Кандесартан (Candesartan)

Кандесартан — селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа (АТ₁-рецепторов). Ангиотензин II — основной гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного гомеостаза и стимуляция клеточного роста. Все эти эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами 1 типа (АТ₁-рецепторами). Кандесартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который осуществляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушает брадикинин; не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования АТ₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови. Артериальная гипертензия. При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое длительное снижение АД. Антигипертензивный эффект обусловлен снижением общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) без изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Не отмечалось случаев выраженной артериальной гипотензии после приёма первой дозы препарата, а также синдрома отмены (синдром «рикошета») после прекращения терапии. Начало гипотензивного действия после приёма первой дозы обычно развивается в течение 2 часов, длительность эффекта — 24 часа. Максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении лечения. Применение кандесартана совместно с гидрохлоротиазидом приводит к усилению гипотензивного эффекта. Эффективность кандесартана не зависит от возраста и пола пациентов. Кандесартан увеличивает почечный кровоток и не изменяет или повышает скорость клубочковой фильтрации, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются. Кандесартан оказывает менее выраженный антигипертензивный эффект у пациентов негроидной расы (популяция с преимущественно низкой активностью ренина в плазме крови). Приём кандесартана в дозе 8–16 мг в течение 12 недель не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. Хроническая сердечная недостаточность. Терапия кандесартаном уменьшает показатель смертности и частоту госпитализаций у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) вне зависимости от возраста, пола и сопутствующей терапии, приводит к улучшению функционального класса ХСН по классификации NYHA. Кандесартан эффективен у пациентов, принимающих одновременно бета-адреноблокаторы в сочетании с ингибиторами АПФ; при этом его эффективность не зависит от дозы ингибитора АПФ. У пациентов с ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40 %) кандесартан уменьшает ОПСС и капиллярное давление заклинивания в лёгких, повышает активность ренина и концентрацию ангиотензина II в плазме, снижает уровень альдостерона. Эффективность подтверждена в программе клинических исследований CHARM (7599 пациентов): применение кандесартана приводило к снижению частоты смертельных исходов и госпитализаций по поводу ХСН, а также улучшению систолической функции левого желудочка.

Всасывание. Кандесартана цилексетил является пролекарством для приёма внутрь; после приёма внутрь быстро превращается в активное вещество — кандесартан — посредством эфирного гидролиза при всасывании из пищеварительного тракта, прочно связывается с АТ₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приёма внутрь раствора составляет около 40 %; относительная биодоступность таблетированной формы по сравнению с раствором — приблизительно 34 %, расчётная абсолютная биодоступность таблетированной формы — около 14 %. Максимальная концентрация (Cmax) в сыворотке крови достигается через 3–4 часа после приёма внутрь. При увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг) концентрация кандесартана повышается линейно. Приём пищи не оказывает значимого влияния на площадь под кривой «концентрация — время» (AUC), то есть существенно не влияет на биодоступность.

Распределение. Кандесартан активно связывается с белками плазмы крови (более 99 %). Объём распределения составляет около 0,1 л/кг. Фармакокинетические параметры не зависят от пола пациента.

Биотрансформация. Кандесартан незначительно метаболизируется в печени (около 20–30 %) при участии изофермента CYP2C9 с образованием неактивного производного.

Элиминация. Кандесартан в основном выводится из организма почками и через кишечник с желчью в неизменённом виде. Период полувыведения (T½) составляет приблизительно 9 часов; препарат не кумулирует в организме. Общий клиренс составляет около 0,37 мл/мин/кг, почечный клиренс — около 0,19 мл/мин/кг. Почечная экскреция осуществляется путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При приёме внутрь радиоактивно-меченного кандесартана около 26 % выводится почками в неизменённом виде и 7 % — в виде неактивного метаболита, 56 % выводится через кишечник с желчью в неизменённом виде и 10 % — в виде неактивного метаболита. После однократного приёма внутрь в течение 72 часов выводится более 90 % принятой дозы.

