Кальцитонин (Calcitonin)

Кальцитонин — гормон, вырабатываемый С-клетками щитовидной железы, является антагонистом паратиреоидного гормона и совместно с ним участвует в регуляции обмена кальция в организме. Структура всех кальцитонинов представлена одной цепью из 32 аминокислот и кольцом из 7 аминокислотных остатков на N-конце, последовательность которых не одинакова у разных видов. Поскольку кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих), его действие выражено в наибольшей степени как по силе, так и по продолжительности [1, 2].

Механизм действия. Подавляя активность остеокластов за счет воздействия на специфические рецепторы, кальцитонин лосося существенно снижает скорость обмена костной ткани до нормального уровня при состояниях с повышенной скоростью резорбции, например, при остеопорозе [1, 2]. Кальцитонин обладает анальгетической активностью при болях костного происхождения, которая, по-видимому, обусловлена непосредственным воздействием на центральную нервную систему [1, 2].

Уже после однократного применения кальцитонина у человека отмечается клинически значимая биологическая ответная реакция, которая проявляется повышением экскреции с мочой кальция, фосфора и натрия (за счет снижения их канальцевой реабсорбции) и снижением экскреции гидроксипролина [1, 2]. При продолжительном (в течение 5 лет) применении кальцитонина интраназально достигается значительное и стойкое снижение уровня биохимических маркеров костного обмена, таких как сывороточные С-телопептиды (sCTX) и костные изоферменты щелочной фосфатазы [1]. Длительное парентеральное применение кальцитонина приводит к существенному снижению уровня биохимических маркеров костного обмена, таких как пиридинолин и костные изоферменты щелочной фосфатазы [2]. Применение кальцитонина интраназально приводит к статистически значимому повышению (на 1–2 %) минеральной плотности кости в поясничных позвонках, которое определяется уже на первом году лечения и сохраняется до 5 лет. Кальцитонин обеспечивает поддержание минеральной плотности в бедренной кости [1]. Применение кальцитонина интраназально в дозе 200 МЕ в сутки приводит к статистически и клинически значимому снижению (на 36 %) риска развития новых переломов позвонков и снижению на 35 % частоты множественных переломов позвонков (в комбинации с препаратами витамина D и кальция по сравнению с плацебо) [1]. Кальцитонин снижает желудочную и экзокринную панкреатическую секрецию [1, 2].

Всасывание. Биодоступность кальцитонина, применяемого интраназально, составляет 3–5 % по отношению к биодоступности препарата, применяемого парентерально. Кальцитонин быстро всасывается через слизистую оболочку носа и его максимальная концентрация в плазме достигается в течение первого часа (в среднем около 10 минут) [1]. Биодоступность кальцитонина лосося при внутримышечном или подкожном введении составляет около 70 %. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1 часа, при подкожном введении — в течение 23 минут [2].

Распределение. Кажущийся объем распределения составляет 0,15–0,3 л/кг. Связь с белками плазмы — 30–40 % [2]. Кальцитонин лосося не проникает через плацентарный барьер у человека [1].

Элиминация. Период полувыведения составляет около 20 минут при интраназальном применении [1], около 1 часа при внутримышечном введении и 1–1,5 часа при подкожном введении [2]. При повторных назначениях препарата кумуляции не отмечено [1, 2]. При применении препарата в дозах, превышавших рекомендованные, его концентрации в крови были более высокими (что подтверждалось увеличением площади под кривой «концентрация-время» (AUC)), но относительная биодоступность при этом не повышалась [1]. До 95 % кальцитонина и его метаболитов выводится почками, причем только 2 % — в неизмененном виде [2].

Особые группы. Определение концентрации кальцитонина лосося в плазме, как и концентраций других полипептидных гормонов, представляется малоценным, поскольку по уровню концентраций нельзя предсказать терапевтическую эффективность препарата. Активность кальцитонина следует оценивать по клиническим показателям эффективности [1, 2].

• Повышенная чувствительность к кальцитонину [1, 2].
• Детский возраст (опыт применения у детей ограничен) [2].

В источниках специальный раздел «С осторожностью» не выделен. Применять с осторожностью у пациентов с подозрением на повышенную чувствительность к кальцитонину лосося (до начала лечения рекомендуется провести кожные пробы) [1, 2].

Беременность. В экспериментальных исследованиях кальцитонин не оказывал эмбриотоксического и тератогенного действия и не проникал через плацентарный барьер [1, 2]. Однако клинических данных по безопасности применения кальцитонина в период беременности нет. В связи с этим препарат не следует применять у женщин в период беременности [1, 2].

