Канакинумаб (Canakinumab)

Механизм действия

Канакинумаб - человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к интерлейкину-1β (ИЛ-1β). Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, нейтрализуя его биологическое действие и блокируя взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и циклооксигеназа-2. Таким образом, канакинумаб подходит для коррекции заболеваний и состояний, характеризующихся гиперпродукцией ИЛ-1β на местном или системном уровне.

Фармакодинамические эффекты

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD и FMF. В клинических исследованиях у пациентов с CAPS, TRAPS, HIDS/MKD и FMF, с избыточной неконтролируемой продукцией ИЛ-1β, отмечен быстрый и устойчивый ответ на терапию канакинумабом. На фоне терапии препаратом такие явления как высокий уровень C-реактивного белка (СРБ), сывороточного амилоида А (САА), повышенное количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также лейкоцитоз быстро возвращались к нормальному уровню.

Болезнь Стилла (сЮИА и БСВ). БСВ и сЮИА - тяжелые аутовоспалительные заболевания, которые обусловлены врожденным иммунитетом посредством провоспалительных цитокинов, ключевым среди которых является ИЛ-1β. Общие проявления включают лихорадку, кожную сыпь, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, полисерозит и артрит. Лечение канакинумабом у большинства пациентов приводило к быстрому и устойчивому улучшению со стороны суставных и системных проявлений сЮИА со значительным уменьшением количества воспаленных суставов, быстрому разрешению лихорадки и уменьшению концентрации реактантов острой фазы.

Подагрический артрит. Обострение подагрического артрита обусловлено отложением кристаллов солей мочевой кислоты (мононатрия урат моногидрата) в суставах и окружающих тканях, что активирует макрофаги для гиперпродукции ИЛ-1β посредством активации комплекса "NALР3-инфламмасома". Активация макрофагов и одновременная гиперпродукция ИЛ-1β приводят к острому воспалительному ответу с выраженным болевым синдромом. После терапии канакинумабом в течение короткого времени отмечается снижение концентрации лабораторных маркеров воспаления (СРБ, САА) и исчезают признаки воспаления поражённого сустава (боль, отек, покраснение).

Всасывание

У взрослых пациентов с различными фенотипами CAPS после однократного подкожного введения 150 мг канакинумаба время достижения максимальной концентрации (Cmax) составляет около 7 дней. Средний конечный период полувыведения составляет 26 дней. Абсолютная биодоступность при подкожном введении составляет 66%. Параметры фармакокинетики (AUC и Cmax) повышаются пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,30 до 10,0 мг/кг при внутривенной инфузии или при подкожном введении (в дозе от 150 до 600 мг).

Распределение

Канакинумаб связывается с сывороточным ИЛ-1β. Объем распределения (Vss) изменяется в зависимости от массы тела: у пациентов с CAPS Vss составляет 6,2 л при массе тела 70 кг, 5,0 л - у пациентов с синдромом периодической лихорадки (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) с массой тела 55 кг, у пациентов с сЮИА - 3,2 л при массе тела 33 кг и у пациентов с подагрическим артритом - 7,9 л при массе тела 93 кг. При подкожном введении в течение 6 месяцев в дозе 150 мг каждые 8 недель, 4 мг/кг каждые 4 недели, 150 мг каждые 12 недель коэффициент кумуляции составляет 1,3, 1,6 и 1,1 соответственно.

Элиминация

Клиренс (Cl) изменяется в зависимости от массы тела: для пациентов с CAPS - 0,17 л/сут при массе тела 70 кг, 0,14 л/сут - у пациентов с синдромом периодической лихорадки (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) при массе тела 55 кг, у пациентов с сЮИА - 0,11 л/сут при массе тела 33 кг, у пациентов с подагрическим артритом - 0,23 л/сут при массе тела 93 кг. После учета весовых различий существенной разницы в фармакокинетических свойствах между группами выявлено не было. При повторном применении не наблюдается увеличения Cl или изменений других зависимых от времени фармакокинетических параметров. После коррекции дозы по массе тела не отмечено изменения фармакокинетических показателей в зависимости от возраста и пола.

Особые группы пациентов

У пациентов в возрасте старше 65 лет разницы в фармакокинетических параметрах (Cl и Vss) по сравнению с пациентами моложе 65 лет не выявлено.

У детей в возрасте от 4 лет и старше после однократного подкожного введения 150 мг или 2 мг/кг время достижения Cmax составляет 2-7 дней; конечный период полувыведения сходен с таковым у взрослых и составляет от 22,9 до 25,7 дней. Фармакокинетические параметры у детей с CAPS в возрасте от 2 до 4 лет и младше 2 лет сходны с таковыми у пациентов 4 лет и старше.

Фармакокинетические характеристики у пациентов с CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF и сЮИА схожи.

