Кетоконазол (Ketoconazole)

Механизм действия. Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для построения клеточной мембраны и клеточной стенки грибов; это приводит к изменению липидного состава мембраны, нарушению проницаемости клеточной стенки и потере способности грибов к образованию нитей и колоний [4, 5, 8, 9, 10, 11]. Механизм основан на ингибировании грибковой системы цитохрома P450 (14-альфа-деметилазы), что уменьшает синтез эргостерола — главного компонента клеточной мембраны гриба [2]. Кетоконазол ингибирует биотрансформацию бластоспор Candida albicans в инвазивные (мицелиальные) формы [9].

Кетоконазол — синтетическое производное имидазолдиоксолана, противогрибковое средство широкого спектра действия [1, 2, 8, 9, 11]. Спектр противогрибковой активности. Кетоконазол оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., в том числе Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., в том числе Microsporum canis), дрожжевых и дрожжеподобных грибов (Candida spp., в том числе Candida albicans; Pityrosporum spp., в том числе Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare, Malassezia furfur; Torulopsis, Cryptococcus spp.), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов) [1, 2, 3, 6, 8, 9, 10, 11]. Особенно сильное действие кетоконазол проявляет в отношении Pityrosporum spp. (Malassezia spp.) [1, 2, 3, 7]. In vitro и in vivo кетоконазол активен в отношении возбудителей системных микозов: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis [4, 5]. Менее чувствительны к действию кетоконазола Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dematiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Entomophthorales [6]. Антибактериальная активность. Препарат активен в отношении стафилококков и стрептококков [9, 10, 11]. Клинические фармакодинамические эффекты. Кожный зуд — самый распространенный симптом дерматофитных и дрожжевых инфекций — при применении кетоконазола проходит обычно быстро; улучшается общее состояние кожи при инфекциях Pityrosporum spp. Облегчение симптомов обычно наступает еще до появления первых признаков выздоровления [2, 7]. Шампунь с кетоконазолом быстро уменьшает шелушение и зуд кожи головы, которые обычно сопутствуют себорейному дерматиту, перхоти и отрубевидному лишаю [1, 3]. Влияние на стероидогенез и интервал QT (системное применение). При приеме внутрь в терапевтической дозе 200 мг один раз в сутки может наблюдаться преходящее снижение концентрации тестостерона в плазме крови; концентрация тестостерона возвращается к исходному значению в течение 24 часов после приема. При длительной терапии в этой дозировке концентрация тестостерона обычно незначительно отличается от контроля [6]. Кетоконазол в суточной дозе 400 мг и выше вызывал снижение «кортизолового ответа» на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) [4, 5, 6]. Клинические исследования и изучение лекарственных взаимодействий показали, что при приеме 200 мг 2 раза в сутки в течение 3–7 дней может наблюдаться небольшое увеличение интервала QT: среднее максимальное увеличение до 6–12 мс отмечалось спустя 1–4 часа после приема, когда концентрация кетоконазола в плазме крови достигала максимальных значений; такое увеличение интервала QT считается клинически незначимым [6].

Всасывание. Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное соединение, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. Биодоступность находится в прямой зависимости от величины принятой дозы. Максимальная средняя концентрация кетоконазола в плазме крови около 3,5 мкг/мл достигается через 1–2 часа после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды [4, 5, 6]. Биодоступность кетоконазола максимальна при приеме с пищей [4, 5]. Абсорбция кетоконазола снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например принимающих антацидные препараты (гидроксид алюминия) и антисекреторные препараты (антагонисты H2-рецепторов, ингибиторы протонного насоса), а также у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными заболеваниями; абсорбция кетоконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме препарата с кислотосодержащими напитками [4, 5]. Предварительный прием ингибитора протонного насоса омепразола снижал биодоступность однократной дозы 200 мг кетоконазола, принятой натощак, до 17 % от его биодоступности при приеме натощак без омепразола; при приеме кетоконазола с кислотосодержащими напитками и предварительном приеме омепразола биодоступность кетоконазола составляла 65 % от его биодоступности при приеме натощак без сопутствующих препаратов [4, 5].

При наружном применении крема, мази и линимента кетоконазол практически не всасывается в системный кровоток и его концентрация в плазме крови не определяется [7, 8, 9]. Концентрации кетоконазола не определяются в плазме крови после нанесения шампуня 2 % на волосистую часть кожи головы, однако определяются после нанесения шампуня на всю поверхность тела в концентрации 11,2–33,3 нг/мл; маловероятно, что такие концентрации могут вызвать лекарственные взаимодействия, однако возможно усиление аллергических реакций [1, 2]. В исследовании с участием 19 детей с себорейным дерматитом, которым ежедневно наносили около 40 г крема 2 % на поверхность кожи площадью более 40 % от поверхности тела, концентрации кетоконазола в плазме крови определялись у 5 детей и составили от 32 до 133 нг/мл; при многократном применении у детей крема в больших количествах (более 3 г) существует вероятность возникновения лекарственных взаимодействий за счет ингибирования метаболизма препаратов, метаболизируемых ферментами системы CYP3A4, а также возможно усиление аллергических реакций [7]. Системная абсорбция при интравагинальном применении незначительная [10, 11].

Распределение. In vitro связывание с белками плазмы крови, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99 %. Кетоконазол широко распределяется в тканях и жидкостях организма, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость. Проникает через плаценту и в грудное молоко [4, 5, 6].

Биотрансформация. После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени с образованием нескольких неактивных метаболитов. Исследования in vitro показали, что в метаболизме кетоконазола участвует изофермент CYP3A4. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное O-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма. Кетоконазол является ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина [4, 5, 6].

Элиминация. Выведение из плазмы крови является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем — 8 часов. Выводится в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов. За 4 суток выводится 70 % от принятой дозы. Примерно 57 % принятой дозы выводится через кишечник (преимущественно с желчью). Около 13 % дозы выводится почками, из которых от 2 до 4 % в неизмененном виде [4, 5, 6].

Особые группы пациентов. Фармакокинетические характеристики кетоконазола в целом незначительно отличаются у здоровых лиц и пациентов с печеночной или почечной недостаточностью [4, 5, 6]. Клинические данные о фармакокинетике кетоконазола у детей ограничены [4, 5, 6].

