Аминосалициловая кислота (Aminosalicylic Acid)

Механизм действия. Аминосалициловая кислота оказывает бактериостатическое действие исключительно в отношении Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация in vitro — 1–5 мкг/мл). Не проявляет активности в отношении других (нетуберкулёзных) микобактерий [2][3]. Механизм туберкулостатического действия включает два основных компонента:

• Конкуренция с парааминобензойной кислотой (ПАБК) за активный центр дигидроптероатсинтетазы — фермента, превращающего ПАБК в дигидрофолиевую кислоту. Результатом является ингибирование синтеза фолиевой кислоты в микобактериальной клетке [2][3].
• Подавление образования микобактина — компонента микобактериальной клеточной стенки, что приводит к снижению захвата железа микобактериями туберкулёза [1][2][3].

Особенности активности Аминосалициловая кислота действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на внутриклеточно расположенный возбудитель [1][2][3]. Первичная устойчивость встречается редко; вторичная резистентность развивается медленно. Применяется только в комбинации с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами, что замедляет развитие резистентности к ним, в частности к изониазиду и стрептомицину [1][2][3].

Всасывание. При пероральном приёме (таблетки) аминосалициловая кислота хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после приёма 4 г составляет 20 мкг/мл (варьирует от 9 до 35 мкг/мл). Среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 6 часов (варьирует от 1,5 до 24 ч) [3].

Для гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой: кислотоустойчивая оболочка предохраняет гранулы от разрушительного воздействия желудочного сока. В нейтральной среде тонкого кишечника оболочка растворяется и происходит высвобождение препарата. Концентрация 2 мкг/мл в плазме сохраняется в течение 7,9 ч (вариабельность от 5 до 9 ч), концентрация 1 мкг/мл — в среднем в течение 8,8 ч (вариабельность от 6 до 11,5 ч) [1][3].

При внутривенном введении максимальная концентрация определяется сразу после окончания инфузии [2].

Распределение. Связывание с белками плазмы крови — 50–60 % [1][2][3]. Аминосалициловая кислота легко проходит гистогематические барьеры и хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, в том числе в лёгких, почках, печени. Достигает высоких концентраций в очагах казеозного распада и плевральном выпоте. В спинномозговую жидкость проникает только при воспалении мозговых оболочек. Проникает в грудное молоко [2][3].

Биотрансформация. Метаболизируется в печени (более 50 % ацетилируется до неактивных метаболитов). При пероральном приёме частичный метаболизм происходит также в желудке [1][2][3].

Элиминация. 80 % аминосалициловой кислоты выводится почками посредством клубочковой фильтрации, более 50 % — в виде ацетилированного производного. Период полувыведения (T₁/₂) при нормальной функции почек составляет 0,5–1 час [1][2][3]. При почечной недостаточности T₁/₂ может возрастать до 23 часов. Общий клиренс зависит как от скорости метаболизма, так и от выведения почками [2].

Особые группы пациентов

• При почечной недостаточности и у лиц пожилого возраста почечная элиминация препарата замедляется [3].
• При тяжёлой почечной и/или печёночной недостаточности возможно накопление ацетил-метаболитов, что обусловливает противопоказание к применению у данной категории пациентов [2][3].

Препарат применяется только в комбинации с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами [1][2][3].

• Гиперчувствительность к аминосалициловой кислоте, другим салицилатам [1][2][3].
• Индивидуальная непереносимость салицилатов (в т.ч. в анамнезе) [1][2][3].
• Тяжёлая почечная и/или печёночная недостаточность [2][3] (гепатит, почечная/печёночная недостаточность по источнику [1]).
• Декомпенсированная/хроническая сердечная недостаточность [1][2][3].
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки [1][2][3].
• Воспалительные заболевания кишечника в стадии обострения (энтероколит) [1][2][3].
• Декомпенсированный гипотиреоз (микседема — по источнику [1]) [1][2][3].
• Эпилепсия [1][2][3].
• Тромбофлебит [1][2][3].
• Амилоидоз внутренних органов [1][2][3].
• Отёки, обусловленные гипернатриемией [1][2][3].
• Артериальная гипертензия [1][2][3].
• Период лактации (грудного вскармливания) [1][2][3].
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [2][3].
• Гипокоагуляция [1][3].
• Детский возраст до 3 лет: для гранул [1] и таблеток [3]..

• Почечная и/или печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести [2][3].
• Хроническая сердечная недостаточность [2][3].
• Заболевания ЖКТ в анамнезе (гастрит, язва желудка) [2][3].
• Сахарный диабет [2][3].
• Острый гепатит [2][3].
• Компенсированный гипотиреоз [2][3].