Особые группы пациентов. У пожилых пациентов (старше 65 лет) Cmax и AUC кандесартана увеличиваются на 50 % и 80 % соответственно по сравнению с молодыми пациентами; при этом антигипертензивный эффект и частота нежелательных реакций от возраста не зависят. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек Cmax и AUC увеличиваются на 50 % и 70 % соответственно, T½ не изменяется; у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек Cmax и AUC увеличиваются на 50 % и 110 % соответственно, T½ увеличивается в 2 раза. У пациентов на гемодиализе фармакокинетические параметры аналогичны таковым у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек. У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени среднее значение AUC кандесартана увеличивается примерно на 20 % в одном исследовании и на 80 % — в другом. Опыт применения у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствует.

• Артериальная гипертензия (Таблетки)
• Хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40 %) в качестве дополнительной терапии к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или при непереносимости ингибиторов АПФ (Таблетки)

• Гиперчувствительность к кандесартану;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• тяжёлые нарушения функции печени и/или холестаз;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), гемодиализ;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• состояние после трансплантации почки;
• гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• цереброваскулярные нарушения ишемического генеза и ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• артериальная гипотензия, гиперкалиемия у пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови (ОЦК);
• первичный гиперальдостеронизм;
• терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин);
• проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития артериальной гипотензии вследствие блокады РААС).

Беременность. Применение кандесартана во время беременности противопоказано. Пациентки, принимающие препарат, должны быть предупреждены об этом до планирования беременности, чтобы обсудить альтернативные варианты терапии с лечащим врачом. В случае подтверждения факта беременности терапия должна быть немедленно прекращена и, при необходимости, назначена альтернативная терапия с доказанным профилем безопасности применения при беременности. Препараты, оказывающие прямое действие на РААС, при применении во время беременности (в особенности во втором и третьем триместрах) могут вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное действие на новорождённого, вплоть до летального исхода. Известно, что терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызывать нарушения в развитии плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорождённого (почечная недостаточность, гиперкалиемия, артериальная гипотензия). Новорождённые, матери которых принимали кандесартан во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.

Лактация. В настоящее время неизвестно, проникает ли кандесартан в грудное молоко; в исследованиях на животных показано, что кандесартан выделяется с молоком лактирующих крыс. В связи с возможным нежелательным действием на грудных детей кандесартан не следует применять в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Специальных данных о влиянии кандесартана на фертильность в инструкциях-источниках не представлено.

Внутрь, один раз в сутки, вне зависимости от времени приёма пищи.

Артериальная гипертензия: рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 8 мг один раз в сутки. При необходимости дальнейшего снижения АД дозу увеличивают до 16 мг один раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель от начала лечения. Пациентам, которым не удалось достаточно снизить АД после 4 недель приёма в дозе 16 мг в сутки, рекомендуется увеличить дозу до 32 мг один раз в сутки (максимальная суточная доза). Если на фоне максимальной суточной дозы не достигается адекватный контроль АД, рекомендуется добавить к терапии тиазидный диуретик (например, гидрохлоротиазид).

Хроническая сердечная недостаточность: рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг один раз в сутки. Повышение дозы до 32 мг один раз в сутки или до максимально переносимой дозы проводится путём её удвоения с интервалами не менее 2 недель. Кандесартан можно применять совместно с другими средствами для терапии ХСН (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды).

Пациенты со сниженным ОЦК (гиповолемия): терапию рекомендуется начинать с дозы 4 мг один раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе, начальная доза составляет 4 мг с последующим титрованием в зависимости от терапевтического эффекта. Опыт применения у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) ограничен.

Пациенты с нарушением функции печени: при нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести рекомендуется начинать лечение с дозы 4 мг один раз в сутки с возможным увеличением при необходимости. Препарат противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Пациенты пожилого возраста: коррекция начальной дозы не требуется.

Дети и подростки до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены.

Инфекции и инвазии

Респираторные инфекции — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и агранулоцитоз — Очень редко

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Часто (при ХСН); очень редко (при артериальной гипертензии)

Гипонатриемия — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение/вертиго, головная боль — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение артериального давления (артериальная гипотензия) — Часто (при ХСН)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень редко

Диарея — Частота неизвестна

Ангионевротический отёк кишечника — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов, нарушение функции печени или гепатит — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отёк, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто

Артралгия, миалгия — Очень редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов — Часто (при ХСН); очень редко (при артериальной гипертензии)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Часто (при артериальной гипертензии); очень редко (при ХСН)

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение АД, головокружение, тахикардия. Были описаны отдельные случаи передозировки (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжёлых последствий.