• Системные грибковые инфекции у пациентов, у которых прочие методы терапии оказались неэффективными или непереносимыми: бластомикоз (Таблетки 200 мг [4, 5, 6])
• Кокцидиоидомикоз (кокцидиоидоз) (Таблетки 200 мг [4, 5, 6])
• Гистоплазмоз (Таблетки 200 мг [4, 5, 6])
• Хромомикоз (Таблетки 200 мг [4, 5])
• Паракокцидиоидомикоз (паракокцидиоидоз) (Таблетки 200 мг [4, 5, 6])
• Инфекции кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми грибами, в тех случаях, когда местное лечение неприменимо вследствие большого размера пораженных участков, значительной глубины поражения или при отсутствии эффекта от проводимого ранее местного лечения, а также для лечения пациентов, устойчивых или с непереносимостью к терапии другими противогрибковыми препаратами для системного применения: дерматофития (Таблетки 200 мг [6])
• Разноцветный лишай (Таблетки 200 мг [6])
• Фолликулит, вызванный грибами рода Malassezia (Таблетки 200 мг [6])
• Хронический кандидоз слизистых оболочек и кандидоз кожи (Таблетки 200 мг [6])
• Кандидоз рта и глотки (Таблетки 200 мг [6])
• Хронический рецидивирующий кандидоз влагалища (Таблетки 200 мг [6])
• Дерматофитовые (дерматофитные) инфекции кожи, вызванные Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis и Epidermophyton floccosum: дерматомикоз гладкой кожи (Крем 2 % [7]; мазь 2 % [8]; линимент 2 % [9])
• Паховая эпидермофития (Крем 2 % [7]; мазь 2 % [8]; линимент 2 % [9])
• Эпидермофития кистей и стоп (Крем 2 % [7]; мазь 2 % [8]; линимент 2 % [9])
• Кандидоз кожи (Крем 2 % [7]; мазь 2 % [8]; линимент 2 % [9])
• Отрубевидный (разноцветный) лишай (Крем 2 % [7]; мазь 2 % [8]; линимент 2 % [9])
• Себорейный дерматит, вызванный Pityrosporum ovale (Крем 2 % [7]; мазь 2 % [8]; линимент 2 % [9])
• Лечение и профилактика инфекций, вызванных дрожжами Malassezia spp. (Pityrosporum spp.), таких как себорейный дерматит и перхоть (Шампунь 2 % [1, 2]; шампунь 1 % и 2 % [3])
• Лечение отрубевидного лишая (локального) (Шампунь 2 % [1, 2]; шампунь 1 % и 2 % [3])
• Лечение и профилактика поражений кожи волосистой части головы, вызванных дрожжеподобными микроорганизмами Malassezia furfur (Pityrosporum ovale) (Шампунь 1 % и 2 % [3])
• Лечение острого и хронического рецидивирующего вагинального кандидоза (Суппозитории вагинальные 200 мг и 400 мг [10, 11])
• Профилактика возникновения грибковых инфекций влагалища при пониженной резистентности организма и на фоне лечения антибактериальными средствами и другими препаратами, нарушающими нормальную микрофлору влагалища (Суппозитории вагинальные 200 мг и 400 мг [10, 11])

• Гиперчувствительность (повышенная чувствительность) к кетоконазолу [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]
• Острые или хронические заболевания печени [4, 5, 6]
• Детский возраст до 3 лет [4, 5, 6]
• Детский возраст до 18 лет [2, 10, 11]
• Беременность и период грудного вскармливания (для суппозиториев вагинальных) [10, 11]
• Период грудного вскармливания [5]
• Одновременное применение с рядом субстратов изофермента CYP3A4 — дофетилидом, хинидином, цизапридом, пимозидом — поскольку такое применение может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови, к увеличению или продлению как терапевтических, так и побочных эффектов и развитию потенциально опасного состояния, например к удлинению интервала QT и развитию желудочковых тахиаритмий (в том числе полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», представляющей потенциальную угрозу для жизни) [4, 5]
• Одновременное применение с метадоном, левацетилметадолом (левометадилом), дизопирамидом, дронедароном, ранолазином, ивабрадином [4, 5, 6]
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (дигидроэрготамином, эргометрином, эрготамином, метилэргометрином) [4, 5, 6]
• Одновременное применение с иринотеканом [4, 5, 6]
• Одновременное применение с луразидоном, сертиндолом, пимозидом, мидазоламом для перорального применения, алпразоламом, триазоламом [4, 5, 6]
• Одновременное применение с астемизолом, мизоластином, терфенадином, галофантрином, бепридилом, домперидоном [6]
• Одновременное применение с фелодипином, нисолдипином, лерканидипином [4, 5, 6]
• Одновременное применение с толваптаном, эплереноном [4, 5, 6]
• Одновременное применение с ловастатином, симвастатином [4, 5, 6]
• Одновременное применение с эверолимусом [6]
• Одновременное применение с колхицином при лечении пациентов с нарушениями функции печени и почек [4, 5, 6]

• Печеночная недостаточность [4, 5, 6]
• Ахлоргидрия, гипохлоргидрия (пониженная кислотность желудочного сока) [4, 5, 6]
• Недостаточность коры надпочечников и гипофиза [4, 5]
• Одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств [4, 5, 6]
• Алкоголизм (злоупотребление алкоголем) [4, 5, 6]
• Беременность [4, 5]
• Возраст старше 50 лет (женщины) [4, 5]
• Период беременности и лактации (для шампуня 2 %) [3]

Беременность. В исследованиях на животных были установлены эмбриотоксические и тератогенные эффекты кетоконазола; степень потенциального риска для человека неизвестна. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Применение кетоконазола внутрь в период беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода [4, 5, 6].

Для лекарственных форм для наружного применения: адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось; неизвестны риски, связанные с применением кетоконазола при наружном применении. Плазменные концентрации кетоконазола не были обнаружены после нанесения шампуня или крема на кожу небеременных женщин; кетоконазол обнаруживался в плазме крови после нанесения шампуня на всю поверхность тела. Поскольку всасывание кетоконазола в системный кровоток пренебрежимо мало, каких-либо эффектов на беременных женщин не ожидается. При беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка [1, 7, 8, 9]. Исследований на беременных женщинах не проводилось; нет данных о том, что шампунь может быть опасен при применении у беременных женщин — шампунь можно применять во время беременности [2]. Женщинам в период беременности шампунь 2 % следует применять с осторожностью [3].

Для суппозиториев вагинальных: применение при беременности противопоказано [10, 11].

Лактация. Кетоконазол проникает в грудное молоко. При необходимости приема кетоконазола внутрь в период лактации грудное вскармливание следует прекратить [4, 5, 6].

Для лекарственных форм для наружного применения: адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период грудного вскармливания не проводилось; неизвестны риски, связанные с применением кетоконазола при наружном применении. Поскольку всасывание кетоконазола в системный кровоток пренебрежимо мало, каких-либо эффектов на детей, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается. В период грудного вскармливания применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка [1, 7, 8, 9]. Шампунь можно применять в период кормления грудью [2]; женщинам в период лактации шампунь 2 % следует применять с осторожностью [3].

Для суппозиториев вагинальных: применение в период грудного вскармливания противопоказано; при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить [10, 11].