Лактация. Неизвестно, проникает ли кальцитонин лосося в грудное молоко у человека, поэтому в период терапии препаратом рекомендуется отказаться от кормления грудью [1]. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [2].

В источниках данные о влиянии кальцитонина на фертильность человека не указаны.

Спрей назальный 200 МЕ/доза (взрослые): Препарат следует применять интраназально. Введение назального спрея рекомендуется производить поочередно то в один, то в другой носовой ход.

• Лечение остеопороза. Рекомендуемая доза составляет 200 МЕ в сутки. С целью профилактики прогрессивной потери костной массы одновременно с применением кальцитонина назального спрея рекомендуется назначение адекватных доз кальция и витамина D. Лечение следует проводить в течение длительного времени [1].
• Боли в костях, связанные с остеолизом и/или остеопенией. Суточная доза составляет 200–400 МЕ ежедневно. Суточная доза, составляющая 200 МЕ, может быть введена за 1 раз. Более высокие дозы следует разделять на несколько введений. Дозу следует корректировать с учетом индивидуальных потребностей больного. Для достижения полного анальгетического эффекта может потребоваться несколько дней. При проведении длительной терапии начальную суточную дозу обычно уменьшают и/или увеличивают интервал между введениями [1].
• Болезнь Педжета. Препарат назначают ежедневно в суточной дозе 200 МЕ. В некоторых случаях в начале лечения может потребоваться доза 400 МЕ в сутки, назначаемая в несколько введений. Продолжительность лечения составляет минимум 3 месяца; при необходимости она может быть больше. Дозу следует корректировать с учетом индивидуальных потребностей больного. На фоне лечения отмечается существенное снижение концентрации щелочной фосфатазы в крови и экскреции гидроксипролина с мочой, иногда до нормальных значений. В отдельных случаях после начального снижения значения этих показателей могут снова повыситься. Через один или несколько месяцев после отмены лечения нарушения метаболизма костной ткани могут возникнуть вновь; в этом случае потребуется проведение нового курса [1].
• Нейродистрофические заболевания. Чрезвычайно важна ранняя постановка диагноза. Лечение следует начинать сразу же после подтверждения диагноза. Назначают по 200 МЕ/сут (в одно введение) ежедневно в течение 2–4 недель. Возможно дополнительное назначение по 200 МЕ через день в течение срока до 6 недель в зависимости от динамики состояния пациента [1].
• Дети. Опыт применения кальцитонина назального спрея у детей ограничен, в связи с чем не представляется возможным дать рекомендации для этой возрастной группы [1].
• Пожилые пациенты. Обширный опыт применения кальцитонина назального спрея у пожилых пациентов свидетельствует о том, что в этой возрастной группе не отмечено ухудшения переносимости препарата или необходимости изменять режим дозирования. То же самое относится к больным со снижением функции почек или печени, хотя исследования специально для этих групп больных не проводились [1].

Раствор для инъекций 100 МЕ/мл (взрослые): Раствор может быть применен для подкожных и внутримышечных инъекций, а также для внутривенных инфузий, однако не подходит для внутривенного болюсного введения. В связи с увеличением риска развития злокачественных новообразований при длительной терапии кальцитонином по каждому из показаний необходимо максимально ограничить как продолжительность лечения, так и дозы препарата до минимально эффективных [2].

• Профилактика потери костной ткани при иммобилизации. Суточная доза составляет 100–200 МЕ ежедневно. Препарат вводят внутривенно капельно (в физиологическом растворе) или подкожно или внутримышечно в несколько введений — до достижения удовлетворительного клинического эффекта. Дозу следует корректировать с учетом реакции пациента на лечение. Рекомендуемая продолжительность терапии — 2 недели (максимум — 4 недели) [2].
• Болезнь Педжета. Подкожно или внутримышечно в суточной дозе 100 МЕ ежедневно или через день. Продолжительность лечения зависит от формы заболевания и ответа пациента на лечение, однако не должна превышать 3 месяцев (большая продолжительность или периодическое введение допускается при благоприятном отношении пользы к возможному риску применения). Дозу следует корректировать с учетом реакции пациента на лечение [2].
• Гиперкальциемия. Неотложное лечение гиперкальциемического криза: следует вводить внутривенно капельно в течение минимум 6 часов, в суточной дозе 5–10 МЕ/кг массы тела в 500 мл физиологического раствора. Возможно также внутривенное струйное медленное введение, при котором суточную дозу следует разделить на 2–4 введения в течение дня. Лечение при хронической гиперкальциемии: ежедневно подкожно или внутримышечно в суточной дозе 5–10 МЕ/кг однократно или в 2 введения. Продолжительность лечения при хронической гиперкальциемии не должна превышать 4 недель. Если объем необходимой дозы превышает 2 мл, то предпочтительнее внутримышечные инъекции, которые следует проводить в разные места [2].
• Дети. Опыт парентерального применения кальцитонина у детей ограничен, в связи с чем не представляется возможным дать рекомендации для этой возрастной группы [2].
• Пожилые пациенты. Опыт клинического применения кальцитонина у пожилых пациентов свидетельствует, что у этой популяции пациентов не отмечено ухудшения переносимости или необходимости изменять режим дозирования. То же относится к пациентам со сниженной функцией почек или печени, хотя специальные исследования у этих групп не проводились [2].

