Ирбесартан (Irbesartan)

Механизм действия. Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и вовлечён в патогенез развития артериальной гипертензии, а также в гомеостаз натрия.

Фармакодинамические эффекты. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в том числе его сильно выраженные сосудосуживающий и альдостероносекретирующий эффекты, реализующиеся через рецепторы типа AT1, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Ирбесартан не обладает агонистической активностью к AT1-рецепторам и имеет значительно большее сродство к AT1-рецепторам (более чем в 8500 раз), чем к AT2-рецепторам (рецепторы, не связанные с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы). Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции артериального давления (АД) и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT1-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II. После приёма ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет менее 0,1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками. Клиническая эффективность и безопасность. Антигипертензивный эффект ирбесартана проявляется уже после приёма первой дозы и становится значимым в течение 1–2 недель приёма; его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 4–6 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта ирбесартана более одного года. Антигипертензивный эффект носит дозозависимый характер в течение суток. Оптимальное снижение АД в течение 24 ч достигается при приёме ирбесартана 1 раз в сутки. После отмены ирбесартана АД возвращается к исходному уровню постепенно; синдрома «отмены» не наблюдается. Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков носит аддитивный характер. Антигипертензивное действие ирбесартана у пациентов негроидной расы заметно менее выражено. У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа приём ирбесартана в дозе 300 мг снижал относительный риск удвоения сывороточной концентрации креатинина, развития терминальной стадии почечной недостаточности или смерти.

Всасывание. После приёма внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается; его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60–80 %. Одновременный приём пищи существенно не влияет на биодоступность ирбесартана. После приёма внутрь максимальная плазменная концентрация (Cmax) ирбесартана достигается через 1,5–2 ч.

Распределение. Связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 96 %. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. Объём распределения составляет 53–93 л.

Биотрансформация. После приёма внутрь или внутривенного введения ирбесартан метаболизируется печенью путём окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является глюкуронид ирбесартана. Окисление ирбесартана осуществляется главным образом с помощью изофермента цитохрома CYP2C9; участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана незначительно. Ирбесартан не метаболизируется большинством изоферментов, обычно участвующих в метаболизме лекарственных препаратов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.

Элиминация. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. Менее 2 % введённой дозы выделяется почками в виде неизменённого ирбесартана. Конечный период полувыведения (T1/2) составляет 11–15 ч. Общий клиренс внутривенно введённого ирбесартана составляет 157–176 мл/мин, почечный клиренс — 3,0–3,5 мл/мин. При ежедневном однократном приёме равновесная плазменная концентрация достигается через 3 дня; накопление ирбесартана в плазме крови ограничено (менее 20 %). Ирбесартан демонстрирует линейную и дозопропорциональную фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 600 мг.

Особые группы. У пациентов пожилого возраста значения AUC и Cmax ирбесартана приблизительно на 20–50 % выше, чем у пациентов молодого возраста; конечные T1/2 сопоставимы. У пациентов с нарушением функции почек или на гемодиализе показатели фармакокинетики существенно не изменяются; ирбесартан не выводится с помощью гемодиализа. У пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью вследствие цирроза печени фармакокинетические параметры существенно не изменяются. У женщин отмечались несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана без клинически значимых различий в T1/2 и накоплении; коррекции дозы не требуется.

• Артериальная гипертензия — в монотерапии и в сочетании с другими гипотензивными средствами [1,2,3]
• Нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа (в составе комбинированной гипотензивной терапии) [1,2,3]

• Гиперчувствительность к ирбесартану.
• Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренно выраженной и тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).
• Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у пациентов с диабетической нефропатией.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (функциональный класс C или более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) — отсутствие опыта клинического применения.

• При стенозе аортального или митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.
• При гиповолемии, гипонатриемии, возникающих, например, при интенсивной диуретической терапии, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД).
• У пациентов с функцией почек, зависящей от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), таких как пациенты с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий, а также пациенты с хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса (по классификации NYHA).
• При ишемической болезни сердца и/или клинически значимом атеросклерозе сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических нарушений, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта).
• При почечной недостаточности (требуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови), недавней трансплантации почки.
• При одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
• При применении в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном (двойная блокада РААС — повышенный риск чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек).
• У пациентов с псориазом (в том числе в анамнезе) ввиду возможного обострения течения псориаза.

Беременность. Опыт по применению ирбесартана при беременности отсутствует. С учётом того, что при приёме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода, ирбесартан, как и любой другой препарат, воздействующий непосредственно на РААС, нельзя применять во время беременности (I, II, III триместры). Применение ирбесартана во время беременности противопоказано. При диагностировании беременности во время лечения ирбесартаном следует как можно скорее прекратить его приём.

Лактация. Ирбесартан экскретируется в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, может ли ирбесартан/его метаболиты экскретироваться в грудное молоко человека. Во время грудного вскармливания приём ирбесартана противопоказан. После оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребёнка следует прекратить либо грудное вскармливание, либо приём ирбесартана.

В исследованиях у самцов и самок крыс ирбесартан не влиял на фертильность и репродуктивную функцию, даже в дозах, оказывающих некоторое токсическое действие на родителей (до 650 мг/кг/день). Не наблюдалось значимого действия на количество жёлтых тел, имплантируемых эмбрионов или живых плодов. Ирбесартан не влиял на выживаемость, развитие или воспроизводство потомства.

Внутрь, вне зависимости от приёма пищи. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой.

Артериальная гипертензия (взрослые): начальная и обычная поддерживающая доза составляет 150 мг 1 раз в сутки. Пациентам, у которых требуется дополнительное снижение артериального давления, доза может быть увеличена до 300 мг 1 раз в сутки. В случае недостаточного снижения АД при монотерапии к лечению могут быть добавлены диуретики (например, гидрохлоротиазид 12,5 мг в сутки) или другие гипотензивные средства (бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов длительного действия).

Нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа (взрослые): предпочтительной поддерживающей дозой является 300 мг 1 раз в сутки.

Максимальная суточная доза: 300 мг.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекции дозы не требуется. При необходимости назначения более низкой начальной дозы следует рассмотреть другие варианты терапии.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести: коррекции дозы не требуется. Опыт применения у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствует.

Пациенты с гиповолемией: выраженная гиповолемия и/или гипонатриемия должны быть скорректированы до начала применения препарата.

Дети: применение противопоказано у детей в возрасте до 18 лет.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, в том числе тромбоцитопеническая пурпура — Частота неизвестна

Анемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (ангионевротический отёк, кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактический шок) — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Частота неизвестна

Гипогликемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Ортостатическое головокружение — Часто/нечасто

Головная боль — Часто

Вертиго — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах (тиннитус) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Отёки — Нечасто

Тахикардия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия — Часто

Приливы крови — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Рвота — Часто

Диарея — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Изжога — Нечасто

Дисгевзия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха — Нечасто

Повышение активности «печёночных» ферментов и концентрации билирубина в крови — Частота неизвестна

Гепатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Лейкоцитокластический васкулит — Частота неизвестна

Псориаз, в том числе усиление проявления симптомов псориаза — Частота неизвестна

Реакции фоточувствительности — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечно-скелетная боль — Часто

Миалгия (в некоторых случаях сопряжена с повышением концентрации креатинкиназы в плазме крови) — Частота неизвестна

Артралгия — Частота неизвестна

Мышечные спазмы — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек, в том числе случаи развития почечной недостаточности у пациентов группы риска — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Эректильная дисфункция — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Часто

Боль в грудной клетке — Нечасто

Астения — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным оценить невозможно).

Симптомы. Опыт применения препарата у взрослых пациентов в дозах до 900 мг/сутки на протяжении 8 недель не выявил какой-либо токсичности. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются артериальная гипотензия и тахикардия; также при передозировке может возникнуть брадикардия.

Лечение. Специфическая информация в отношении лечения передозировки отсутствует. Следует установить постоянное наблюдение за состоянием пациента и, при необходимости, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка; целесообразен приём активированного угля. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение ирбесартана с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов ввиду риска чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек при двойной блокаде РААС.

Ингибиторы АПФ

Применение ирбесартана в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (повышенный риск чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек).

Препараты калия, калийсберегающие диуретики, гепарин

При одновременном применении препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или других способных повышать содержание калия в крови лекарственных средств (гепарин) возможно значительное повышение сывороточной концентрации калия, что требует тщательного контроля показателей калия плазмы крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

При одновременном применении возможно ослабление антигипертензивного эффекта ирбесартана. У пациентов пожилого возраста, с гиповолемией или с нарушенной функцией почек одновременное применение может привести к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности (эффекты обычно обратимы). Следует регулярно контролировать функцию почек.

Репаглинид

Ирбесартан может ингибировать транспортёр OATP1B1. Применение ирбесартана за 1 ч до приёма репаглинида повышало Cmax и AUC репаглинида (субстрата OATP1B1) в 1,8 и 1,3 раза соответственно. Может потребоваться коррекция дозы репаглинида.

Препараты лития

Сообщалось об увеличении сывороточных концентраций лития и повышении его токсичности при одновременном применении солей лития и ирбесартана. Комбинация не рекомендуется.

Диуретики и другие гипотензивные средства

При одновременном применении возможно усиление антигипертензивного действия. Ирбесартан может применяться с бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов длительного действия и тиазидными диуретиками. Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к гиповолемии и повышению риска чрезмерного снижения АД в начале лечения.

Исходя из данных исследований in vitro, не ожидается взаимодействия ирбесартана с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина, симвастатина, варфарина, гидрохлоротиазида и нифедипина.

Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией. Как и при приёме ингибиторов АПФ, чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой может развиться у пациентов с гиповолемией/гипонатриемией (например, в результате интенсивной диуретической терапии, диареи, рвоты, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Гипонатриемия и/или гиповолемия должны быть скорректированы перед началом лечения, или следует рассмотреть вопрос о применении более низкой начальной дозы.

Гипогликемия. Применение ирбесартана может вызывать гипогликемию, особенно у пациентов, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов (репаглинид, инсулин).

Функция почек, зависящая от активности РААС. Как следствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных пациентов. Лечение препаратами, воздействующими на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко — с острой почечной недостаточностью и/или смертью.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. У пациентов с почечной недостаточностью рекомендован периодический контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. Клинические данные о применении у пациентов, недавно перенёсших трансплантацию почки, отсутствуют.

Двойная блокада РААС. Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется ввиду повышенного риска резкого снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Гиперкалиемия. При лечении ирбесартаном может развиваться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, необходимо соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС; применение ирбесартана в таких случаях нецелесообразно.

Ишемическая болезнь сердца и/или атеросклероз сосудов головного мозга. Значительное снижение АД у таких пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта; лечение должно осуществляться под строгим контролем АД.

Псориаз. У пациентов с псориазом (в том числе в анамнезе) решение о применении должно приниматься только после тщательной оценки соотношения «польза — риск».

Литий. Не рекомендуется применение препаратов лития в комбинации с ирбесартаном.

Влияние ирбесартана на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не изучалось. Исходя из фармакодинамических свойств, препарат не должен влиять на эту способность. Однако в случае возникновения головокружения и слабости возможно снижение внимания и замедление психомоторных реакций, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.