Клотримазол (Clotrimazole)

• 12.5 Противогрибковые средства
• 12.7.3 Другие синтетические антибактериальные средства

Механизм действия

Клотримазол — синтетическое производное имидазола, обладающее широким спектром противогрибкового действия. Противогрибковый эффект обусловлен нарушением синтеза эргостерола — ключевого структурного компонента клеточной мембраны грибов. Подавление биосинтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости цитоплазматической мембраны и последующему лизису грибковой клетки. В малых концентрациях клотримазол действует фунгистатически, в больших — фунгицидно, причём не только в отношении пролиферирующих клеток. В фунгицидных концентрациях препарат взаимодействует с митохондриальными и пероксидазными ферментами, в результате чего происходит увеличение концентрации перекиси водорода до токсического уровня, что также способствует разрушению грибковых клеток. Спектр антимикотической активности Клотримазол обладает широким противогрибковым спектром действия in vitro и in vivo, включая:

• дерматофиты: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis;
• дрожжеподобные грибы: Candida spp. (включая Candida albicans), Torulopsis glabrata, рода Rhodotorula;
• плесневые грибы;
• возбудитель разноцветного лишая: Pityriasis versicolor (Malassezia furfur, Pityrosporum orbiculare).

При определённых аналитических условиях показатели минимальной подавляющей концентрации (МПК) для перечисленных видов грибов находятся в диапазоне от менее 0,062 до 8,0 мкг/мл субстрата [1][3][4][5][6][7][8]. Антибактериальное и антипротозойное действие Помимо противогрибкового действия, клотримазол оказывает антимикробное действие в отношении:

• грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Corynebacterium minutissimum (возбудитель эритразмы), Corynebacterium spp. (за исключением энтерококков) в концентрациях 0,5–10 мкг/мл субстрата;
• грамотрицательных бактерий: Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis.

В высоких концентрациях клотримазол активен в отношении Trichomonas vaginalis [5]. Клотримазол не оказывает влияния на лактобациллы [1][3][4][5][6][7][8]. Резистентность Первично резистентные варианты чувствительных грибов встречаются очень редко. Развитие вторичной резистентности у чувствительных грибов также отмечается в исключительных случаях в терапевтических условиях [1][3][4][5][6][7][8].

Наружные лекарственные формы (гель, крем, мазь, раствор для наружного применения)

Всасывание. Клотримазол плохо всасывается через кожу и практически не оказывает системного действия. Максимальные концентрации клотримазола в сыворотке крови были ниже предела обнаружения 0,001 мкг/мл [1][3][4][6].

Распределение. Концентрация клотримазола в глубоких слоях эпидермиса выше, чем МПК для дерматофитов. При наружном применении концентрация в эпидермисе выше, чем в дерме и подкожной клетчатке [3]. Накапливается в роговом слое эпидермиса в концентрации 50–100 мкг/мл (выше МПК для большинства патогенных грибов). Концентрация в базальном слое эпидермиса составляет 1,53–3 мкг/мл. Проникает в кератин ногтей [5].

Порошок для наружного применения 10 мг/г

Всасывание. При наружном применении биодоступность составляет менее 0,5% [5].

Биотрансформация и выведение. В печени биотрансформируется до неактивных метаболитов, которые выводятся через кишечник. Доля почечной экскреции исходного вещества составляет 0,05–0,5%. Период полувыведения исходного вещества — 3,5–5 часов [5].

Вагинальные лекарственные формы (таблетки вагинальные 100 мг и 500 мг)

Всасывание. При интравагинальном применении абсорбция составляет 3–10% введённой дозы [7][8].

Распределение. Высокие концентрации в вагинальном секрете и низкие концентрации в крови сохраняются в течение 48–72 часов [7][8].

Биотрансформация. В печени быстро метаболизируется до неактивных метаболитов [7][8].

