Леветирацетам (Levetiracetam)

Леветирацетам — производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен. Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.

Также в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул (SV2A), который, предположительно, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные аналоги различаются сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синаптических везикул вносит вклад в противосудорожный механизм действия препарата.

Леветирацетам индуцирует противоэпилептическую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, не проявляя при этом проконвульсивного действия. Основной метаболит леветирацетама не активен. У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии с парциальными и с генерализованными припадками (эпилептиформных разрядов/фотопароксизмальной реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.

Всасывание. Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль является линейным и характеризуется низкой внутрииндивидуальной и межиндивидуальной изменчивостью. Клиренс остается постоянным после многократного введения. Различий, связанных с полом, расой или циркадным ритмом, не выявлено. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 часа после перорального приема в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме.

Распределение. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.

Биотрансформация. Леветирацетам неактивно метаболизируется в организме человека. Основной путь метаболизма (24% от дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного метаболита ucb L057 происходит без участия изоферментов цитохрома Р450 печени; метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Установлены также два второстепенных метаболита: первый образуется при гидроксилировании пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй — при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы). Леветирацетам и его основной метаболит не подвергаются взаимному энантиомерному превращению in vivo. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляют основных изоформ цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), активности глюкуронилтрансфераз (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидной гидроксилазы.

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 час и не зависит от дозы, пути введения или частоты введения. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. Основной путь выведения — почками (в среднем 95% от дозы; приблизительно 93% выводится в течение 48 часов). Выведение с калом составляет 0,3% от дозы. Леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией; первичный метаболит дополнительно выводится посредством активной канальцевой секреции. Выведение коррелирует с клиренсом креатинина.

Особые группы.

У пожилых людей T1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 часов, что связано с нарушением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс коррелирует с клиренсом креатинина; в терминальной стадии у взрослых T1/2 составляет 25 часов между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа (за 4-часовой сеанс удаляется до 51% леветирацетама). У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности значимых изменений клиренса не происходит; при тяжелой печеночной недостаточности с сопутствующей почечной недостаточностью клиренс снижается более чем на 50%.

У детей 4–12 лет T1/2 после однократного приема 20 мг/кг составляет 6 часов, общий клиренс примерно на 30% выше и находится в прямой зависимости от массы тела.

• Гиперчувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона.
• Для концентрата для приготовления раствора для инфузий - детский возраст до 4 лет [1].

• Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).
• При заболеваниях печени в стадии декомпенсации.
• При почечной недостаточности.
• При удлинении скорректированного интервала QT или сопутствующем заболевании сердца, а также при одновременном применении с препаратами, влияющими на скорректированный интервал QT.

Беременность. Анализ значительного объема данных пострегистрационных исследований у беременных женщин, принимавших леветирацетам в виде монотерапии (более 1800 женщин, среди которых более 1500 принимали препарат в течение 1-го триместра), не подтвердил увеличение риска тяжелых аномалий развития. Текущие эпидемиологические исследования не предполагают повышенного риска нарушения или задержек нервно-психического развития у детей. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение признается клинически необходимым; рекомендуется применять минимальную эффективную дозу. Следует избегать внезапного прекращения приема. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме, более выраженное в течение 3-го триместра (до 60% от базовой концентрации). Женщины детородного возраста должны получить консультацию специалиста.

Лактация. Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется. Если лечение необходимо в период грудного вскармливания, соотношение польза/риск должно быть тщательно взвешено с учетом важности кормления грудью.

В исследованиях на животных не обнаружено влияния на фертильность. Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий:

Взрослые и подростки от 12 лет с массой тела более 50 кг:

Лечение можно начинать как с внутривенного применения, так и с перорального приема; переход между путями введения осуществляется с сохранением дозы и кратности. Начальная доза 500 мг 2 раза в сутки. Перед применением концентрат необходимо разбавить растворителем объемом не менее 100 мл и вводить внутривенно в течение 15 минут. Суточную дозу делят на два введения [1].

Раствор для приема внутрь и таблетки, покрытые пленочной оболочкой:

Взрослые от 18 лет и подростки 12–17 лет с массой тела более 50 кг:

Лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). По решению врача начальную дозу можно снизить до 250 мг 2 раза в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки), изменяя дозу на 250–500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели [2,4].

