Клозапин (Clozapine)

Механизм действия. Клозапин — атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на концентрацию пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что клозапин не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина [1,2,3].

Клозапин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых D1-, D2-, D3- и D5-рецепторов и выраженное блокирующее действие в отношении D4-рецепторов. Кроме того, он обладает выраженным α-адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Показано также, что клозапин обладает антисеротонинергическими свойствами [1,2,3]. Фармакодинамические эффекты. Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими антипсихотическими препаратами [1,2,3]. Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов шизофрении как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений [1,2,3]. При наблюдении за 980 пациентами в течение 2 лет показано, что у пациентов, получающих клозапин, риск суицидального поведения (оценивалось как число попыток суицида, так и госпитализаций для предотвращения суицида) был на 24 % ниже, чем у пациентов, получавших оланзапин. Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Нежелательные реакции в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не вызывает увеличения или вызывает очень незначительное увеличение концентрации пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных реакций, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция [1,2,3]. Потенциально серьезными нежелательными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3 % и 0,7 % [1,2,3]. Клиническая эффективность пролонгированной формы. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы с участием 266 пациентов с терапевтически резистентной шизофренией в течение 26 недель оценивалась эффективность таблеток с пролонгированным высвобождением 200 мг, применяемых один раз в сутки, по сравнению с таблетками клозапина с немедленным высвобождением 100 мг дважды в сутки. Среднее значение общего балла по шкале PANSS снижалось от исходного уровня с 74,9 до 63,9 балла. К концу курса терапии устойчивое клиническое улучшение наблюдалось у большинства пациентов, что сопровождалось снижением тяжести заболевания по шкале CGI-S и улучшением общего клинического состояния по шкале CGI-I. Пролонгированная лекарственная форма обладает клинической эффективностью, сопоставимой с препаратами клозапина немедленного высвобождения [3].

Всасывание. После приема внутрь клозапин всасывается на 90–95 %. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. За счет умеренного метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность клозапина составляет 50–60 % [1,2,3]. В равновесном состоянии на фоне приема таблеток 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа) [1,2]. Для таблеток с пролонгированным высвобождением скорость всасывания ниже по сравнению с таблетками немедленного высвобождения: среднее время достижения максимальной концентрации составляет около 7 часов, при этом экспозиция сопоставима с обычной формой при равной суточной дозе [3].

Распределение. Клозапин широко распределяется в тканях; кажущийся объем распределения составляет около 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95 %. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением на параметры распределения не влияет [1,2,3].

Биотрансформация. Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4, и в некоторой степени изоферментами CYP2C19 и CYP2D6. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один — N-десметилклозапин (десметилпроизводное). Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно [1,2,3].

Элиминация. Выведение клозапина носит двухфазный характер; период полувыведения конечной фазы в среднем составляет 12 часов (от 6 до 26 часов). После однократного приема клозапина в дозе 75 мг период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 часов; это значение возрастает до 14,2 часов при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней [1,2]. Для пролонгированной формы на фоне более медленного всасывания отмечается увеличение среднего периода полувыведения — в среднем около 26,5 ч [3]. В неизмененном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50 % принятой дозы клозапина выводится в виде метаболитов почками и около 30 % — через кишечник [1,2,3].

Линейность (нелинейность). В равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (разделенной на 2 приема) наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация — время» (AUC), а также увеличение максимальной и минимальной концентрации в плазме крови [1].

• Лечение пациентов с шизофренией, резистентной к терапии, то есть при отсутствии эффекта от применения типичных нейролептиков или при их непереносимости (Таблетки 25 мг, таблетки 100 мг [1,2])
• Поддерживающая терапия шизофрении, резистентной к терапии, у взрослых в возрасте от 18 лет (Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг [3])
• Уменьшение риска повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом с хроническим риском повторного возникновения суицидального поведения по данным истории болезни и текущей клинической картины (Таблетки 25 мг, таблетки 100 мг [1,2])
• Коррекция психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона при неэффективности стандартного лечения (Таблетки 25 мг, таблетки 100 мг [1,2])

• Гиперчувствительность к клозапину.
• Невозможность регулярного проведения клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы.
• Агранулоцитоз, вызванный приемом клозапина, в анамнезе [3].
• Токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии).
• Нарушение функции костного мозга.
• Эпилепсия, резистентная к проводимой терапии.
• Алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния.
• Коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии.
• Тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардит) [1,2]; тяжелые заболевания сердца (например, миокардит) и почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) [3].
• Активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность.
• Одновременное применение с другими лекарственными препаратами с выраженной способностью вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики длительного высвобождения (депо-формы).
• Паралитическая кишечная непроходимость.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [1,2].