• Дерматомикозы, вызванные дерматофитами (Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum), плесневыми и другими чувствительными к клотримазолу грибами (МКБ-10: B35.0, B35.2, B35.3, B35.4, B35.6, B35.8) (Гель [1], крем для наружного применения [3], мазь [4], порошок [5], раствор [6])
• Дерматомикозы, вызванные дрожжевыми грибами рода Candida (МКБ-10: B35.3, B35.4, B35.8) (Гель [1], крем для наружного применения [3], мазь [4])
• Заболевания кожи с вторичным инфицированием чувствительными к клотримазолу грибами (Гель [1], крем для наружного применения [3], мазь [4], порошок [5])
• Опрелость, вызванная грибами рода Candida (МКБ-10: L22) (Гель [1], крем для наружного применения [3], мазь [4])
• Вульвит, баланит (МКБ-10: B37.4) (Гель [1], крем для наружного применения [3], мазь [4])
• Разноцветный лишай (отрубевидный лишай) (МКБ-10: B36.0) (Гель [1], крем для наружного применения [3], мазь [4], порошок [5], раствор [6])
• Грибковые инфекции кожи (микозы, межпальцевые грибковые эрозии, микозы кожных складок) (МКБ-10: B35.1, B35.3, B35.4, B35.6, B35.8) (Порошок [5], раствор [6])
• Эритразма (МКБ-10: L30.4) (Порошок [5], раствор [6])
• Паронихия, онихомикоз (МКБ-10: B35.1) (Раствор [6])
• Трихофитоз (Раствор [6])
• Кандидозный вульвовагинит (МКБ-10: B37.3) (Таблетки вагинальные 100 мг [7], таблетки вагинальные 500 мг [8])
• Генитальные суперинфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к клотримазолу (Таблетки вагинальные 500 мг [8])
• Санация родовых путей перед родами (МКБ-10: Z34) (Таблетки вагинальные 500 мг [8])

• Гиперчувствительность к клотримазолу и/или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
• I триместр беременности (порошок для наружного применения [5]; раствор для наружного применения [6]; таблетки вагинальные 500 мг [8]).
• Детский возраст до 18 лет (таблетки вагинальные 500 мг [8]).

• Дети в возрасте до 2 лет — применять только под наблюдением врача (порошок для наружного применения [5]).
• При появлении симптомов повышенной чувствительности или раздражения лечение прекратить (мазь [4]; раствор [6]; таблетки вагинальные 100 мг [7], 500 мг [8]).
• При отсутствии клинического улучшения через 4 недели от начала лечения провести микробиологическое исследование для подтверждения диагноза (раствор [6]).
• Препарат содержит вспомогательные вещества, способные вызывать местные кожные реакции: касторовое масло (гель [1]); цетостеариловый спирт, пропиленгликоль, хлорокрезол, бензиловый спирт (крем для наружного применения [3]); метилпарабен (парагидроксибензоат), пропиленгликоль (мазь [4]); метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат (таблетки вагинальные [7][8]).
• Нерегулярные или патологические вагинальные кровотечения, язвы слизистой, лихорадка, боль внизу живота, тошнота/рвота, диарея — при наличии данных симптомов применение вагинальных таблеток не рекомендуется [7][8].
• В период лечения вагинальными формами не рекомендуется использовать тампоны, проводить спринцевания, применять спермициды или другие интравагинальные препараты [7][8].

Беременность. Данные о применении клотримазола у беременных женщин ограничены. В экспериментальных исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность клотримазола при пероральном введении в высоких дозах. При наружном применении негативное воздействие на репродуктивную систему не ожидается в связи с низким системным воздействием [1][3][4]. Применение при беременности возможно под наблюдением врача [1][3][4][7].

В I триместре беременности порошок для наружного применения [5], раствор [6] и таблетки вагинальные 500 мг [8] противопоказаны. Для таблеток вагинальных 100 мг (Кандид-B6): применение возможно, но только под наблюдением врача; в период беременности введение производится без аппликатора [7].

Для таблеток вагинальных 500 мг: во II и III триместрах вопрос о применении решается индивидуально после консультации врача [8].

Для порошка для наружного применения: при клинических и экспериментальных исследованиях не установлено отрицательного влияния на здоровье женщины или плода; назначение во II и III триместрах должно решаться индивидуально с учётом соотношения польза/риск [5].

Лактация. Клинические данные о применении клотримазола у кормящих женщин ограничены. По данным экспериментальных исследований на животных, клотримазол экскретируется в грудное молоко [1][3]. Риск для ребёнка полностью не исключён. Решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании терапии принимается индивидуально с учётом пользы кормления для ребёнка и пользы терапии для матери [7][8].

Нанесение препарата непосредственно на лактирующую молочную железу противопоказано [5][6].

Возможность экскреции клотримазола из раствора (Канизон) с материнским молоком не изучалась; применять у кормящих матерей с осторожностью [6].

Исследований влияния клотримазола на фертильность у людей не проводилось. В исследованиях на животных влияние препарата на фертильность не обнаружено [1][3][4][7][8].