Кетоконазол не вызывал развитие бесплодия при пероральном введении в дозе 80 мг/кг/сутки у крыс и кроликов; эта доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной человеку дозы при пероральном применении в пересчете на мг/кг. При введении 40 мг/кг у крыс и кроликов репродуктивная токсичность не наблюдалась (в 5 раз выше максимальной рекомендованной человеку дозы). С учетом низкого системного воздействия после накожного применения наблюдаемое воздействие кетоконазола при наружном применении на репродуктивную функцию не является значимым [2].

В клинических исследованиях было установлено, что кетоконазол при системном применении может снижать концентрацию тестостерона. Клиническими проявлениями могут быть гинекомастия, импотенция и олигоспермия. Пациенты должны быть проинформированы о возможном действии кетоконазола [4, 5]. При дозах, превышающих терапевтические (200 или 400 мг в день), сообщалось об азооспермии [4, 5, 6].

Таблетки 200 мг (взрослые): внутрь, во время еды (для улучшения всасывания препарата). По 1 таблетке (200 мг) один раз в день. Если при приеме указанной дозы улучшение состояния не наступает, следует увеличить дозу до 2 таблеток (400 мг) один раз в день. Средняя продолжительность лечения — 6 месяцев [4, 5].

Таблетки 200 мг (дети и подростки от 3 до 18 лет): с массой тела от 15 до 30 кг — ½ таблетки (100 мг) один раз в день; с массой тела более 30 кг — дозы, указанные для взрослых. Безопасность и эффективность применения у детей от 0 до 3 лет не установлены, применение у данной категории пациентов не рекомендуется [4, 5]. Поскольку опыт применения препарата детьми с массой тела менее 15 кг ограничен, не рекомендуется назначать препарат детям с массой тела менее 15 кг [6].

Таблетки 200 мг (отдельные показания): при инфекциях кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванных дерматофитами и/или дрожжевыми грибами, и системных инфекциях — одна таблетка (200 мг) один раз в день во время еды; при отсутствии улучшения дозу следует увеличить вдвое (400 мг один раз в день). Вагинальный кандидоз — две таблетки (400 мг) один раз в день во время еды. Средняя продолжительность лечения: вагинальный кандидоз — 7 дней; кожные микозы, вызванные дерматофитами, — около 4 недель; разноцветный лишай — 10 дней; кандидоз кожи и полости рта — 2–3 недели; грибковые поражения волосистой части головы — 1–2 месяца; паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз — обычно 6 месяцев. По всем показаниям лечение должно проводиться непрерывно, пока клинические параметры и лабораторные показатели не будут свидетельствовать об эрадикации возбудителя; неадекватная продолжительность лечения может привести к рецидиву инфекции [6].

Крем 2 %: наружно. При кандидозе кожи, дерматомикозе гладкой кожи, паховой эпидермофитии, эпидермофитии кистей и стоп, отрубевидном лишае крем наносят один раз в день на пораженную кожу и непосредственно прилегающую к ней область. При себорейном дерматите крем наносят на пораженную область один или два раза в день в зависимости от тяжести поражения. Обычная продолжительность лечения: отрубевидный лишай — 2–3 недели, дрожжевые инфекции (кандидоз кожи) — 2–3 недели, паховая эпидермофития — 2–4 недели, дерматомикоз гладкой кожи — 3–4 недели, эпидермофития стоп — 4–6 недель, себорейный дерматит — 2–4 недели. Для поддерживающей терапии при себорейном дерматите крем наносится один или два раза в неделю. Следует продолжать лечение в течение достаточного промежутка времени, по крайней мере в течение нескольких дней после исчезновения всех симптомов заболевания; диагноз следует пересмотреть, если не отмечается клинического улучшения после 4 недель лечения [7].

Мазь 2 % и линимент 2 %: наружно. При дерматомикозе гладкой кожи, паховой эпидермофитии, эпидермофитии кистей и стоп, кандидозе кожи и отрубевидном лишае препарат наносят на пораженную и непосредственно прилегающую к ней область 1 раз в сутки. При себорейном дерматите препарат наносят на пораженную область 1–2 раза в сутки в зависимости от тяжести поражения. Средняя продолжительность лечения: дерматомикоз гладкой кожи — 3–4 недели, паховая эпидермофития — 2–4 недели, эпидермофития стоп — 4–6 недель, кандидоз кожи — 2–3 недели, отрубевидный лишай — 2–3 недели, себорейный дерматит — 2–4 недели. Следует продолжать лечение по крайней мере несколько дней после исчезновения симптомов заболевания; если клиническое улучшение не отмечено после 4 недель лечения, требуется уточнить диагноз [8, 9].

Шампунь 2 % (взрослые и подростки от 12 лет): наружно. Шампунь наносится на пораженные участки кожи, оставляется на 3–5 минут, затем смывается водой. Лечение: отрубевидный лишай — один раз в день в течение 1–3 дней; себорейный дерматит и перхоть — два раза в неделю в течение 2–4 недель. Профилактика: себорейный дерматит и перхоть — еженедельно или 1 раз в две недели. Режим дозирования для детей от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых; безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 12 лет не установлены [1].

Шампунь 20 мг/г (взрослые от 18 лет): нанести 5–6 мл (1 чайную ложку) шампуня, разбавленного в небольшом количестве воды, на пораженные участки кожи и оставить на 3–5 минут, затем прополоскать водой. Лечение: перхоть и себорейный дерматит — два раза в неделю в течение 2–4 недель; отрубевидный лишай — один раз в день в течение 5 дней. Профилактика: перхоть и себорейный дерматит — один раз в неделю или через неделю; отрубевидный лишай — один раз в день в течение 3 дней (разовый курс лечения) перед наступлением лета. Детям в возрасте до 18 лет не применяют [2].

Шампунь 1 % и 2 %: на пораженные участки кожи или волосистой части головы нанести шампунь 2 % на 3–5 минут, затем промыть водой. Лечение: отрубевидный лишай — ежедневное применение в течение 5 дней, при отсутствии эффекта возможно продление курса до 7 дней; себорейный дерматит волосистой части головы и различные виды перхоти — два раза в неделю в течение 1 месяца. Профилактика (шампунь 1 %): отрубевидный лишай — ежедневно в течение 3–5 дней перед наступлением лета; себорейный дерматит волосистой части головы и различные виды перхоти — еженедельно [3].

Суппозитории вагинальные 200 мг и 400 мг (взрослые старше 18 лет): интравагинально, суппозиторий вводят во влагалище заостренным концом, по возможности глубже, в положении лежа на спине. Для профилактики грибковых поражений — суппозитории в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Для лечения молочницы — суппозитории в дозе 200 мг 2 раза в сутки или суппозитории в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. При микозах половых органов, остром и хроническом вагинальном кандидозе — суппозитории в дозе 200 мг 2 раза в сутки или суппозитории в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены [10].