Беременность. Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1][2][3].

Лактация. При необходимости применения аминосалициловой кислоты в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1][2][3]. Препарат проникает в грудное молоко [2].

В источниках данные о влиянии на фертильность не указаны.

Способ применения. Гранулы принимать после еды, запивая водой, в обед и ужин [1]. Таблетки принимать внутрь через 0,5–1 час после еды, запивая кислыми жидкостями (соки: апельсиновый, яблочный, томатный); таблетки не разжёвывать; при повышенной кислотности желудочного сока запивать водой [3]. Раствор вводить внутривенно инфузионно под наблюдением медицинского персонала [2].

Продолжительность лечения. Количество курсов и общая продолжительность лечения определяются индивидуально. Средняя продолжительность лечения — от 1–2 месяцев до нескольких лет [2].

Взрослые

Внутрь (гранулы, таблетки):

• Стандартная доза: 9–12 г/сутки в 2–3 (гранулы [1]) или 3–4 (таблетки [3]: 3–4 г 3 раза в день) приёма.
• Истощённые пациенты с массой тела менее 50 кг или при плохой переносимости: 6 г/сутки [1][3].
• При сопутствующих заболеваниях ЖКТ и начальных формах амилоидоза: максимальная суточная доза 4–6 г [1][3].
• В условиях амбулаторного лечения при хорошей переносимости допустим приём всей суточной дозы за один раз [3].

Внутривенно (раствор для инфузий):

• Взрослые и дети старше 14 лет: 10–15 г/сутки, 1 раз в сутки путём внутривенной инфузии в течение 2–4 часов [2].
• Истощённые взрослые с массой тела менее 50 кг: максимальная суточная доза 6 г/сутки [2].
• Начальная скорость: 30 капель/мин; при отсутствии реакций — увеличивают до 40–60 капель/мин [2].

Дети

Внутрь (гранулы):

• Дети старше 3 лет: 0,2 г/кг/сутки в 3–4 приёма, суточная доза не более 10 г [1].

Внутрь (таблетки):

• Дети от 3 до 18 лет: 0,15–0,2 г/кг/сутки в 3–4 приёма, суточная доза не более 10 г [3].

Внутривенно (раствор для инфузий):

• Дети от 7 до 14 лет: 200 мг/кг/сутки [2].
• Дети от 0 до 7 лет, в том числе недоношенные новорождённые: 200–300 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза 10 г [2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (оценить невозможно по имеющимся данным).

Симптомы: усиление дозозависимых побочных эффектов [1][2][3].

Лечение: отмена препарата; симптоматическая терапия [1][3]. При введении раствора для инфузий: прекращение введения; при необходимости — гемодиализ [2]. Специфический антидот отсутствует [2].

Изониазид. Аминосалициловая кислота повышает концентрацию изониазида в плазме крови вследствие конкуренции за общие пути метаболизма. Одновременное применение может увеличить токсичность изониазида, в том числе риск гемолитической анемии. Необходим контроль [1][2][3]. Совместное применение также замедляет развитие резистентности к изониазиду [3].

Рифампицин. Аминосалициловая кислота снижает концентрацию рифампицина. Совместный приём не рекомендован. При необходимости — разделить приём во времени: рифампицин — перед завтраком, натрия аминосалицилат — после ужина и на ночь [1][3]. Фармацевтически несовместим с растворами рифампицина (для инфузионной формы) [2].

Протионамид / этионамид. Фармацевтически несовместим с растворами протионамида [2]. Одновременное применение с этионамидом повышает риск побочных эффектов аминосалициловой кислоты: нежелательных реакций со стороны ЖКТ, гепатотоксичности, гипотиреоза. Необходим контроль функции печени и щитовидной железы; при тяжёлых нежелательных явлениях — отмена этионамида [1][2][3].

Фенитоин. Одновременное применение может привести к увеличению концентрации фенитоина в плазме крови с риском усиления его токсичности. Необходим мониторинг [2][3].

Дигоксин. Аминосалициловая кислота при пероральном приёме снижает абсорбцию дигоксина из ЖКТ примерно на 40 %. Актуальность этого взаимодействия для внутривенного введения оценивается как низкая [1][2][3].

Эритромицин, линкомицин. Аминосалициловая кислота нарушает всасывание эритромицина и линкомицина [1][3]. Рекомендация: разделить приём препаратов во времени; при снижении клинического ответа — рассмотреть коррекцию дозы или альтернативную схему антибактериальной терапии.

Цианокобаламин (витамин B₁₂). Аминосалициловая кислота нарушает усвоение витамина B₁₂ (снижение всасывания при приёме 5 г препарата — на 55 %), что может привести к B₁₂-дефицитной анемии. При лечении более 1 месяца необходим приём витамина B₁₂ [1][2][3].