• Лечение криопирин-ассоциированного периодического синдрома (CAPS), включая синдром Макла-Уэльса (MWS), младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA), тяжелые формы семейного холодового аутовоспалительного синдрома (FCAS)/семейная холодовая крапивница (FCU) с признаками и симптомами, помимо холодовой крапивницы на коже, у взрослых пациентов и детей от 2 лет и старше.
• Лечение периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами к фактору некроза опухоли (TRAPS), у взрослых пациентов и детей от 2 лет и старше.
• Лечение синдрома гипериммуноглобулинемии D/синдрома дефицита мевалонаткиназы (HIDS/MKD) у взрослых пациентов и детей от 2 лет и старше.
• Лечение семейной средиземноморской лихорадки (FMF) у взрослых пациентов и детей от 2 лет и старше; при необходимости канакинумаб следует назначать в комбинации с колхицином.
• Лечение активной фазы болезни Стилла, в том числе болезни Стилла взрослых (БСВ) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов от 2 лет и старше при неадекватном ответе на терапию НПВП и системными глюкокортикостероидными препаратами; канакинумаб можно применять в монотерапии и в комбинации с метотрексатом.
• Лечение частых острых приступов подагрического артрита (минимум 3 приступа в течение последних 12 месяцев) и предупреждение развития новых приступов у взрослых при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к применению НПВП и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами глюкокортикостероидов.

• Гиперчувствительность к канакинумабу.
• Острые тяжелые инфекционные заболевания.
• Детский возраст до 2 лет (по показаниям CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, болезнь Стилла, сЮИА) [1,2,3].
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (по показанию подагрический артрит) [2].

• Инфекции, рецидивирующие инфекционные заболевания в анамнезе или сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций.
• Нейтропения, лейкопения.
• Нарушение функции печени (эффективность и безопасность не изучались).
• Нарушение функции почек (опыт клинического применения ограничен).

Беременность

Данные по применению канакинумаба у беременных пациенток ограничены. В исследованиях у животных не выявлено признаков репродуктивной токсичности. Риск для плода/матери неизвестен. Применение канакинумаба у беременных пациенток или у пациенток, планирующих беременность, возможно только после тщательной оценки отношения польза-риск. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения канакинумабом и в течение 3 месяцев после применения последней дозы препарата.

В исследованиях у животных показано, что канакинумаб проникает через плаценту и обнаруживается у плода. Данные у человека отсутствуют, однако, поскольку канакинумаб является иммуноглобулином класса G (IgG1), ожидается трансплацентарная передача у человека. Не рекомендовано применение живых вакцин у новорожденного, подвергшегося действию канакинумаба in utero, в течение 16 недель после получения матерью последней дозы канакинумаба до родов.

Лактация

Неизвестно, проникает ли канакинумаб в грудное молоко. Решение о грудном вскармливании на фоне терапии канакинумабом следует принимать только после тщательной оценки отношения польза-риск. В исследованиях у животных антимышиные ИЛ-1бета-антитела передавались с молоком потомству и не оказывали какого-либо неблагоприятного воздействия на его развитие.

Официальные исследования для оценки возможного влияния канакинумаба на фертильность у человека не проводились. По данным исследований у самцов обезьян (Callithrix jacchus) канакинумаб не оказывает влияния на мужскую фертильность. Антимышиные ИЛ-1β-антитела не оказывают нежелательного влияния на фертильность самок и самцов мышей. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы препарата.

Вводят подкожно. У пациентов с аутовоспалительными синдромами периодических лихорадок (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF), а также болезнью Стилла, в том числе сЮИА, терапия канакинумабом может быть инициирована и проводиться только под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения соответствующих заболеваний. Лечение пациентов с подагрическим артритом должно осуществляться врачом, имеющим опыт применения биологических препаратов; введение препарата должно осуществляться только медицинским работником.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) у взрослых и детей от 2 лет и старше

Рекомендованные начальные дозы: дети от 2 до 4 лет (масса тела >= 7,5 кг) - 4 мг/кг; взрослые и дети старше 4 лет с массой тела > 40 кг - 150 мг; с массой тела >= 15 кг и <= 40 кг - 2 мг/кг; с массой тела >= 7,5 кг и < 15 кг - 4 мг/кг. Препарат вводят подкожно, 1 инъекция с интервалом 8 недель.