Суппозитории вагинальные 400 мг: интравагинально, по 1 суппозиторию в сутки в течение 3–5 дней в зависимости от течения заболевания. При хроническом кандидозе применяют по 1 суппозиторию в сутки в течение 10 дней. Курс лечения не следует прерывать самостоятельно, даже если беспокоящие симптомы исчезли, так как незавершенное лечение может привести к переходу заболевания в хроническую форму [11].

Инфекции и инвазии

Фолликулит — Нечасто (Шампунь [1, 2])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень редко [6]; частота неизвестна [4, 5] (Таблетки [4, 5, 6])

Гемолитическая анемия — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Лейкопения — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Нарушения со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность (гиперчувствительность) — Нечасто [2, 7, 8, 9]; редко [1] (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9]; шампунь [1, 2])

Реакции гиперчувствительности, аллергические состояния — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Анафилактоидные реакции (псевдоанафилактический шок) — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Анафилактический шок, анафилактические реакции — Очень редко [6]; частота неизвестна [4, 5] (Таблетки [4, 5, 6])

Ангионевротический отек — Очень редко [2, 6]; частота неизвестна [1, 4, 5] (Таблетки [4, 5, 6]; шампунь [1, 2])

Эндокринные нарушения

Гинекомастия — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Надпочечниковая недостаточность — Очень редко [6]; частота неизвестна [4, 5] (Таблетки [4, 5, 6])

Снижение уровня тестостерона в плазме крови — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Нарушения метаболизма и питания

Непереносимость алкоголя — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Анорексия — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Снижение аппетита — Частота неизвестна [5]; очень редко [2] (Таблетки [5]; шампунь [2])

Повышение аппетита — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Гиперлипидемия — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Психические нарушения

Бессонница — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Нервозность, повышенная возбудимость — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Тревога — Частота неизвестна (Таблетки [6])

Депрессия — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Суицидальные тенденции — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (Таблетки [4, 5, 6])

Головокружение — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Сонливость — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Парестезия — Частота неизвестна [4, 5, 6]; очень редко [2] (Таблетки [4, 5, 6]; шампунь [2])

Нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия) — Частота неизвестна [4, 5, 6]; нечасто [2]; редко [1] (Таблетки [4, 5, 6]; шампунь [1, 2])

Обратимое повышение внутричерепного давления (отек дисков зрительных нервов, набухание родничка у детей младшего возраста) — Очень редко [6]; частота неизвестна [4, 5] (Таблетки [4, 5, 6])

Нарушения со стороны органа зрения

Фотофобия — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Повышенное слезотечение — Нечасто (Шампунь [1, 2])

Раздражение глаз — Нечасто [2]; редко [1] (Шампунь [1, 2])

Покалывание в глазах — Очень редко (Шампунь [2])

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT на ЭКГ — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическое снижение артериального давления — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

«Приливы» крови, гиперемия, покраснение лица — Частота неизвестна [4, 5, 6]; очень редко [2] (Таблетки [4, 5, 6]; шампунь [2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Ринит — Очень редко (Шампунь [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто (Таблетки [4, 5, 6])

Боль в животе — Часто (Таблетки [4, 5, 6])

Диарея — Часто (Таблетки [4, 5, 6])

Рвота — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Запор — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Боль в верхней части живота — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Сухость во рту — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Диспепсия — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Метеоризм, вздутие живота — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Изменение цвета языка — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени — Часто (Таблетки [4, 5, 6])

Гепатит, токсический гепатит (повышение активности «печеночных» трансаминаз или щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия) — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Желтуха — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Тяжелая гепатотоксичность, включая холестатический гепатит, гепатонекроз, цирроз печени, печеночную недостаточность (включая случаи трансплантации и смерти) — Очень редко [6]; частота неизвестна [4, 5] (Таблетки [4, 5, 6])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Жжение кожи, ощущение жжения — Часто [2, 7, 8, 9]; нечасто [1] (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9]; шампунь [1, 2])

Кожная сыпь — Частота неизвестна [4, 5, 6, 10, 11]; нечасто [1, 2, 7, 8, 9] [1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]

Аллергическая сыпь — Частота неизвестна (Таблетки [6])

Эритематозная сыпь — Нечасто (Шампунь [2])

Буллезная сыпь — Нечасто (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9])

Крапивница — Частота неизвестна [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11]; очень редко [2, 6] [1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]

Кожный зуд — Частота неизвестна [4, 5, 6]; нечасто [2] (Таблетки [4, 5, 6]; шампунь [2])

Контактный дерматит — Нечасто [2, 7, 8, 9]; редко [1] (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9]; шампунь [1, 2])

Дерматит — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Эритема — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Мультиформная эритема — Частота неизвестна (Таблетки [5, 6])

Алопеция (выпадение волос) — Частота неизвестна [3, 4, 5, 6]; нечасто [1, 2] (Таблетки [4, 5, 6]; шампунь [1, 2, 3])

Сухость кожи, ксеродерма — Частота неизвестна [4, 5, 6]; часто [2]; нечасто [1] (Таблетки [4, 5, 6]; шампунь [1, 2])

Шелушение кожи — Нечасто [2, 7, 8, 9]; редко [1] (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9]; шампунь [1, 2])

Липкость кожи — Нечасто (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9])

Нарушение текстуры волос — Часто [2]; нечасто [1] (Шампунь [1, 2])

Излишне жирные или сухие волосы — Частота неизвестна [3]; редко [2] (Шампунь [2, 3])

Изменение цвета волос (прежде всего у пациентов с химически поврежденными или седыми волосами) — Частота неизвестна [1, 3]; очень редко [2] (Шампунь [1, 2, 3])

Повышенная чувствительность, раздражение и сухость кожи головы — Очень редко (Шампунь [2])

Угревая сыпь, себорея (акне) — Нечасто [2]; редко [1] (Шампунь [1, 2])

Телеангиэктазия — Нечасто (Шампунь [2])

Повреждение кожи — Редко (Шампунь [1])

Острый генерализованный экзантематозный пустулез — Очень редко [6]; частота неизвестна [4, 5] (Таблетки [4, 5, 6])

Фоточувствительность — Очень редко [6]; частота неизвестна [4, 5] (Таблетки [4, 5, 6])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Мышечная слабость — Частота неизвестна (Таблетки [5])

Артралгия — Очень редко [6]; частота неизвестна [4, 5] (Таблетки [4, 5, 6])

Миопатия — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Рабдомиолиз (возможен при совместном применении с аторвастатином, ловастатином, симвастатином) — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение менструального цикла — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Снижение либидо у мужчин — Частота неизвестна (Таблетки [5])

Олигоспермия — Частота неизвестна (Таблетки [5])

Эректильная дисфункция, импотенция — Очень редко [6]; частота неизвестна [4, 5] (Таблетки [4, 5, 6])

Азооспермия (при дозах, превышающих терапевтические 200 или 400 мг в день) — Очень редко [6]; частота неизвестна [4, 5] (Таблетки [4, 5, 6])