• Пациенты с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения и пациенты с факторами риска развития инсульта.
• Пациенты в возрасте старше 60 лет с деменцией.
• Пациенты с гиперплазией предстательной железы.
• Пациенты с закрытоугольной глаукомой.
• Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или удлинением интервала QT в семейном анамнезе.
• Пациенты с заболеваниями сердца (начинать лечение с низкой дозы).
• Пациенты с эпилепсией или судорожными приступами в анамнезе.
• Пациенты с заболеваниями толстой кишки или оперативными вмешательствами на органах нижнего этажа брюшной полости в анамнезе, а также с запорами или непроходимостью кишечника в анамнезе.
• Пациенты с первичными заболеваниями костного мозга в анамнезе.
• Пациенты с низким числом лейкоцитов, обусловленным доброкачественной этнической нейтропенией.
• Пациенты с нарушениями функции печени.
• Пациенты с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести.
• Пациенты с сахарным диабетом и с факторами риска сахарного диабета.
• Одновременное применение с бензодиазепинами и другими препаратами центрального действия.
• Пациенты в возрасте старше 60 лет.

Беременность. В экспериментальных исследованиях у животных отмечалось токсическое действие препарата. Данные о применении препарата при беременности отсутствуют. Препарат следует применять у беременных только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода [1,2,3].

Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорожденных отмечалось развитие ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировала от легкой до тяжелой, требовавшей интенсивной терапии и длительной госпитализации [1,2,3].

При необходимости прекращения применения препарата во время беременности отмену лечения клозапином следует производить постепенно [1,2,3].

Лактация. Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин выводится с грудным молоком и влияет на новорожденного, в связи с чем при применении препарата грудное вскармливание следует прекратить [1,2,3].

При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста может возникнуть аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста во время лечения клозапином следует применять надежные методы контрацепции [1,2,3].

Препарат применяют внутрь. Дозу препарата следует подбирать индивидуально; у каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. Применять клозапин следует только в том случае, если до начала лечения число лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5×10⁹/л), а абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 2000/мм3 (2,0×10⁹/л), и при наличии возможности регулярно определять эти показатели: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения, а также спустя 4 недели после окончания лечения [1,2,3].

С целью минимизации риска развития гипотензии, судорожных приступов и седативного эффекта дозу следует подбирать с осторожностью, разделяя суточную дозу на несколько приемов. У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы препарата [1,2,3].

Таблетки 25 мг и 100 мг (взрослые, шизофрения, резистентная к терапии):

Начальный этап лечения: в первый день применяют по 1 таблетке 25 мг 1 раз в день; в случае необходимости начала лечения с дозировки 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг) 1 или 2 раза в день следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской; во второй день — 1 или 2 таблетки по 25 мг. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу можно медленно увеличивать на 25–50 мг так, чтобы в течение 2–3 недель достичь суточной дозы, составляющей не более 300 мг. Затем при необходимости суточную дозу можно увеличивать на 50–100 мг каждые 3–4 дня или, предпочтительнее, каждые 7 дней [1,2].

Терапевтический диапазон доз: у большинства пациентов наступление антипсихотического действия следует ожидать при суточной дозе 300–450 мг (в несколько приемов). У некоторых пациентов эффективнее может оказаться меньшая доза, другим может потребоваться доза до 600 мг в сутки. Суточную дозу можно делить на отдельные приемы неравномерно, принимая ее большую часть перед сном [1,2].

Максимальная доза: при необходимости возможно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг в сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития нежелательных реакций (в частности, появление судорог) при применении дозы, превышающей 450 мг в сутки [1,2].

Поддерживающая доза: после достижения максимального терапевтического эффекта возможно применение более низких поддерживающих доз; уменьшать дозу следует медленно и с осторожностью. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием [1,2].

Прекращение терапии: рекомендуется постепенное уменьшение дозы в течение 1–2 недель. При необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае развития лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за пациентом [1,2].