Гель для наружного применения 1 % (взрослые и дети) Наносить на пораженные участки кожи 2–3 раза в сутки. Для предотвращения рецидивов лечение продолжать не менее 2 недель после исчезновения всех симптомов. Продолжительность лечения:

• инфекции, вызванные дерматофитами — не менее 1 месяца;
• инфекции, вызванные Candida — не менее 2 недель.

При нанесении на стопы предварительно тщательно вымыть и высушить их, наносить гель между пальцами. Коррекции дозы у пациентов молодого и пожилого возраста не требуется.

Крем для наружного применения 1 % (взрослые и дети) Наносить на пораженные участки кожи 2–3 раза в сутки. Продолжать лечение не менее 2 недель после исчезновения симптомов. Продолжительность лечения:

• инфекции, вызванные дерматофитами — не менее 1 месяца;
• инфекции, вызванные Candida — не менее 2 недель.

Коррекции дозы у пациентов молодого и пожилого возраста не требуется.

Мазь для наружного применения 1 % (взрослые и дети) Наносить на пораженные участки кожи 2–3 раза в сутки. Для предотвращения рецидивов продолжать лечение не менее 2 недель после исчезновения симптомов. Продолжительность лечения:

• инфекции, вызванные дерматофитами — не менее 1 месяца;
• инфекции, вызванные Candida — не менее 2 недель.

Коррекции дозы у пациентов молодого и пожилого возраста не требуется.

Порошок для наружного применения 10 мг/г (взрослые, дети и подростки) Наносить на предварительно очищенные и сухие участки кожи дважды в день (утром и вечером). Препарат может быть также распылён на одежду или обувь, находящиеся в непосредственном контакте с поражёнными участками. Длительность терапии индивидуальна, в среднем около 3–4 недель. Особые группы: дети до 2 лет — только под наблюдением врача.

Раствор для наружного применения 1 % (взрослые и дети) Наносить тонким слоем на поражённые и окружающие участки кожи 2 раза в сутки (утром и вечером) и тщательно втирать. После устранения острых симптомов продолжать лечение ещё не менее 4 недель. При дерматомикозе стоп — ещё 2 недели после устранения всех симптомов; рекомендуется применение после каждого мытья стоп.

Таблетки вагинальные 100 мг (взрослые и дети старше 12 лет) Ежедневно по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3 дней или по 1 таблетке 1 раз в день в течение 6–7 дней (вечером перед сном). Вводить во влагалище как можно глубже в положении лёжа на спине при слегка согнутых ногах, с использованием аппликатора. В период беременности вводить без аппликатора. Особые группы: дети до 12 лет — эффективность и безопасность не установлены.

Таблетки вагинальные 500 мг (взрослые) Однократно вечером — одна таблетка 500 мг вводится как можно глубже во влагалище в положении лёжа на спине при слегка согнутых ногах. Повторный курс лечения — только после консультации врача. Особые группы: противопоказано детям до 18 лет.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергическая реакция (крапивница, обморок, снижение АД, одышка) — Частота неизвестна (Гель [1], крем д/н [3])

Аллергическая реакция (крапивница, одышка, артериальная гипотензия, обморок) — Частота неизвестна (Мазь [4], раствор [6], таблетки вагинальные 100 мг [7], 500 мг [8])

Анафилактическая реакция, ангионевротический отёк — Частота неизвестна (Мазь [4], раствор [6])

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Частота неизвестна (Таблетки вагинальные 100 мг [7], 500 мг [8])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд, пузырьковые высыпания, шелушение, боль/дискомфорт, отёк, жжение, раздражение, эритема, покалывание — Частота неизвестна (Гель [1], крем д/н [3])

Сыпь, зуд, волдыри, шелушение, боль/дискомфорт, отёк, жжение, раздражение, эритема, покалывание, контактный дерматит, парестезия, реакция в месте нанесения — Частота неизвестна (Мазь [4], раствор [6])

Эритема, покалывание, жжение, раздражение, зуд, крапивница, отёк — Редко (Порошок [5])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Вульвовагинальный дискомфорт, отёк, жжение, шелушение кожи в области гениталий, раздражение, зуд, боль в малом тазу, сыпь, вагинальное кровотечение, эритема — Частота неизвестна (Таблетки вагинальные 100 мг [7], 500 мг [8])

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

При применении препарата в соответствии с инструкцией по применению передозировка маловероятна. Случаи передозировки при наружном и интравагинальном применении клотримазола не описаны.

При случайном приёме препарата внутрь возможны следующие симптомы: тошнота, рвота, головокружение [1][3][4][6][7][8].