При отсутствии удовлетворительного клинического ответа в течение 7 дней после первой инъекции возможно проведение второй инъекции в той же дозе. При достижении полного клинического ответа - поддерживающая терапия в удвоенной дозе каждые 8 недель. При отсутствии ответа на удвоенную дозу в течение 7 дней - третья инъекция, далее поддерживающая терапия: 600 мг или 8 мг/кг каждые 8 недель. Клинический опыт применения с интервалом менее 4 недель или в дозе более 600 мг или 8 мг/кг ограничен.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF у взрослых и детей от 2 лет и старше

Рекомендованная начальная доза: 150 мг при массе тела > 40 кг; 2 мг/кг при массе тела >= 7,5 кг и <= 40 кг. Подкожная инъекция каждые 4 недели. При отсутствии удовлетворительного клинического ответа через 7 дней - дополнительная инъекция в той же дозе, при достижении ответа - поддерживающая терапия 300 мг или 4 мг/кг каждые 4 недели. Продолжение терапии у пациентов без клинического улучшения должно быть повторно рассмотрено лечащим врачом.

Болезнь Стилла (БСВ и сЮИА) у пациентов от 2 лет и старше

Рекомендованная доза у пациентов с массой тела >= 7,5 кг составляет 4 мг/кг (максимально до 300 мг) каждые 4 недели подкожно. Продолжение терапии у пациентов без клинического улучшения должно быть повторно рассмотрено лечащим врачом.

Подагрический артрит у взрослых

Контроль гиперурикемии и его оптимизацию следует проводить с помощью соответствующих противоподагрических препаратов. Рекомендованная доза составляет 150 мг однократно подкожно во время приступа подагрического артрита. Для достижения максимальной эффективности препарат необходимо вводить как можно раньше после начала приступа. Пациентам с отсутствием терапевтического ответа на первую инъекцию не следует вводить препарат повторно. У пациентов с положительным ответом на терапию при необходимости продолжения лечения повторное введение возможно не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции.

Особые группы пациентов:

Коррекции дозы у пациентов 65 лет и старше не требуется.

Коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется (опыт клинического применения ограничен).

При нарушении функции печени эффективность и безопасность не изучались, рекомендации по дозированию отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Инфекции дыхательных путей (пневмония, бронхит, грипп, вирусные инфекции, синусит, ринит, фарингит, тонзиллит, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей) - Очень часто.

Инфекции уха - Очень часто.

Флегмона - Очень часто.

Гастроэнтерит - Очень часто.

Инфекция мочевыводящих путей - Очень часто.

Вульвовагинальный кандидоз - Часто.

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение/вертиго - Часто.

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в верхней части живота - Очень часто.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - Нечасто.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ, АСТ) - Частота неизвестна.

Бессимптомное повышение концентрации билирубина в сыворотке крови - Частота неизвестна.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Реакция в месте введения - Очень часто.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия - Очень часто.

Костно-мышечная боль - Часто.

Боль в спине - Часто.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Общая слабость/астения - Часто.

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение почечного клиренса креатинина - Очень часто.

Протеинурия - Очень часто.

Лейкопения - Очень часто.

Нейтропения - Часто.

Уменьшение количества тромбоцитов - Нечасто.

Симптомы

Данные о передозировке препарата ограничены. В клинических исследованиях на ранних этапах пациенты и здоровые добровольцы получали препарат внутривенно или подкожно в дозе до 10 мг/кг, что не сопровождалось явлениями острой токсичности.

Лечение

При передозировке следует обеспечить наблюдение пациента с целью выявления возможных нежелательных явлений, а также при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Специальных исследований по взаимодействию канакинумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО)

При применении одного из ингибиторов ИЛ-1 с ингибиторами ФНО отмечалось увеличение частоты развития серьезных инфекций. Не следует применять канакинумаб одновременно с ингибиторами ФНО, так как это может приводить к увеличению риска развития серьезных инфекций.

Рекомендация: одновременное применение канакинумаба с ингибиторами ФНО не рекомендовано.

Субстраты изоферментов цитохрома Р450 с узким терапевтическим индексом

Поскольку экспрессия изоферментов системы цитохрома Р450 в печени может быть подавлена цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление (такими как ИЛ-1β), при применении мощных ингибиторов цитокинов экспрессия изоферментов цитохрома Р450 может нормализоваться. Это клинически значимо для препаратов, метаболизирующихся изоферментами Р450 и имеющих узкий терапевтический индекс, когда доза подбирается индивидуально. При применении канакинумаба у пациентов, принимающих такие препараты, их дозу следует при необходимости корректировать.

Живые (ослабленные) вакцины

Данные о риске вторичной инфекции при введении живых (ослабленных) вакцин у пациентов, получающих канакинумаб, отсутствуют. Живые вакцины у пациентов, получающих лечение канакинумабом, следует применять только в том случае, когда польза от вакцинации однозначно перевешивает риск. Однократное введение канакинумаба в дозе 300 мг не влияет на начало выработки антител и персистенцию поствакцинального ответа при вакцинации против гриппа и менингококковой инфекции.