Гиперемия и раздражение слизистой оболочки влагалища, зуд влагалища — Частота неизвестна (Суппозитории вагинальные [10, 11])

Гиперемия и боль в половом члене у полового партнера — Редко (Суппозитории вагинальные [10, 11])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Эритема в месте нанесения — Часто [7, 8, 9]; нечасто [1, 2] (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9]; шампунь [1, 2])

Зуд в месте нанесения — Часто [7, 8, 9]; нечасто [1, 2] (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9]; шампунь [1, 2])

Раздражение в месте нанесения — Частота неизвестна [3]; нечасто [1, 2, 7, 8, 9] (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9]; шампунь [1, 2, 3])

Кожные реакции в месте нанесения — Нечасто (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9]; шампунь [1])

Кровотечение в месте нанесения — Нечасто (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9])

Дискомфорт в месте нанесения — Нечасто (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9])

Воспаление в месте нанесения — Нечасто (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9])

Парестезия в месте нанесения — Нечасто (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9])

Сухость кожи в месте нанесения — Нечасто (Крем [7]; мазь [8]; линимент [9])

Пустулы в месте нанесения — Часто [2]; редко [1] (Шампунь [1, 2])

Гиперчувствительность в месте нанесения — Редко (Шампунь [1])

Астения, общая слабость — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Усталость, повышенная утомляемость — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Недомогание — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Гипертермия, лихорадка — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Озноб — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Периферический отек — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Лабораторные и инструментальные данные

Уменьшение числа тромбоцитов — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5, 6])

Гипертриглицеридемия — Частота неизвестна (Таблетки [4, 5])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Наиболее частыми симптомами передозировки кетоконазола при приеме внутрь были: тошнота (27,2 %), утомляемость, включая сонливость и заторможенность (14,2 %), рвота (12,6 %), боль в животе (12,0 %), анорексия, включая потерю веса и потерю аппетита (7,4 %), гиперемия, включая повышенное потоотделение (6,3 %), отеки (5,7 %), гинекомастия (4,8 %), кожная сыпь, включая экзему, пурпуру, дерматит (3,3 %), диарея (2,2 %), головная боль (2,0 %), дисгевзия (1,3 %), алопеция (1,1 %) [4, 5, 6].

При наружном применении крема, мази, линимента и шампуня развитие передозировки не предполагается, так как препарат предназначен только для наружного применения; использование крема или мази в чрезмерных количествах может привести к эритеме, отеку и ощущению жжения, которые обычно исчезают после прекращения терапии [1, 2, 3, 7, 8]. При случайном проглатывании шампуня опасности для жизни не возникает [2]. В связи с низкой абсорбцией при интравагинальном применении в рекомендованных (терапевтических) дозах передозировка маловероятна; при случайном приеме препарата внутрь возможны симптомы отравления [10, 11].

Лечение. Специфический антидот не известен. При передозировке при приеме внутрь в течение первого часа необходимо принять активированный уголь, при необходимости проводят промывание желудка; проводится симптоматическое лечение и тщательный контроль за состоянием пациента [4, 5, 6, 10, 11]. При случайном приеме внутрь шампуня следует назначить симптоматическую и поддерживающую терапию; для предотвращения аспирации запрещается вызывать рвоту или использовать промывание желудка [1, 2, 3]. При случайном приеме внутрь крема каких-либо мер принимать не требуется [7]; при случайном приеме мази внутрь следует провести промывание желудка и симптоматическую терапию [8].

В метаболизме кетоконазола принимает участие изофермент CYP3A4. На фармакокинетику кетоконазола могут влиять другие вещества с таким же путем метаболизма или влияющие на активность цитохрома P450. Кетоконазол также может влиять на фармакокинетику других веществ с таким же путем метаболизма. Кетоконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Изучение взаимодействия кетоконазола с другими лекарственными средствами проводилось только у взрослых; значимость результатов этих исследований для детей неизвестна [4, 5, 6].

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Абсорбция кетоконазола снижается при одновременном приеме с антацидными препаратами, такими как гидроксид алюминия, и антисекреторными препаратами, такими как антагонисты H2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонного насоса. При совместном применении необходимо соблюдать осторожность: кетоконазол следует запивать кислыми напитками; нейтрализующие кислоту препараты следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после приема кетоконазола; в случае комбинированной терапии необходим мониторинг противогрибковой активности с коррекцией дозы кетоконазола, если это потребуется [4, 5, 6].

Мощные индукторы CYP3A4

В случае совместного применения кетоконазола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 возможно снижение биодоступности кетоконазола в степени, достаточной для значительного снижения его эффективности. Такими лекарственными средствами являются антибактериальные препараты (изониазид, рифабутин, рифампицин), противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин), противовирусные препараты (эфавиренз, невирапин). Совместное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 с кетоконазолом не рекомендуется; применения этих препаратов следует избегать за 2 недели до начала терапии кетоконазолом и на протяжении всего применения препарата. В случае совместного применения необходим мониторинг противогрибковой активности и повышение дозы кетоконазола, если потребуется [4, 5, 6].

Мощные ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, антивирусные препараты, включающие ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) могут повышать биодоступность кетоконазола. Эти препараты следует применять с осторожностью в случае необходимости совместного применения с кетоконазолом в таблетках. Необходим мониторинг на предмет появления симптомов или жалоб на увеличение интенсивности или продолжительности фармакологических эффектов кетоконазола; при необходимости следует снизить дозу кетоконазола [4, 5, 6].

Субстраты CYP3A4 и P-гликопротеина

Кетоконазол способен ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, а также транспорт препаратов под действием P-гликопротеина, что может приводить к увеличению концентрации этих препаратов и/или их активных метаболитов в плазме крови в случае совместного применения с кетоконазолом. Повышение концентрации в плазме крови может приводить к увеличению интенсивности или продолжительности терапевтических и/или неблагоприятных эффектов этих препаратов [4, 5, 6].

Препараты, удлиняющие интервал QT

При применении кетоконазола может быть противопоказано применение препаратов, приводящих к удлинению интервала QT и развитию желудочковых тахиаритмий (в том числе полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», представляющей потенциальную угрозу для жизни). Одновременное применение кетоконазола с рядом субстратов изофермента CYP3A4 — дофетилидом, хинидином, цизапридом, пимозидом, метадоном, дизопирамидом, дронедароном и ранолазином — противопоказано [4, 5, 6].

Альфа-адреноблокаторы

Алфузозин, тамсулозин — одновременное применение не рекомендуется. Кетоконазол может повышать концентрацию альфа-адреноблокаторов в сыворотке крови [4, 5, 6].