Возобновление лечения: если после последнего применения препарата прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 25 мг 1 раз в день (при необходимости — 12,5 мг 1 или 2 раза в течение первого дня) [1,2].

Таблетки 25 мг и 100 мг (взрослые, снижение риска повторного суицидального поведения):

Следует придерживаться тех же рекомендаций по способу применения и дозированию, которые приведены для пациентов с шизофренией, резистентной к терапии. Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется применение препарата, по крайней мере, в течение 2 лет. После двухлетнего курса лечения рекомендуется повторно оценить риск суицидального поведения [1,2].

Таблетки 25 мг и 100 мг (взрослые, психоз при болезни Паркинсона):

Начальный этап лечения: начальная доза не должна превышать 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг), ее следует принимать вечером. Далее дозу следует увеличивать на 12,5 мг не чаще чем 2 раза в неделю, до максимальной 50 мг. Дозу 50 мг следует применять не ранее конца второй недели после начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать в 1 прием вечером [1,2].

Терапевтический диапазон доз: средняя эффективная доза составляет в среднем 25–37,5 мг в сутки. Если лечение суточной дозой 50 мг по крайней мере в течение 1 недели не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное увеличение дозы не более чем на 12,5 мг в неделю. Дозу 50 мг в сутки можно превышать в исключительных случаях; не следует превышать дозу 100 мг в сутки [1,2].

Прекращение терапии: рекомендуется постепенно уменьшать суточную дозу на 12,5 мг не чаще чем 1 раз в неделю (предпочтительнее — в 2 недели) [1,2].

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (взрослые):

Применяется в поддерживающей терапии по 1 таблетке 200 мг 1 раз в день, вечерний прием. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Лекарственный препарат не предназначен для применения в дозировках, отличных от 200 мг в сутки; в случае необходимости индивидуального подбора дозы следует перейти на прием препаратов клозапина в лекарственной форме «таблетки». В случае запланированного прекращения лечения необходимо применение препарата клозапина в лекарственной форме «таблетки» с постепенным уменьшением дозы в течение 1–2 недель [3].

Особые группы пациентов. У пациентов с заболеванием сердца, с судорожными приступами в анамнезе, с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести, а также у пациентов в возрасте старше 60 лет лечение следует начинать с низкой дозы (в первый день — 12,5 мг в один прием) и увеличивать дозу медленно и постепенно [1,2].

Прерывание терапии по гематологическим причинам. В случае развития эозинофилии рекомендовано отменить лечение, если число эозинофилов превышает 3000/мм3 (3,0×10⁹/л), и возобновить лечение только после уменьшения числа эозинофилов до < 1000/мм3 (1,0×10⁹/л). При развитии тромбоцитопении рекомендовано отменить лечение, если число тромбоцитов снижается до < 50 000/мм3 (50×10⁹/л). Лечение должно быть немедленно прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза [1,2,3].

Инфекции и инвазии

Сепсис — Частота неизвестна [1,2,3]

Пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдельных случаях с летальным исходом) — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов) — Часто [1,2,3]

Нейтропения — Часто [1,2,3]

Эозинофилия — Часто [1,2,3]

Лейкоцитоз — Часто [1,2,3]

Агранулоцитоз — Нечасто [1,2,3]

Анемия — Редко [1,2,3]

Лимфопения — Редко [1,2,3]

Тромбоцитопения — Очень редко [1,2,3]

Тромбоцитоз — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) — Частота неизвестна [1,2,3]

Ангионевротический отек — Частота неизвестна [1,2,3]

Лейкоцитокластический васкулит — Частота неизвестна [1,2,3]

Эндокринные нарушения

Псевдофеохромоцитома — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела (4–31 %) — Часто [1,2,3]

Ухудшение течения сахарного диабета — Редко [1,2,3]

Нарушение толерантности к глюкозе — Редко [1,2,3]

Развитие сахарного диабета — Редко [1,2,3]

Гиперосмолярная кома — Очень редко [1,2,3]

Кетоацидоз — Очень редко [1,2,3]

Выраженная гипергликемия — Очень редко [1,2,3]

Гиперхолестеринемия — Очень редко [1,2,3]

Гипертриглицеридемия — Очень редко [1,2,3]

Гипонатриемия — Очень редко [1,2,3]

Ожирение — Частота неизвестна [1,2,3]