Рекомендация: следует провести все рекомендованные вакцинации до начала терапии канакинумабом. В случае необходимости вакцинацию живыми вакцинами проводят по крайней мере через 3 месяца после последней инъекции канакинумаба и за 3 месяца до следующей.

Противоподагрические средства

В клинических исследованиях отмечено безопасное применение канакинумаба с противоподагрическими средствами.

Инфекционные заболевания

Применение канакинумаба может сопровождаться увеличением частоты развития серьезных инфекций, поэтому следует тщательно наблюдать пациента с целью выявления симптомов инфекции во время и после терапии. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с инфекциями, рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе или сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций. При CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF и болезни Стилла лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать у пациентов с активной инфекцией, требующей медицинского вмешательства. У пациентов с подагрическим артритом не следует начинать терапию в активный период инфекции. При применении канакинумаба отмечались единичные случаи оппортунистических инфекций (в т.ч. аспергиллез, атипичные инфекционные заболевания микобактериальной этиологии, опоясывающий лишай).

Влияние на серологические тесты

При применении канакинумаба приблизительно у 12% пациентов с различными фенотипами CAPS наблюдались положительные результаты туберкулиновой пробы без каких-либо признаков туберкулезной инфекции (латентной или активной). Нет данных об увеличении риска реактивации туберкулезной инфекции при лечении моноклональными антителами к ИЛ-1. Перед применением канакинумаба необходимо обследовать всех пациентов с целью выявления активной или латентной туберкулезной инфекции (включая сбор анамнеза и проведение соответствующих скрининговых тестов, например, туберкулиновой пробы, тестов IGRA или рентгенологического обследования органов грудной клетки). Во время и после лечения канакинумабом следует тщательно контролировать состояние пациента с целью выявления туберкулезной инфекции. Следует информировать пациента о необходимости обращаться к врачу при появлении длительно сохраняющегося кашля, снижения массы тела, субфебрильной температуры. При выявлении туберкулезной инфекции лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Нейтропения и лейкопения

На фоне терапии ингибиторами ИЛ-1, включая канакинумаб, отмечено развитие нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ниже 1,5х10^9/л) и лейкопении. Не следует начинать лечение у пациентов с нейтропенией или лейкопенией. Перед началом терапии следует определить количество лейкоцитов, в том числе нейтрофилов, и повторно оценить данные показатели через 1-2 месяца. В случае длительной или повторной терапии следует периодически контролировать данные показатели во время лечения. При выявлении снижения абсолютного количества нейтрофилов и лейкоцитов на фоне терапии следует обеспечить надлежащий контроль состояния пациента и, при необходимости, рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Злокачественные новообразования

Имеются сообщения о случаях развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих терапию канакинумабом, однако риск развития злокачественных новообразований на фоне терапии антителами, связывающими ИЛ-1, неизвестен.

Реакции гиперчувствительности

При применении канакинумаба сообщалось о реакциях гиперчувствительности. В большинстве случаев данные реакции были выражены в легкой степени. Нельзя исключить риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности, которые могут отмечаться при инъекционном введении препаратов белкового происхождения.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях отмечены транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз или концентрации билирубина.

Вакцинация

Данные о риске вторичной инфекции при введении живых (ослабленных) вакцин у пациентов, получающих канакинумаб, отсутствуют. По этой причине живые вакцины у пациентов, получающих лечение канакинумабом, следует применять только в том случае, когда польза от вакцинации однозначно перевешивает риск.

Мутация в гене NLRP3 у пациентов с CAPS

Опыт применения канакинумаба у пациентов с CAPS без подтвержденной мутации в гене NLRP3 ограничен.

Синдром активации макрофагов у пациентов с болезнью Стилла

Синдром активации макрофагов - известное жизнеугрожающее состояние, которое может развиваться у пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности у пациентов с болезнью Стилла, и требовать интенсивной терапии. Данные клинических исследований указывают, что канакинумаб, по всей вероятности, не увеличивает риск развития синдрома активации макрофагов у пациентов с сЮИА, однако не позволяют сделать окончательных выводов. Врачу следует внимательно относиться к симптомам инфекции или ухудшению течения заболевания, известным как пусковой механизм для синдрома активации макрофагов.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)

DRESS-синдром редко наблюдался у пациентов, получавших канакинумаб, преимущественно у пациентов с сЮИА. Пациентам с DRESS-синдромом может потребоваться госпитализация, поскольку это состояние может привести к летальному исходу. Если у пациента присутствуют признаки и симптомы DRESS-синдрома и альтернативная этиология не может быть установлена, канакинумаб не следует назначать повторно и следует рассмотреть возможность другого лечения.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Канакинумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Лечение может вызвать головокружение/вертиго или астению. Пациентам, у которых на фоне применения препарата возникает головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данного нежелательного явления.