Наркотические анальгетики (опиоиды)

Метадон, левацетилметадол (левометадил) — одновременное применение противопоказано. Потенциальное повышение концентрации метадона в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая удлинение интервала QT и развитие желудочковых тахиаритмий (в том числе полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»), нарушений со стороны органов дыхания или угнетение центральной нервной системы. Алфентанил, бупренорфин (внутривенно и сублингвально), оксикодон — применять с осторожностью, при необходимости следует измерять концентрацию препарата в плазме крови. Фентанил — возможно потенциальное повышение концентрации в плазме крови; при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается риск развития потенциально смертельных побочных эффектов со стороны органов дыхания. Суфентанил метаболизируется изоферментом CYP3A4, поэтому возможно потенциальное повышение его концентрации в плазме крови [4, 5, 6].

Антиаритмические препараты

Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин — одновременное применение противопоказано. Потенциальное повышение концентрации этих препаратов в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая удлинение интервала QT [4, 5, 6].

Сердечные гликозиды

Дигоксин — применять с осторожностью. Сообщалось о случаях повышения концентрации дигоксина в плазме крови (за счет ингибирования P-гликопротеина). Желательно контролировать концентрацию дигоксина у пациентов, получающих кетоконазол [4, 5, 6].

Антибактериальные препараты — рифамицины и гидразиды

Рифабутин, изониазид, рифампицин — одновременное применение не рекомендуется. Могут снижать сывороточную концентрацию кетоконазола. Телитромицин — при одновременном применении с кетоконазолом Cmax телитромицина увеличивается на 51 %, AUC — на 95 % [4, 5, 6].

Антикоагулянты и антиагреганты

Ривароксабан — одновременное применение не рекомендуется. Цилостазол — применять с осторожностью: одновременное применение разовых доз цилостазола 100 мг и 400 мг кетоконазола увеличивает примерно в 2 раза концентрацию цилостазола и изменяет концентрации его активных метаболитов. Непрямые антикоагулянты (производные кумарина) — кетоконазол может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумарина, рекомендуется контроль показателей свертываемости крови. Дабигатран — применять с осторожностью: у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 50 до ≤ 80 мл/мин) при одновременном применении с кетоконазолом необходимо рассмотреть возможность снижения дозы дабигатрана до 75 мг 2 раза в день [4, 5, 6].

Противосудорожные препараты

Карбамазепин — одновременное применение не рекомендуется. Исследования in vivo показали увеличение концентрации карбамазепина в плазме крови у пациентов, получающих одновременно кетоконазол; кроме того, может быть снижена биодоступность кетоконазола. Фенитоин — значительно снижает биодоступность кетоконазола [4, 5, 6].

Гипогликемические средства

Репаглинид, саксаглиптин — применять с осторожностью. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию гипогликемических препаратов. Кетоконазол повышает концентрацию производных сульфонилмочевины и увеличивает риск возникновения гипогликемии [4, 5, 6].

Антигельминтные и противопротозойные средства

Празиквантел — применять с осторожностью. Галофантрин — одновременное применение противопоказано [4, 5, 6].

Противомигренозные средства — алкалоиды спорыньи

Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин) — одновременное применение противопоказано. Потенциальное повышение концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск эрготизма, что потенциально может привести к церебральной ишемии и/или ишемии конечности. Элетриптан — следует применять с осторожностью и, в частности, не следует назначать в течение по крайней мере 72 часов после окончания терапии кетоконазолом [4, 5, 6].

Противоопухолевые средства

Иринотекан — одновременное применение противопоказано: возможно повышение концентрации иринотекана в плазме крови, что может увеличить риск потенциально смертельных побочных эффектов. Дазатиниб, нилотиниб, трабектедин — одновременное применение не рекомендуется. Бортезомиб, бусульфан, эрлотиниб, иматиниб, иксабепилон, паклитаксел, триметрексат, алкалоиды барвинка розового — применять с осторожностью. Доцетаксел — применять с осторожностью: в присутствии кетоконазола клиренс доцетаксела у онкологических пациентов может снижаться [4, 5, 6].

Антипсихотические, анксиолитические и снотворные средства

Алпразолам, мидазолам (перорально), триазолам — одновременное применение противопоказано, может вызвать повышение концентрации в плазме крови этих препаратов в несколько раз и, как следствие, увеличивать и продлевать снотворные и седативные эффекты, особенно при многократном дозировании или при длительном приеме. Луразидон, сертиндол — одновременное применение противопоказано. Пимозид — одновременное применение противопоказано: возможно повышение концентрации пимозида в плазме крови, что может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая удлинение интервала QT и развитие желудочковых тахиаритмий. Арипипразол — применять с осторожностью: совместное применение кетоконазола (200 мг/сут в течение 14 дней) с разовой дозой (15 мг) арипипразола увеличивало AUC арипипразола и его активного метаболита на 63 % и 77 % соответственно; доза арипипразола должна быть уменьшена до половины рекомендованной дозы. Буспирон — применять с осторожностью: кетоконазол ингибирует метаболизм буспирона и повышает его концентрацию в плазме крови, рекомендуется снижение дозы буспирона. Галоперидол, мидазолам (внутривенно), кветиапин, рамелтеон, рисперидон, бротизолам, пероспирон — применять с осторожностью [4, 5, 6].

Антигистаминные средства

Астемизол, мизоластин, терфенадин — одновременное применение противопоказано. Эбастин — применять с осторожностью [6].

Противовирусные средства

Применять с осторожностью. Индинавир — кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию индинавира, а индинавир — концентрацию кетоконазола; при совместном применении необходимо уменьшить обычную дозу индинавира для взрослых до 600 мг каждые 8 часов. Маравирок — кетоконазол может повышать его сывороточную концентрацию; необходимо уменьшить дозу маравирока для взрослых до 150 мг два раза в сутки, а у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин применять маравирок одновременно с кетоконазолом нельзя. Саквинавир — может повышать сывороточную концентрацию кетоконазола, а кетоконазол — концентрацию саквинавира; пациентам, получающим саквинавир, необходимо ограничить максимальную дозу кетоконазола для взрослых до 200 мг/сут [4, 5, 6].

Бета-адреноблокаторы

Надолол — применять с осторожностью [4, 5, 6].

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Фелодипин, нисолдипин, лерканидипин, бепридил — одновременное применение противопоказано. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию данных препаратов; потенциальное повышение их концентрации может увеличить риск отека и застойной сердечной недостаточности, а также оказывать отрицательный инотропный эффект. Прочие блокаторы «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда и верапамил — применять с осторожностью, одновременное применение с кетоконазолом может вызвать увеличение концентрации этих препаратов в плазме крови в несколько раз [4, 5, 6].

Сердечно-сосудистые средства различных групп

Ранолазин, ивабрадин — одновременное применение противопоказано: потенциальное повышение концентрации в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений, включая удлинение интервала QT. Алискирен — применять с осторожностью, кетоконазол может повышать его сывороточную концентрацию. Бозентан — одновременное применение бозентана 125 мг 2 раза в день и кетоконазола приводит к повышению концентрации бозентана в плазме крови примерно в 2 раза у здоровых добровольцев; коррекции дозы бозентана не требуется, но рекомендуется клиническое наблюдение на предмет выявления признаков или симптомов увеличения интенсивности или продолжительности терапевтических или побочных эффектов бозентана [4, 5, 6].