Психические нарушения

Дизартрия — Часто [1,2,3]

Дисфемия (заикание) — Нечасто [1,2,3]

Ажитация — Редко [1,2,3]

Беспокойство — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость/седация (39–46 %) — Очень часто [1,2,3]

Головокружение (19–27 %) — Очень часто [1,2,3]

Припадки/судороги/миоклонические приступы — Часто [1,2,3]

Экстрапирамидные симптомы — Часто [1,2,3]

Акатизия — Часто [1,2,3]

Тремор — Часто [1,2,3]

Ригидность мышц — Часто [1,2,3]

Головная боль — Часто [1,2,3]

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — Нечасто [1,2,3]

Спутанность сознания — Редко [1,2,3]

Делирий — Редко [1,2,3]

Поздняя дискинезия — Очень редко [1,2,3]

Обсессивно-компульсивные расстройства — Очень редко [1,2,3]

Холинергический синдром (в том числе возникший после отмены препарата) — Частота неизвестна [1,2,3]

Изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) — Частота неизвестна [1,2,3]

Синдром «Пизанской башни» (боковой наклон туловища и головы) — Частота неизвестна [1,2,3]

Синдром беспокойных ног — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Часто [1,2,3]

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия (25 %, особенно в первые недели терапии) — Очень часто [1,2,3]

Изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) — Часто [1,2,3]

Циркуляторный коллапс — Редко [1,2,3]

Аритмия — Редко [1,2,3]

Миокардит — Редко [1,2,3]

Перикардит — Редко [1,2,3]

Кардиомиопатия — Очень редко [1,2,3]

Остановка сердца — Очень редко [1,2,3]

Инфаркт миокарда — Частота неизвестна [1,2,3]

Боль в грудной клетке/стенокардия — Частота неизвестна [1,2,3]

Ощущения «сердцебиения» — Частота неизвестна [1,2,3]

Фибрилляция предсердий — Частота неизвестна [1,2,3]

Недостаточность митрального клапана при кардиомиопатии, связанной с клозапином — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны сосудов

Обморок — Часто [1,2,3]

Ортостатическая гипотензия — Часто [1,2,3]

Артериальная гипертензия — Часто [1,2,3]

Тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи сочетания тромбоэмболии с некрозом органов — Редко [1,2,3]

Шок как результат тяжелой артериальной гипотензии — Редко [1,2,3]

Артериальная гипотензия — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Аспирация пищи — Редко [1,2,3]

Угнетение дыхания/остановка дыхания — Очень редко [1,2,3]

Выпот в плевральную полость — Частота неизвестна [1,2,3]

Синдром апноэ во сне — Частота неизвестна [1,2,3]

Бронхоспазм — Частота неизвестна [1,2,3]

Заложенность носа — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор (14–25 %) — Очень часто [1,2,3]

Гиперсаливация (31–48 %) — Очень часто [1,2,3]

Тошнота — Часто [1,2,3]

Рвота — Часто [1,2,3]

Сухость во рту — Часто [1,2,3]

Анорексия — Часто (Таблетки с пролонгированным высвобождением 200 мг [3])

Дисфагия — Редко [1,2,3]

Кишечная непроходимость/закупорка копролитами/паралитическая кишечная непроходимость — Очень редко [1,2,3]

Увеличение околоушной слюнной железы — Очень редко [1,2,3]

Мегаколон — Частота неизвестна [1,2,3]

Ишемия/инфаркт кишечника — Частота неизвестна [1,2,3]

Некроз кишечника — Частота неизвестна (Таблетки 25 мг, таблетки 100 мг [2]; таблетки с пролонгированным высвобождением 200 мг [3])

Некротический колит — Частота неизвестна (Таблетки 25 мг, таблетки 100 мг [2]; таблетки с пролонгированным высвобождением 200 мг [3])

Язва кишечника — Частота неизвестна [1,2,3]

Перфорация кишечника — Частота неизвестна [1,2,3]

Диарея — Частота неизвестна [1,2,3]

Боли и дискомфорт в брюшной полости — Частота неизвестна [1,2,3]

Изжога — Частота неизвестна [1,2,3]

Диспепсия — Частота неизвестна [1,2,3]

Вздутие живота — Частота неизвестна (Таблетки 25 мг, таблетки 100 мг [2]; таблетки с пролонгированным высвобождением 200 мг [3])