Применение наружного крема в повышенных дозах не вызывает реакций и состояний, опасных для жизни [3][6].

Лечение

Специфического антидота не существует. Необходимо проводить симптоматическую терапию [1][4][7][8]. При случайном приёме раствора внутрь — назначить активированный уголь [6].

Латексные (барьерные) контрацептивы Результаты лабораторных анализов показали, что при одновременном применении клотримазол может вызывать повреждение латексных контрацептивов (презервативов, диафрагм). Следовательно, эффективность таких противозачаточных средств может быть снижена. Рекомендация: пациентам следует использовать альтернативные методы контрацепции в течение как минимум 5 дней после применения клотримазола. (Гель для наружного применения [1], крем для наружного применения [3]; риск разрыва презерватива или диафрагмы также актуален при применении вагинальных таблеток [7][8].)

Полиеновые антибиотики (амфотерицин B, нистатин, натамицин) Клотримазол снижает активность амфотерицина B и других полиеновых антибиотиков. При одновременном применении с нистатином и натамицином активность клотримазола может снижаться. Рекомендация: одновременное применение не рекомендовано; при необходимости совместного применения проводить усиленный мониторинг эффективности терапии. (Порошок [5], раствор [6], таблетки вагинальные 100 мг [7], 500 мг [8].)

Такролимус, сиролимус (пероральный приём) Одновременное применение клотримазола интравагинально и такролимуса или сиролимуса перорально может приводить к повышению концентрации последних в плазме крови. Рекомендация: при необходимости совместного применения наблюдать за пациентками на предмет развития симптомов передозировки такролимусом/сиролимусом; при необходимости измерять их концентрации в плазме крови. (Таблетки вагинальные 100 мг [7], 500 мг [8].)

Дексаметазон Дексаметазон в высоких дозах тормозит противогрибковое действие клотримазола. Рекомендация: совместное применение нецелесообразно. (Раствор для наружного применения [6].)

Пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты (пропилпарабен) В высоких концентрациях усиливает противогрибковое действие клотримазола. (Раствор для наружного применения [6].)

Для мази для наружного применения взаимодействие с другими ЛС не изучалось [4].

Только наружное/вагинальное применение. Все лекарственные формы предназначены исключительно для наружного или вагинального применения. Не глотать. Избегать попадания в глаза (все формы).

Одновременное лечение инфицированных областей. Все инфицированные области следует лечить одновременно [1][3][4].

Менструация. Вагинальные таблетки нельзя применять во время менструации; лечение целесообразно начинать после её окончания [7][8].

Одновременное лечение партнёра. Для предотвращения инфицирования при кандидозном вульвовагините необходимо одновременное лечение половых партнёров. В период лечения рекомендуется воздерживаться от половых контактов [7][8].

Кандидозный вульвит при вагинальной инфекции. При одновременном поражении половых губ следует дополнительно проводить местное лечение клотримазолом в форме крема, мази или геля [7][8].

Растворение вагинальных таблеток. Для полного растворения вагинальных таблеток требуется нормальная влажность слизистой влагалища. При сухости влагалища нерастворённые кусочки таблетки могут выделяться наружу. Рекомендуется вводить таблетку как можно глубже перед сном [7][8].

Отсутствие улучшения. При отсутствии улучшения после завершения лечения следует провести повторное микробиологическое исследование для уточнения диагноза [7][8].

Вагинальные кровотечения и тяжёлые симптомы. При наличии патологических вагинальных кровотечений, язв слизистой, лихорадки ≥38°C, тошноты, рвоты, диареи, боли внизу живота применение вагинальных таблеток не рекомендуется [7][8].

Вспомогательные вещества. Препараты содержат вспомогательные вещества, которые могут вызывать кожные или аллергические реакции: касторовое масло [1]; цетостеариловый спирт, пропиленгликоль, хлорокрезол, бензиловый спирт [3]; метилпарабен, пропиленгликоль [4]; метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат [7][8].

Применение у детей. Применение порошка для наружного применения у детей до 2 лет — только под наблюдением врача [5]. Таблетки вагинальные 100 мг применяются у детей начиная с 12 лет [7]. Таблетки вагинальные 500 мг — противопоказаны до 18 лет [8].

Нет данных об отрицательном влиянии клотримазола (в формах для наружного и вагинального применения) на способность к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в том числе на управление транспортными средствами и работу с движущимися механизмами [1][3][4][5][6][7][8].