Диуретики — антагонисты альдостерона

Эплеренон — одновременное применение противопоказано: потенциальное повышение концентрации эплеренона в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск развития гиперкалиемии и артериальной гипотензии [4, 5, 6].

Желудочно-кишечные лекарственные средства — стимуляторы моторики

Цизаприд, домперидон — одновременное применение противопоказано: кетоконазол при приеме внутрь ингибирует метаболизм цизаприда, что приводит в среднем к увеличению AUC цизаприда в 8 раз и может привести к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям, включая удлинение интервала QT и развитие желудочковых тахиаритмий. Апрепитант — применять с осторожностью, кетоконазол может приводить к повышению сывороточной концентрации апрепитанта [4, 5, 6].

Иммунодепрессанты

Эверолимус, темсиролимус — одновременное применение не рекомендуется. Сиролимус (рапамицин) — одновременное применение не рекомендуется: применение кетоконазола 200 мг в день в течение 10 дней и одной дозы сиролимуса (5 мг) увеличивало Cmax и AUC сиролимуса в 4,3 и 10,9 раза соответственно у 23 здоровых добровольцев. Циклоспорин, такролимус — применять с осторожностью; при совместном применении рекомендуется клиническое наблюдение на предмет выявления признаков или симптомов увеличения интенсивности или продолжительности терапевтических или побочных эффектов [4, 5, 6].

Глюкокортикостероиды

Будесонид, циклесонид, дексаметазон, метилпреднизолон — применять с осторожностью; при совместном применении рекомендуется клиническое наблюдение на предмет выявления признаков или симптомов увеличения интенсивности или продолжительности терапевтических или побочных эффектов. Флутиказон — одновременное применение с кетоконазолом не рекомендуется, если риск развития системных побочных эффектов глюкокортикостероидов перевешивает потенциальную пользу для пациента [4, 5, 6].

Глюкокортикостероиды для местного применения

При использовании шампуня непосредственно после продолжительного местного применения сильнодействующих глюкокортикостероидов могут возникать симптомы раздражения кожи. Во избежание этого рекомендуется продолжать лечение слабодействующими глюкокортикостероидами и завершать лечение постепенно в течение 2–3 недель. Шампунь можно применять через 3 недели после прекращения местного лечения глюкокортикостероидами. Лечение нельзя прерывать внезапно так же в случае, если одновременно более 3 недель было проведено лечение пероральными кортикостероидами; терапию следует прерывать постепенно [2]. Для предотвращения синдрома отмены при длительном местном лечении кортикостероидами рекомендуется продолжать местное применение кортикостероидов в сочетании с кетоконазолом с последующей постепенной отменой кортикостероидов в течение 2–3 недель [1, 3, 7].

Гиполипидемические средства — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Ловастатин, симвастатин — одновременное применение противопоказано. Аторвастатин — применять с осторожностью. Возможно потенциальное повышение концентрации аторвастатина, ловастатина и симвастатина в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом, что может увеличить риск поражения скелетных мышц, включая рабдомиолиз [4, 5, 6].

Бета2-адреномиметики

Салметерол — одновременное применение не рекомендуется. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию салметерола [4, 5, 6].

Урологические средства

Фезотеродин — применять с осторожностью: кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию активного метаболита фезотеродина, следует избегать применения фезотеродина в дозах, превышающих 4 мг в сутки. Толтеродин — применять с осторожностью: при совместном применении с кетоконазолом максимальная доза толтеродина для взрослых составляет 2 мг/сутки. Варденафил — применять с осторожностью: дозу варденафила необходимо ограничить до максимальной дозы 5 мг в сутки у пациентов, получающих кетоконазол 200 мг/сутки, и 2,5 мг в сутки у пациентов, получающих кетоконазол 400 мг/сутки. Тадалафил — применять с осторожностью. Силденафил — применять с осторожностью: при совместном применении рекомендуется исходная доза силденафила 25 мг. Солифенацин, имидафенацин — применять с осторожностью [4, 5, 6].

Антидепрессанты

Ребоксетин — применять с осторожностью [6].

Прочие лекарственные средства

Колхицин при лечении пациентов с нарушениями функции печени и почек — одновременное применение противопоказано; колхицин при лечении пациентов без нарушений функции печени и почек — одновременное применение не рекомендуется: потенциальное повышение концентрации колхицина в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск развития потенциально смертельных побочных эффектов. Толваптан — одновременное применение противопоказано: одновременное применение кетоконазола (200 мг) и толваптана приводило к увеличению экспозиции толваптана в 5 раз, дозы для обеспечения безопасного применения толваптана одновременно с кетоконазолом не определены. Мозаваптан — применять с осторожностью. Цинакальцет — применять с осторожностью. Алитретиноин (пероральная лекарственная форма) — применять с осторожностью [4, 5, 6].

Лекарственные формы для наружного и интравагинального применения

Данные по взаимодействию с другими лекарственными средствами при наружном применении кетоконазола отсутствуют или не изучались [1, 7, 8, 9]. При интравагинальном применении взаимодействие с другими лекарственными препаратами не изучалось; из-за низкой абсорбции взаимодействие маловероятно [10, 11].

Гепатотоксичность. Из-за риска гепатотоксичности кетоконазол при системном применении следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск, принимая во внимание наличие других эффективных противогрибковых средств. Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических заболеваний. Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени (рекомендован еженедельный контроль уровня «печеночных» трансаминаз во время лечения) и почек у пациентов для того, чтобы не пропустить первые признаки гепатотоксичности. На фоне приема пероральных форм кетоконазола сообщалось о редких случаях возникновения гепатотоксичности, включая случаи с летальным исходом или случаи, требующие пересадки печени. Изменения состояния печени наблюдались у пациентов как при применении кетоконазола в высоких дозах коротким курсом, так и при применении терапевтических доз длительное время. Симптомы гепатотоксичности наблюдались при средней продолжительности терапии около 4 недель, но у некоторых пациентов отмечались уже через 3 дня после начала лечения. Случаи были зарегистрированы в основном у пациентов, которые получали терапию кетоконазолом при онихомикозе, кожных дерматофитных инфекциях или инфекциях, вызванных грибами рода Candida. В случае выявления нарушений функции печени лечение прекращают; обычно, но не всегда, нарушения функции печени носят обратимый характер [4, 5, 6].

Очень важно ознакомить пациента, которому необходимо длительное лечение кетоконазолом, с симптомами заболеваний печени (повышенная утомляемость, слабость, тошнота/рвота, повышение температуры тела, потемнение мочи, обесцвечивание кала, желтуха). В случае появления симптомов гепатита или если функциональные печеночные тесты подтверждают заболевание печени, лечение должно быть немедленно прекращено [4, 5, 6].