Непрямые антикоагулянты (производные кумарина, индандиона). Аминосалициловая кислота усиливает эффект антикоагулянтов; требуется коррекция дозы антикоагулянтов [1][2][3].

Салицилаты, НПВП (фенилбутазон и др.). Препараты с высоким связыванием с белками плазмы повышают концентрацию и увеличивают продолжительность нахождения аминосалициловой кислоты в плазме крови [2][3]. Рекомендация: мониторинг признаков токсичности аминосалициловой кислоты (диспепсия, гепатотоксичность, кристаллурия); при необходимости — коррекция дозы или разнесение приёма во времени.

Метотрексат и другие антагонисты фолиевой кислоты. Аминосалициловая кислота ингибирует всасывание фолиевой кислоты, что может повысить токсичность антагонистов фолиевой кислоты. Необходим контроль токсичности при одновременном применении [2].

Пробенецид. Снижает экскрецию аминосалициловой кислоты, повышая её концентрацию в плазме крови [1][2][3]. Рекомендация: мониторинг признаков токсичности аминосалициловой кислоты; при необходимости — снижение её дозы.

Аммония хлорид. Повышает риск развития кристаллурии [1][2][3]. Рекомендация: избегать совместного применения; обеспечить достаточный объём жидкости и щелочную реакцию мочи (при необходимости — приём соды).

Дифенгидрамин. Снижает эффективность (концентрацию в плазме) аминосалициловой кислоты [2][3]. Рекомендация: при совместном применении оценивать клинический ответ на противотуберкулёзную терапию; при необходимости — заменить антигистаминный препарат.

Гормоны щитовидной железы, их аналоги и антагонисты (включая антитиреоидные средства). На фоне применения аминосалициловой кислоты (парааминобензойной кислоты) изменяется концентрация тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. Требуется контроль [1][2][3].

Антацидные средства. Не нарушают абсорбцию аминосалициловой кислоты [1][3].

Стрептомицин. Аминосалициловая кислота уменьшает вероятность развития бактериальной устойчивости к стрептомицину [1].

Аминосалициловая кислота применяется исключительно в комбинации с другими противотуберкулёзными препаратами [1][2][3].

При первых признаках аллергической реакции применение препарата необходимо немедленно прекратить и провести десенсибилизирующую (симптоматическую) терапию [1][2][3].

В процессе лечения необходимо систематически исследовать мочу и кровь, контролировать функциональное состояние печени (активность «печёночных» трансаминаз) [1][2][3]. Аллергические реакции могут появиться через несколько дней от начала терапии, но чаще возникают в период между 2-й и 7-й неделями лечения, наиболее часто — на 4–5-й неделе [2].

Снижение функции почек на фоне туберкулёзной интоксикации или специфического поражения не является противопоказанием к назначению. Развитие протеинурии/альбуминурии и гематурии требует временной отмены препарата [1][2][3].

Для предотвращения кристаллурии необходимо «защелачивать» мочу, особенно при кислой реакции мочи; поддерживать рН мочи нейтральным или щелочным [2][3].

У пациентов с сахарным диабетом необходимо контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови [1][2][3]. Неферментное определение глюкозы и уробилиногена в моче при применении аминосалициловой кислоты может давать ложноположительные результаты [2].

При наличии симптомов нарушения функции печени (повышение активности «печёночных» трансаминаз, желтуха, лихорадка) терапию следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени — поражение печени может быть необратимым [2][3].

При применении в больших дозах возможно повышение концентрации мочевины в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек и ацидозом; необходим контроль функции почек [2].

При применении в высоких дозах или при ВИЧ-инфекции, особенно при одновременном применении с этионамидом/протионамидом, значительно повышается риск развития гипотиреоза. Необходим контроль функционального состояния щитовидной железы до начала терапии и регулярно в ходе лечения [2].

При необходимости применения аминосалициловой кислоты в течение длительного периода следует поддерживать электролитный баланс (особенно концентрацию калия в плазме) путём перорального применения солей калия или их добавления к инфузии [2].

Раствор для инфузий не следует использовать при помутнении. Во избежание осложнений в месте введения необходимо чередовать вены [2].

При лечении пациентов аминосалициловой кислотой более 1 месяца необходима терапия витамином B₁₂ (цианокобаламином) в связи с нарушением его усвоения [1][2][3].

Данные по изучению влияния аминосалициловой кислоты на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют [2][3]. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития нежелательных реакций со стороны нервной системы (паралич, судороги, неврит зрительного нерва) и при их появлении должны воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами [2][3].