Колит — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение активности «печеночных ферментов» — Часто [1,2,3]

Панкреатит — Редко [1,2,3]

Гепатит — Редко [1,2,3]

Холестатическая желтуха — Редко [1,2,3]

Фульминантный некроз печени — Очень редко [1,2,3]

Стеатоз печени — Частота неизвестна [1,2,3]

Некроз печени — Частота неизвестна [1,2,3]

Гепатотоксичность — Частота неизвестна [1,2,3]

Фиброз печени — Частота неизвестна [1,2,3]

Цирроз печени — Частота неизвестна [1,2,3]

Поражение печени (печеночное, холестатическое, смешанное), включая жизнеугрожающие состояния — Частота неизвестна [1,2,3]

Печеночная недостаточность, приводящая к смертельному исходу или пересадке печени — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные реакции — Очень редко [1,2,3]

Нарушение пигментации — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Рабдомиолиз — Частота неизвестна [1,2,3]

Мышечная слабость — Частота неизвестна [1,2,3]

Мышечные спазмы — Частота неизвестна [1,2,3]

Боль в мышцах — Частота неизвестна [1,2,3]

Системная красная волчанка — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Часто [1,2,3]

Недержание мочи — Часто [1,2,3]

Интерстициальный нефрит — Очень редко [1,2,3]

Почечная недостаточность — Частота неизвестна [1,2,3]

Ночное недержание мочи — Частота неизвестна [1,2,3]

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Абстинентный синдром новорожденных — Частота неизвестна (Таблетки с пролонгированным высвобождением 200 мг [3])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Приапизм — Очень редко [1,2,3]

Ретроградная эякуляция — Частота неизвестна [1,2,3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Часто (Таблетки с пролонгированным высвобождением 200 мг [3])

Доброкачественная гипертермия — Часто [1,2,3]

Нарушение потоотделения/терморегуляции — Часто [1,2,3]

Чувство усталости — Часто [1,2,3]

Внезапная смерть (причины неизвестны) — Очень редко [1,2,3]

Полисерозит — Частота неизвестна [1,2,3]

Падение (связанное с судорогами, сомноленцией, постуральной гипотензией, сенсорной и двигательной нестабильностью, индуцированными клозапином) — Частота неизвестна [1,2,3]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы — Редко [1,2,3]

Повышение уровня триглицеридов — Частота неизвестна (Таблетки с пролонгированным высвобождением 200 мг [3])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки клозапином, исход которых был зарегистрирован, смертность составляет около 12 %. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышавших 2000 мг. Описаны случаи выздоровления после приема дозы свыше 10 000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, в основном у тех, кто ранее не получал клозапин, прием препарата в дозе 400 мг привел к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае — к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50–200 мг клозапина оказывал сильное седативное действие или приводил к развитию комы, при этом летальных исходов не зарегистрировано [1,2,3].

Симптомы. Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков, «затуманивание» зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность [1,2,3].

Лечение. Специфического антидота для клозапина не существует. В первые 6 часов после приема препарата показано промывание желудка и/или применение активированного угля. Показана симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций сердечно-сосудистой системы, поддержании функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Перитонеальный диализ и гемодиализ применяют в случае олиго- или анурии (однако применение данных методов вряд ли способствует значительному увеличению выведения в связи с высокой способностью клозапина связываться с белками плазмы крови) [1,2,3].

Для коррекции отдельных симптомов: при антихолинергических эффектах — применение ингибиторов холинэстеразы, в том числе физостигмина, пиридостигмина и неостигмина; при аритмии — применение препаратов калия, натрия, бикарбоната или препаратов наперстянки в зависимости от симптомов (противопоказано применение хинидина и прокаинамида); при артериальной гипотензии — внутривенное введение раствора альбумина или других плазмозамещающих растворов, наиболее эффективными стимуляторами кровообращения являются допамин и производные ангиотензина (противопоказано применение эпинефрина и других бета-адреномиметиков); при судорогах — внутривенное введение диазепама или медленная внутривенная инфузия фенитоина (противопоказано применение барбитуратов длительного действия). По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение минимум 5 дней [1,2,3].

Препараты, угнетающие функцию костного мозга

Одновременно с клозапином нельзя применять препараты, обладающие существенным угнетающим действием на функцию костного мозга [1,2,3].