У женщин старше 50 лет, при наличии заболеваний печени в анамнезе, при лекарственной непереносимости, приеме гепатотоксических лекарственных средств, а также если длительность лечения кетоконазолом превышает 2 недели, необходимо контролировать функцию печени до начала лечения, через 2 недели лечения и затем ежемесячно, так как у этих категорий пациентов риск токсического действия препарата на печень увеличивается [4, 5].

Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение кетоконазолом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени; в этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов [6].

Функция надпочечников. При применении кетоконазола в дозе 400 мг и более было обнаружено снижение «кортизолового ответа» на стимуляцию адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ). По этой причине следует контролировать функцию надпочечников у пациентов с недостаточностью надпочечников или с пограничными состояниями, а также у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (интенсивная терапия, обширные хирургические вмешательства и др.), и у пациентов с длительным курсом терапии при подозрении на адренокортикальную недостаточность. После прекращения лечения функция надпочечников возвращается к исходному уровню [4, 5, 6].

Пониженная кислотность желудка. Абсорбция кетоконазола ухудшается при понижении кислотности желудочного сока. Пациентам, принимающим лекарственные средства, подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке, желательно принимать кетоконазол с кислыми напитками. Необходимо избегать одновременного использования препаратов, снижающих кислотность желудочного сока (ингибиторов протонного насоса, антацидных препаратов, антагонистов H2-гистаминовых рецепторов); их следует принимать за 1 час до или не ранее чем через 2 часа после приема кетоконазола. У пациентов с ахлоргидрией или гипохлоргидрией из-за непредсказуемого снижения степени всасывания кетоконазол может оказаться малоэффективным при пероральном приеме [4, 5, 6].

Реакции гиперчувствительности. Гиперчувствительность к кетоконазолу в анамнезе является противопоказанием для его применения. Были зарегистрированы случаи реакций гиперчувствительности (включая редкие случаи анафилаксии), некоторые из которых произошли после приема первой дозы кетоконазола [4, 5].

Лекарственные взаимодействия. Одновременное применение кетоконазола с рядом субстратов изофермента CYP3A4 — дофетилидом, хинидином, цизапридом, пимозидом, метадоном, дизопирамидом, дронедароном и ранолазином — противопоказано, поскольку такое применение может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови, к увеличению или продлению как терапевтических, так и побочных эффектов и развитию потенциально опасных состояний, например к удлинению интервала QT и развитию желудочковых тахиаритмий (в том числе полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», представляющей потенциальную угрозу для жизни). Совместное применение кетоконазола с мидазоламом, триазоламом или алпразоламом приводит к повышению концентрации в плазме крови этих препаратов, что может увеличивать и продлевать их седативное действие, особенно при повторном или длительном применении. При одновременном применении с кетоконазолом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина, ловастатина, симвастатина) возможно повышение концентрации в плазме крови этих препаратов, что может увеличить риск поражения скелетных мышц, включая рабдомиолиз. Совместное применение некоторых препаратов с кетоконазолом может привести к изменениям в эффективности кетоконазола и/или других лекарственных средств, возникновению угрожающих жизни состояний и/или внезапной смерти [4, 5, 6].

Влияние на концентрацию тестостерона. В клинических исследованиях было установлено, что кетоконазол может снижать концентрацию тестостерона. Клиническими проявлениями могут быть гинекомастия, импотенция и олигоспермия. Пациенты должны быть проинформированы о возможном действии кетоконазола [4, 5].

Ограничения по показаниям. Таблетки кетоконазола не показаны для лечения онихомикоза, кожных дерматофитных инфекций или инфекций, вызванных грибами рода Candida. Применение кетоконазола внутрь возможно только в тех случаях, когда другая эффективная противогрибковая терапия недоступна или не переносится пациентом и преимущества лечения кетоконазолом превосходят возможные риски [5]. Кетоконазол плохо проникает в цереброспинальную жидкость и не рекомендуется для лечения грибкового менингита [5, 6].

Предшествующая терапия глюкокортикостероидами. Если лечение кожных поражений проводилось глюкокортикостероидами, то кетоконазол назначают не ранее чем через 2 недели после их отмены [5, 6].

Рак предстательной железы. В европейских клинических исследованиях с участием мужчин с метастатическим раком предстательной железы сообщалось о нескольких случаях смерти участников исследования в течение 14 дней после начала приема высокой дозы кетоконазола (1200 мг в день); причинно-следственной связи установлено не было [5].

Хрупкость костей. В исследованиях на животных при приеме высоких доз кетоконазола наблюдалось повышение хрупкости костной ткани со случаями переломов. В связи с этим тщательный подбор дозы может быть целесообразным для пациентов, подверженных ломкости костей (например, женщины в постменопаузе, пожилые люди) [5].

Применение у детей. Применение кетоконазола внутрь у детей не рекомендуется и допускается лишь в отсутствие иной альтернативы [4, 5].

Наружное применение. Кетоконазол в лекарственных формах для наружного применения предназначен только для наружного применения; проглатывать препарат нельзя. Препарат не применяют в офтальмологической практике; следует избегать попадания препарата в глаза и на раны, при попадании необходимо промыть их водой. Во время лечения следует соблюдать общие правила гигиены и общие меры гигиены для контроля за источниками инфекции и реинфекции [1, 2, 7, 8, 9]. Себорейный дерматит и перхоть, являющиеся поводом для применения шампуня, часто связаны с выпадением волос; выпадение волос возможно также при применении шампуня с кетоконазолом [2]. Информация о наличии каких-либо неблагоприятных эффектов у детей отсутствует, эффективность и безопасность применения у них не установлены [3].

Интравагинальное применение. Для снижения риска рецидива заболевания рекомендуется одновременное лечение полового партнера; в редких случаях возможна гиперемия полового члена у полового партнера. Применение суппозиториев может снижать надежность механической контрацепции (латекссодержащие презервативы и вагинальные диафрагмы); во время лечения рекомендуется подбирать надежные методы контрацепции. Во время лечения необходимо контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек. Вагинальные суппозитории под действием температуры тела расплавляются, образуя объемно распространяющуюся пенистую массу, что способствует равномерному распределению активной субстанции по слизистой оболочке. Если клинические признаки инфекции сохраняются после завершения лечения, следует провести повторное микробиологическое исследование с целью подтверждения диагноза [10, 11].

Исследований о влиянии кетоконазола на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения при приеме кетоконазола внутрь; при появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [4]. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [5]. Таблетки кетоконазола не оказывают влияния на способность водить автомобиль и работать с техникой [6].

Лекарственные формы для наружного и интравагинального применения не оказывают влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, а также заниматься другими опасными видами деятельности, требующими особого внимания и быстрых реакций [1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11].