертрофия левого желудочка)

Начальная доза — 50 мг один раз в сутки. В дальнейшем рекомендуется добавить к терапии гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу лозартана до 100 мг один раз в сутки с учётом степени снижения АД.

Хроническая болезнь почек у пациентов с АГ и СД 2 типа с протеинурией ≥ 0,5 г/сут

Начальная доза — 50 мг один раз в сутки. Возможно увеличение до 100 мг один раз в сутки с учётом степени снижения АД. Может применяться в комбинации с другими гипотензивными средствами (диуретики, БМКК, альфа- и бета-адреноблокаторы, гипотензивные средства центрального действия), инсулином и пероральными гипогликемическими средствами.

Хроническая сердечная недостаточность

Начальная доза — 12,5 мг один раз в сутки. Доза подбирается с недельным интервалом: 12,5 мг → 25 мг → 50 мг → 100 мг до максимальной дозы 150 мг один раз в сутки в зависимости от индивидуальной переносимости.

Особые группы пациентов

\ Особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например у пациентов с сердечной недостаточностью тяжёлой степени или получающих лечение диуретиками в высоких дозах [1].*

\\ Обычно разрешалось после прекращения применения препарата [1].

† Часто у пациентов, получавших лозартан в дозе 150 мг вместо 50 мг [1].

‡ В клиническом исследовании с участием пациентов с СД 2 типа с нефропатией у 9,9 % пациентов, получавших лозартан, развилась гиперкалиемия > 5,5 ммоль/л (против 3,4 % в группе плацебо) [1].

Следующие дополнительные нежелательные реакции развивались чаще у пациентов, принимавших лозартан, чем у пациентов, получавших плацебо (частота неизвестна): боль в спине, инфекции мочевыводящих путей, гриппоподобные симптомы [1].

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100; редко — ≥ 1/10 000 и < 1/1 000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; СД2 — сахарный диабет 2 типа.

Симптомы. Сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятное проявление передозировки — выраженное снижение АД и тахикардия. Брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции [1].

Лечение. Симптоматическая терапия. В случае развития симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа [1].

Гипотензивные препараты (фармакодинамическое взаимодействие)

Другие гипотензивные препараты усиливают антигипертензивное действие лозартана. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые могут вызывать артериальную гипотензию (трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин), может повышать риск развития артериальной гипотензии [1]. Клиническое значение: умеренное; взаимодействие требует мониторинга АД.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия (фармакодинамическое взаимодействие)

Одновременное применение лозартана с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, солями калия, а также препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке крови (гепарин, триметопримсодержащие препараты), может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Во время лечения лозартаном не рекомендуется принимать калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители поваренной соли [1]. Клиническое значение: существенное; необходим мониторинг уровня калия.

НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2 (фармакодинамическое взаимодействие)

НПВП могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Антигипертензивный эффект лозартана может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (пожилой возраст, обезвоживание, приём диуретиков) одновременное применение НПВП и лозартана может вызывать ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность; эти эффекты обычно обратимы [1]. Клиническое значение: умеренное; требует осторожности и мониторинга функции почек.

Двойная блокада РААС: ингибиторы АПФ, алискирен (фармакодинамическое взаимодействие)

Двойная блокада РААС с применением лозартана и ингибиторов АПФ или алискирена ассоциирована с повышенным риском артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Одновременное применение лозартана с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов [1]. Клиническое значение: существенное; применение противопоказано или не рекомендовано в зависимости от клинической ситуации.

Препараты лития (фармакодинамическое взаимодействие)

Лозартан может снижать выведение лития почками. При одновременном применении лозартана и препаратов лития необходим тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови [1]. Клиническое значение: умеренное; необходим мониторинг концентрации лития.

Рифампицин (фармакокинетическое взаимодействие)

Рифампицин, являясь индуктором метаболизма ЛС, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови, что может приводить к снижению антигипертензивного эффекта [1]. Клиническое значение: умеренное; может потребоваться коррекция дозы лозартана.

Флуконазол — ингибитор CYP2C9 (фармакокинетическое взаимодействие)

Флуконазол (ингибитор CYP2C9) снижает концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови. Фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов CYP2C9 не изучена [1]. Клиническое значение: умеренное.

Кетоконазол и эритромицин — ингибиторы CYP3A4 (фармакокинетическое взаимодействие)

Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приёме лозартана внутрь [1]. Клиническое значение: минимальное.

Гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий не выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом [1]. Клиническое значение: минимальное/отсутствует.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приёме больших доз диуретиков) может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до начала лечения или начинать лечение с более низкой дозы. Нарушение водно-электролитного баланса характерно для пациентов с нарушением функции почек с СД или без СД [1].

Гиперкалиемия. Одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия, может привести к гиперкалиемии. Во время лечения не рекомендуется принимать калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители поваренной соли [1].

Реакции гиперчувствительности. Пациенты с ангионевротическим отёком в анамнезе при применении лозартана должны находиться под строгим врачебным наблюдением [1].

Эмбриотоксичность. Применение ЛС, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорождённых. При диагностировании беременности лозартан должен быть сразу отменён [1].

Аортальный или митральный стеноз, ГОКМП. Как и другие вазодилатирующие ЛС, лозартан следует применять с осторожностью у пациентов с аортальным или митральным стенозом или ГОКМП [1].

ИБС и цереброваскулярные заболевания. Как и другие вазодилатирующие ЛС, лозартан следует применять с осторожностью, поскольку выраженное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта [1].

ХСН. У пациентов с ХСН с нарушениями функции почек или без них существует риск развития тяжёлой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек [1].

Первичный гиперальдостеронизм. Применение лозартана не рекомендуется: у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительного ответа на терапию ЛС, действующими путём ингибирования РААС [1].

Почечная недостаточность. Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения могут возвращаться к норме после прекращения лечения. Лозартан должен применяться с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки [1].

Печёночная недостаточность. Данные фармакокинетических исследований указывают на значительное увеличение концентрации лозартана у пациентов с циррозом печени. Пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует применять более низкие дозы. При тяжёлой печёночной недостаточности — противопоказан [1].

Этнические особенности. Способность лозартана снижать риск развития инсульта и инфаркта миокарда, а также сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ и ГЛЖ не распространяется на пациентов негроидной расы [1].

Дети. Эффективность и безопасность применения лозартана у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены [1].

Лактоза. Препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией [1].

Специальные исследования по оценке влияния лозартана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, поскольку возможно развитие головокружения и сонливости, особенно в начале терапии или при увеличении дозы [1].