Антипсихотические препараты длительного действия (депо-формы)

Не следует применять клозапин одновременно с антипсихотическими препаратами длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например, при возникновении нейтропении [1,2,3].

Средства, угнетающие ЦНС

Клозапин может усиливать центральное действие этанола, ингибиторов моноаминоксидазы и препаратов, угнетающих ЦНС (такие как средства для наркоза, блокаторы H1-гистаминовых рецепторов и бензодиазепины). Отмечены случаи летального исхода при применении комбинаций данных препаратов с клозапином [1,2,3].

Бензодиазепины и другие психотропные препараты

Особую осторожность рекомендуется соблюдать при лечении клозапином пациентов, получающих (или недавно получавших) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания. Неясно, может ли коррекция дозы предотвратить развитие остановки сердца и/или дыхания [1,2,3].

Препараты лития и другие препараты, влияющие на функцию ЦНС

Одновременный прием препаратов лития или других препаратов, влияющих на функцию ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома [1,2,3].

Препараты с антихолинергическим, гипотензивным действием и препараты, угнетающие дыхание

Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание [1,2,3].

Адреномиметики

Благодаря своему α-адреноблокирующему действию клозапин может ослаблять гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным α-адреномиметическим действием и парадоксально изменять сосудосуживающий эффект эпинефрина [1,2,3].

Противоэпилептические препараты

Поскольку клозапин может снижать судорожный порог, возможно возникновение необходимости в коррекции дозы противоэпилептических препаратов. Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых судорожных приступов, в том числе у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Применения карбамазепина следует избегать, поскольку он может угнетать кроветворение [1,2,3].

Препараты с выраженной способностью к связыванию с белками плазмы крови

При одновременном применении с препаратами, обладающими выраженной способностью к связыванию с белками плазмы крови (например, варфарин и дигоксин), возможно увеличение концентрации таких препаратов в плазме крови в связи с конкурирующим взаимодействием на уровне белков плазмы крови. При необходимости следует корректировать дозу таких препаратов [1,2,3].

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT или электролитные нарушения

Как и другие нейролептики, клозапин необходимо с осторожностью применять одновременно с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT или электролитные нарушения [1,2,3].

Ингибиторы изоферментов системы цитохрома P450

Одновременное применение с препаратами, подавляющими активность изоферментов системы цитохрома P450, такими как циметидин (ингибитор изоферментов CYP1A2, CYP3A4 и CYP2D6) или эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (CYP1A2), перазин (CYP1A2) или ципрофлоксацин (CYP1A2) и гормональными контрацептивами для приема внутрь (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) с клозапином в высоких дозах приводило к повышению концентрации клозапина в плазме крови и возникновению нежелательных реакций. Мощные ингибиторы/индукторы изофермента CYP3A4, такие как азоловые антимикотики и ингибиторы протеаз, потенциально могут изменять концентрацию клозапина в плазме крови [1,2,3].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и другие антидепрессанты

У пациентов, получавших клозапин одновременно с флувоксамином, ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP1A2, отмечалось увеличение концентрации первого в плазме крови (до 10 раз), а также при применении с пароксетином (ингибитор изоферментов CYP1A2 и CYP2D6), сертралином (ингибитор изоферментов CYP2C8/9 и CYP2D6), флуоксетином (ингибитор изофермента CYP2D6, увеличение до 2 раз) или циталопрамом. Отмечалось также увеличение концентрации клозапина в плазме крови при одновременном применении с венлафаксином [1,2,3].

Фторхинолоны

При одновременном применении клозапина с ципрофлоксацином в дозе 250 мг два раза в сутки отмечалось увеличение концентрации клозапина и N-десметилклозапина в плазме крови. Также отмечены случаи взаимодействия при одновременном применении клозапина с норфлоксацином или эноксацином [1,2,3].

Индукторы изоферментов системы цитохрома P450

Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин или рифампицин), могут способствовать уменьшению концентрации клозапина в плазме крови. При отмене одновременного лечения карбамазепином отмечалось увеличение концентрации клозапина в плазме крови. При одновременном применении с фенитоином отмечено уменьшение концентрации клозапина в плазме крови с последующим уменьшением эффективности ранее эффективной дозы препарата [1,2,3].

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол является индуктором изофермента CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (увеличение концентрации клозапина при одновременном применении с омепразолом и пантопразолом или с комбинацией ланзопразола и пароксетина) [1,2,3].