Лечение. При клинически выраженном снижении АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента: уложить пациента на спину, приподнять ножной конец кровати (ноги). При необходимости следует увеличить ОЦК, например, путём внутривенного введения 0,9 % раствора натрия хлорида. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические препараты. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа.

Алискирен и алискиренсодержащие препараты

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая кандесартан, с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Ингибиторы АПФ

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов. При применении кандесартана в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития нежелательных реакций, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии; в этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие средства

Одновременное применение кандесартана с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, или другими средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении содержания лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП, в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 и ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут), может отмечаться снижение антигипертензивного эффекта. Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременное применение может увеличивать риск нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, и повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек, пожилых пациентов и пациентов со сниженным ОЦК. Необходимо компенсировать потерю жидкости и контролировать функцию почек.

Другие гипотензивные средства

Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами потенцирует антигипертензивный эффект.

В фармакокинетических исследованиях изучено одновременное применение кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом — клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.

Ангионевротический отёк кишечника. Были получены сообщения о развитии ангионевротического отёка кишечника у пациентов, принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая кандесартан. У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы разрешались после отмены. При диагностировании ангионевротического отёка кишечника следует прекратить применение кандесартана и начать соответствующее наблюдение до полного исчезновения симптомов.

Нарушение функции почек. На фоне терапии, как и при применении других средств, угнетающих РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек. У пациентов с артериальной гипертензией и тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) ограничен — таким пациентам следует осторожно титровать дозу под тщательным контролем АД. У пациентов с ХСН, особенно старше 75 лет, и у пациентов с нарушением функции почек необходимо периодически контролировать функцию почек.

Совместное применение с ингибиторами АПФ при ХСН. При применении кандесартана в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития нежелательных реакций, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии; необходимы тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.

Гемодиализ. Во время гемодиализа АД может быть особенно чувствительно к блокированию АТ₁-рецепторов вследствие снижения объёма плазмы крови и активации РААС; пациентам на гемодиализе следует осторожно титровать дозу под тщательным контролем АД.

Стеноз почечной артерии. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки препараты, влияющие на РААС, могут вызывать повышение концентрации мочевины, мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Пересадка почки. Клинический опыт применения кандесартана у пациентов, перенесших пересадку почки, ограничен (отсутствует).

Артериальная гипотензия. У пациентов с ХСН на фоне терапии может развиться артериальная гипотензия. Причиной артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК (например, у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков). В начале терапии следует соблюдать осторожность и при необходимости проводить коррекцию гиповолемии.

Двойная блокада РААС. Не рекомендуется двойная блокада РААС путём комбинирования кандесартана и алискирена ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек. Одновременное применение с алискиренсодержащими препаратами противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или умеренной либо тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²).

Общая анестезия и хирургия. У пациентов, получающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, во время общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжёлой артериальной гипотензии, требующей внутривенного введения жидкости и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными средствами, влияющими на РААС; кандесартан не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гиперкалиемия. Одновременное применение кандесартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или калийсодержащими средствами может привести к развитию гиперкалиемии. У пациентов с ХСН рекомендуется регулярный контроль содержания калия в крови, особенно при одновременном применении с ингибиторами АПФ и калийсберегающими диуретиками.

Этнические особенности. Антигипертензивный эффект кандесартана у пациентов негроидной расы менее выражен по сравнению с пациентами других рас, в связи с чем чаще требуется увеличение дозы, а также сочетание с другими гипотензивными препаратами.

Общие. Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжёлой ХСН или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к лекарственным средствам, действующим на РААС. Резкое снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями атеросклеротического генеза может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние кандесартана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. При управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать, что при применении препарата может наблюдаться головокружение и повышенная утомляемость (слабость).