Дети 6–12 лет и подростки 12–18 лет с массой тела менее 50 кг:

Лечение начинают с 20 мг/кг массы тела в сутки (по 10 мг/кг 2 раза в сутки) с возможным увеличением на 20 мг/кг каждые 2 недели до рекомендуемой суточной дозы 60 мг/кг (по 30 мг/кг 2 раза в сутки). Раствор для приема внутрь применяется в составе дополнительной терапии у детей с 1 месяца. Таблетки не предназначены для детей до 6 лет [2,4].

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой:

Пациенты старше 12 лет с массой тела 50 кг и более:

Лечение начинают с дозы 1000 мг 1 раз в сутки. Суточная доза может быть увеличена с шагом 1000 мг каждые 2 недели до максимальной рекомендуемой суточной дозы 3000 мг/сут. Препарат не рекомендуется для применения у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью [3].

Особые группы пациентов (все формы):

При почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина (КК): легкая (КК 50–79 мл/мин) — 500–1000 мг 2 раза в сутки; умеренная (КК 30–49) — 250–750 мг 2 раза в сутки; тяжелая (КК <30) — 250–500 мг 2 раза в сутки; терминальная стадия на диализе — 500–1000 мг 1 раз в сутки с дополнительной дозой 250–500 мг после диализа. При легкой и средней печеночной недостаточности коррекция не требуется; при декомпенсированной печеночной недостаточности с КК менее 60 мл/мин/1,73 м² суточную дозу сокращают на 50%. Отмену лечения проводят постепенно [1,2,3,4].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Симптомы. Сонливость, ажитация, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания и кома.

Лечение. В остром периоде — искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа. Эффективность гемодиализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74%.

Противоэпилептические препараты

Результаты дорегистрационных клинических исследований у взрослых показали, что леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме известных противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона), и эти препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама. Клиренс леветирацетама у детей, получающих фермент-индуцирующие противоэпилептические средства, на 20% выше; коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (блокатор канальцевой секреции, по 500 мг четыре раза в сутки) ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Концентрация данного метаболита остается низкой.

Метотрексат

При одновременном применении леветирацетама и метотрексата клиренс метотрексата снижается, что приводит к повышению его концентрации в крови до потенциально токсичных уровней. У пациентов, получающих оба препарата, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.

Пероральные контрацептивы

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), а также не изменяет показатели эндокринной функции. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина и не меняет протромбиновое время. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные средства (макрогол)

Имеются отдельные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и одного часа после приема леветирацетама.

Нарушение функции почек. Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения; при нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы. Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек со временем развития от нескольких дней до нескольких месяцев.

Количество форменных элементов крови. Описаны случаи уменьшения количества форменных элементов крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения). Анализ крови с подсчетом форменных элементов рекомендован пациентам с сильной слабостью, гипертермией, рецидивирующими инфекциями или нарушениями свертывания крови.

Ненормальное и агрессивное поведение. Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет важных изменений настроения и/или личности.

Суицидальное поведение. При лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, поступали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышлении и поведении. Следует осуществлять контроль за признаками депрессии и/или суицидального мышления и поведения.

Нарастание выраженности судорог. Леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту или тяжесть приступов (парадоксальный эффект), чаще в течение первого месяца после начала приема или увеличения дозы; эффект обратим после отмены или снижения дозы. Сообщалось об ухудшении течения судорожных припадков у пациентов с мутациями альфа-субъединицы потенциал-зависимых натриевых каналов 8 типа (SCN8A).

Удлинение интервала QT. В пострегистрационном наблюдении отмечены редкие случаи удлинения интервала QT на ЭКГ. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением скорректированного интервала QT или сопутствующим заболеванием сердца, а также одновременно с препаратами, влияющими на интервал QT.

DRESS-синдром. Леветирацетам может вызывать редкую серьезную нежелательную реакцию — лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которая может быть опасной для жизни. DRESS обычно развивается через 2–8 недель после начала приема и может проявляться лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией, поражением внутренних органов (печень, почки, легкие, сердце, поджелудочная железа). Важно быстрое распознавание и раннее лечение.

Леветирацетам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы со стороны ЦНС, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения и работы с механизмами.