Кофеин

Кофеин (субстрат изофермента CYP1A2) может вызывать увеличение концентрации клозапина в плазме крови. Концентрация клозапина уменьшается приблизительно на 50 % в течение 5 дней после отмены кофеина. Следует принимать данное явление во внимание в случае изменения режима потребления кофе/чая [1,2,3].

Опиоиды и другие средства, снижающие моторную функцию желудочно-кишечного тракта

Лечащему врачу необходимо избегать совместного назначения клозапина с антихолинергическими препаратами и другими лекарственными средствами, снижающими моторную функцию желудочно-кишечного тракта, включая опиоиды [1,2,3].

Агранулоцитоз и гематологический контроль. Потенциально серьезными нежелательными реакциями клозапина являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3 % и 0,7 %. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни. За 10 дней до начала лечения следует определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥ 3,5×10⁹/л, АЧН ≥ 2,0×10⁹/л). В течение первых 18 недель лечения число лейкоцитов и АЧН следует определять каждую неделю, в ходе дальнейшего лечения — не реже 1 раза в месяц, а также в течение одного месяца после отмены препарата. Препарат следует немедленно отменить при снижении числа лейкоцитов < 3,0×10⁹/л или АЧН < 1,5×10⁹/л в первые 18 недель лечения, либо при снижении числа лейкоцитов < 2,5×10⁹/л или АЧН < 1,0×10⁹/л после 18 недель лечения. У пациентов, которым клозапин был отменен в связи с развитием лейкопении и/или нейтропении, повторное применение препарата не рекомендуется [1,2,3].

Меры при инфекционных симптомах. В ходе каждой консультации пациенту необходимо напоминать о том, что при появлении каких-либо признаков инфекционного заболевания (в частности, лихорадки или боли в горле) следует немедленно связаться с лечащим врачом; в подобных случаях следует немедленно провести общий анализ крови. В случае развития инфекционного заболевания следует немедленно начать антибиотикотерапию в связи с возможностью развития септического шока [1,2,3].

Кардиотоксичность. У пациентов с заболеванием сердца препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день — 12,5 мг в один прием) с медленным и постепенным увеличением дозы. Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или с выявленными при физикальном обследовании нарушениями со стороны сердца следует направлять к специалисту для дальнейшего обследования, включающего электрокардиограмму (ЭКГ). Лечащий врач должен рассмотреть вопрос о проведении ЭКГ перед началом лечения [1,2,3].

Ортостатическая гипотензия и коллапс. На фоне применения клозапина может возникнуть ортостатическая гипотензия с обмороком или без него. В редких случаях (примерно у одного пациента из 3000) коллапс может быть тяжелым и сопровождаться остановкой кровообращения и/или дыхания с возможным летальным исходом. Вероятность подобных явлений увеличивается на этапе начального подбора дозы, в особенности в случае быстрого увеличения дозы. В начале лечения необходимо обеспечивать тщательное медицинское наблюдение пациента. У пациентов с болезнью Паркинсона в первые недели лечения следует контролировать артериальное давление в положении стоя и лежа [1,2,3].

Миокардит и кардиомиопатия. В первые два месяца лечения в редких случаях может возникать тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности. При подозрении на миокардит или кардиомиопатию препарат следует немедленно отменить, а пациента без промедления направить к кардиологу. У пациентов, у которых возникли миокардит или кардиомиопатия, вызванные клозапином, повторное применение препарата не рекомендуется [1,2,3].

Удлинение интервала QT. Клозапин рекомендуется с осторожностью применять у пациентов, у которых диагностировано заболевание сердечно-сосудистой системы или удлинение интервала QT в семейном анамнезе, а также одновременно с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал QTc [1,2,3].

Цереброваскулярные явления. На фоне применения некоторых атипичных антипсихотиков у пациентов с деменцией риск нежелательных цереброваскулярных явлений увеличивался приблизительно в 3 раза. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, у которых имеются факторы риска развития инсульта [1,2,3].

Эпилепсия и снижение судорожного порога. Клозапин может снижать судорожный порог. Пациентов с эпилепсией в анамнезе во время лечения следует пристально наблюдать; при развитии судорог следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию. У пациентов с судорожными приступами в анамнезе доза препарата в первый день должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки [1,2,3].