Классификация частот: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1 000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Сообщалось о таких нежелательных эффектах как тошнота, рвота, головокружение, незначительные «приливы» крови к лицу, сопровождающиеся ощущением тепла, артралгии. Тошнота, рвота, головокружение и «приливы» зависят от дозы и чаще возникают при внутривенном, чем при внутримышечном или подкожном введении. На фоне применения кальцитонина возможно развитие полиурии и озноба, которые обычно исчезают самостоятельно, и лишь в отдельных случаях требуют временного снижения дозы препарата [1, 2].

Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с остеоартритом и остеопорозом показал, что длительное применение кальцитонина связано с небольшим, но статистически значимым увеличением частоты возникновения злокачественных новообразований по сравнению с плацебо. Механизм развития данного явления не установлен [2].

Симптомы. Тошнота, рвота, головокружение и «приливы» носят дозозависимый характер [1, 2]. Возможно развитие гипокальциемии с такими симптомами как парестезии, подергивание мышц [1, 2]. Имеются сообщения о случаях, когда кальцитонин назальный спрей был применен в дозе до 1600 МЕ однократно и в дозе 800 МЕ в сутки в течение 3 дней, при этом не было отмечено никаких серьезных нежелательных явлений [1].

Лечение. Симптоматическое. При развитии гипокальциемии рекомендуется введение кальция глюконата [1, 2].

Препараты лития. При применении кальцитонина вместе с препаратами лития возможно снижение плазменной концентрации лития. Таким образом, при одновременном назначении кальцитонина и препаратов лития может возникнуть необходимость в коррекции дозы последнего [1, 2].

Аллергические реакции. Поскольку кальцитонин лосося является пептидом, существует вероятность возникновения системных аллергических реакций. Имеются сообщения об аллергических реакциях, включая отдельные случаи анафилактического шока, которые имели место у больных, получавших кальцитонин. При подозрении на повышенную чувствительность больного к кальцитонину лосося до начала лечения следует провести кожные пробы [1, 2].

Образование антител. При длительной терапии возможно образование антител к кальцитонину, однако на клиническую эффективность это, как правило, не влияет. Феномен привыкания, который наблюдается в основном у пациентов с болезнью Педжета, получающих длительную терапию, может быть следствием насыщения мест связывания и очевидно не имеет отношения к образованию антител. Терапевтический эффект кальцитонина восстанавливается после перерыва в лечении [1, 2].

Биохимический мониторинг при болезни Педжета. На фоне лечения отмечается существенное снижение концентрации щелочной фосфатазы в крови и экскреции гидроксипролина с мочой, иногда до нормальных значений. Однако в отдельных случаях после начального снижения значения этих показателей могут снова повыситься. Через один или несколько месяцев после отмены лечения нарушения метаболизма костной ткани могут возникнуть вновь; в этом случае потребуется проведение нового курса [1, 2].

Риск злокачественных новообразований. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что длительное применение кальцитонина связано с небольшим, но статистически значимым увеличением частоты возникновения злокачественных новообразований по сравнению с плацебо. Было выявлено увеличение абсолютной частоты новообразований у пациентов, получавших кальцитонин в течение 6–12 месяцев терапии по сравнению с плацебо, которая варьировала от 0,7 % до 2,36 %. Механизм данного явления не установлен. В связи с этим перед началом терапии необходимо оценить пользу и риск от применения кальцитонина [2].

Минимизация продолжительности и доз. Лечение должно быть как можно менее продолжительным с применением минимально эффективных доз препарата [2].

Парентеральное применение. Врач или медсестра должны подробно проинструктировать пациентов, которые самостоятельно делают себе подкожные инъекции препарата. Перед подкожным или внутримышечным введением раствор препарата следует нагреть до комнатной температуры [2].

Влияние кальцитонина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. Некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение, повышенная утомляемость и зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1, 2].