Лихорадка. На фоне приема препарата температура тела у пациентов может временно повышаться до 38 °С и выше (с наибольшей вероятностью в первые 3 недели лечения). Пациентов с лихорадкой следует тщательно обследовать с целью исключения инфекционного заболевания или агранулоцитоза. В случае высокой лихорадки следует принять во внимание возможность злокачественного нейролептического синдрома; при его диагностировании следует немедленно отменить препарат и начать необходимые терапевтические мероприятия [1,2,3].

Риск тромбоэмболии. Препарат может оказывать седативное действие и вызывать увеличение массы тела, тем самым увеличивая риск тромбоэмболии; по этой причине следует избегать иммобилизации [1,2,3].

Падения. Препарат может вызывать возникновение судорог, сомноленции, постуральной гипотензии, сенсорной и двигательной нестабильности, что может приводить к падениям и, как следствие, переломам или другим травмам. Перед началом терапии следует оценить риск падений и повторно оценивать его у пациентов, получающих длительную терапию антипсихотическими препаратами [1,2,3].

Антихолинергические эффекты и нарушения перистальтики кишечника. Клозапин обладает антихолинергической активностью; тщательное наблюдение показано пациентам с гиперплазией предстательной железы и закрытоугольной глаукомой. Клозапин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень выраженности которых варьирует от запора до калового завала, кишечной непроходимости, пареза кишечника, мегаколона и инфаркта/ишемии кишечника; в редких случаях подобные явления приводили к летальному исходу. Перед назначением препарата необходимо оценить функцию кишечника пациента и контролировать ее на протяжении всего лечения. При запорах или непроходимости кишечника в анамнезе с целью профилактики следует дополнительно назначать слабительный препарат. Пациентов следует информировать о симптомах снижения моторной функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль и вздутие живота) [1,2,3].

Метаболические нарушения. На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов, в том числе клозапина, отмечались метаболические нарушения, которые могут увеличивать риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и нарушений мозгового кровообращения: гипергликемия, дислипопротеинемия и увеличение массы тела [1,2,3].

Гипергликемия. Сообщалось о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии (иногда ведущей к кетоацидозу или гиперосмолярной коме). У пациентов с сахарным диабетом следует регулярно определять концентрацию глюкозы в сыворотке крови; у пациентов с факторами риска сахарного диабета до начала лечения и периодически в ходе лечения следует определять концентрацию глюкозы крови натощак. При возникновении симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия или слабость) следует рассмотреть возможность развития нарушения толерантности к глюкозе. У пациентов с выраженной гипергликемией следует рассмотреть вопрос об отмене препарата [1,2,3].

Дислипопротеинемия и увеличение массы тела. Показатели липидного обмена рекомендуется контролировать в начале и регулярно в ходе лечения. Следует регулярно контролировать массу тела [1,2,3].

Рикошетные симптомы и синдром «отмены». При необходимости резкой отмены препарата (например, по причине лейкопении) пациента следует тщательно обследовать на предмет возврата психотических симптомов и рикошетных холинергических симптомов, в частности повышенного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи [1,2,3].

Нарушения функции печени. Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени возможно при регулярном контроле функции печени. При развитии симптомов, которые могут указывать на нарушение функции печени (тошнота, рвота или потеря аппетита), следует немедленно определить показатели функции печени. В случае клинически значимого увеличения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение следует прекратить; возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени [1,2,3].

Пациенты в возрасте старше 60 лет. У пациентов данной возрастной группы лечение рекомендуется начинать с более низкой дозы. На фоне применения препарата может возникать ортостатическая гипотензия; также отмечались редкие случаи длительно сохраняющейся тахикардии. Некоторые пациенты этой возрастной группы могут быть особенно подвержены антихолинергическим эффектам препарата (задержке мочеиспускания и запору). Клозапин не показан для лечения психоза/психотических расстройств у пациентов старше 60 лет с деменцией: на фоне применения атипичных антипсихотических препаратов у пациентов этой категории увеличивался риск смерти (в 1,6–1,7 раза выше, чем на фоне применения плацебо) [1,2,3].

Комбинация с другими нейролептиками. Применять клозапин в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется. При переходе с предшествующего лечения нейролептиками снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует производить постепенно [1,2,3].

Клозапин может оказывать седативное действие и снижать порог судорожной готовности, поэтому пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами [1,2,3].