Индинавир (Indinavir)

Индинавир — специфический ингибитор протеазы ВИЧ, обладающий активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Индинавир оказывает ингибирующее действие в отношении рекомбинантной протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, причем обладает примерно в 10 раз большей селективностью в отношении ВИЧ-1 по сравнению с ВИЧ-2. Индинавир обратимо связывается с активным участком протеазы ВИЧ, полностью ингибируя фермент, и таким образом предотвращает расщепление белков-предшественников вируса, которое происходит при образовании окончательно сформированных новых вирусных частиц. Образующиеся частицы теряют способность включаться в цикл размножения вируса. Индинавир не оказывает существенного воздействия на другие протеазы, включая ренин, катепсин D, эластазу и фактор свертывания крови Ха. Микробиология. Применение индинавира в концентрации от 50 до 100 нмоль/л сопровождалось ингибированием репликации вируса на 95% (IC95) (по сравнению с контролем, инфицированным вирусом, без лечения) в культурах Т-лимфоцитов человека, инфицированных несколькими типами ВИЧ-1, адаптированными к клеточной линии (LAI, MN и RF). Сходное подавление инфекции ВИЧ-1 наблюдалось в первичной культуре человеческих моноцитов/макрофагов, инфицированных макрофаготропным типом вируса (SF 162). Кроме того, индинавир в концентрации от 25 до 100 нмоль/л на 95% ингибирует репликацию вируса в культурах, активированных митогеном мононуклеарных клеток периферической крови человека, зараженных различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, в том числе изолятами, устойчивыми к ингибиторам обратной транскриптазы, включая зидовудин и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При инкубации Т-лимфоцитов человека, инфицированных типом LAI ВИЧ-1, с индинавиром и зидовудином, диданозином или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы наблюдалась синергичная антиретровирусная активность. Резистентность к лекарственным препаратам. У некоторых больных наблюдается прекращение способности подавления вирусной РНК, однако количество CD4+-клеток часто остается выше значения, наблюдавшегося до лечения. Прекращение подавления вирусной РНК было связано с замещением чувствительного вируса резистентными типами. Резистентность коррелирует с накоплением мутаций вирусного генома, которые приводят к увеличению аминокислотных замен в протеазе ВИЧ. Идентифицировано по крайней мере 11 позиций аминокислотных остатков в протеазе ВИЧ-1, замена которых приводит к резистентности. Никакая одиночная замена не способна вызвать значимую резистентность к индинавиру; резистентность опосредована коэкспрессией множественных и разнообразных замен. В целом более высокий уровень резистентности является результатом увеличения количества замен в идентифицированных позициях. Замены в этих позициях последовательно накапливаются, по-видимому, в результате постоянной репликации вируса. Уменьшение подавления вирусной РНК чаще наблюдается тогда, когда лечение индинавиром начинается с более низких доз, чем доза 2,4 г/сут, рекомендованная для перорального применения. Лечение индинавиром следует начинать в рекомендованных дозах, чтобы усилить подавление репликации вируса и таким образом затормозить появление резистентных вирусов. Перекрестная резистентность. Изоляты от ВИЧ-1 инфицированных пациентов со сниженной чувствительностью к индинавиру проявляют перекрестную устойчивость различного характера и степени выраженности к ряду ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир и саквинавир. Отмечалась полная перекрестная устойчивость между индинавиром и ритонавиром, однако перекрестная устойчивость к саквинавиру среди изолятов варьировала. Многие из аминокислотных замен в протеазе ВИЧ, которые определялись как связанные с устойчивостью к ритонавиру и саквинавиру, были также связаны с устойчивостью к индинавиру. Одновременное применение индинавира с нуклеозидным аналогом (который ранее у данного больного не применялся) может снизить вероятность развития устойчивости как к индинавиру, так и к этому нуклеозидному аналогу.

Всасывание. При приеме внутрь натощак индинавир быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет около 0,8 ч. Отмечено более выраженное дозо-пропорциональное увеличение концентрации индинавира в плазме крови в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг; в диапазоне доз 800–1000 мг этот прирост концентрации был менее выражен. Благодаря короткому периоду полувыведения, составляющему около 1,8 ч, при многократном применении концентрация в плазме крови повышалась незначительно. Биодоступность однократной дозы индинавира 800 мг составила приблизительно 65%. Показано, что существуют суточные колебания показателей фармакокинетики индинавира: при приеме 800 мг каждые 8 ч максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови после приема препарата утром, днем и вечером составила 15550 нмоль/л, 8720 нмоль/л и 8880 нмоль/л соответственно; концентрация через 8 ч после приема составила 220 нмоль/л, 210 нмоль/л и 370 нмоль/л соответственно. У взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получены следующие геометрические средние показатели: AUC0-8ч — 27813 нМ×ч, Cmax — 11144 нМ, концентрация через 8 ч после приема — 211 нМ.

Прием индинавира с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров и белков приводил к замедлению и снижению абсорбции: AUC уменьшалась приблизительно на 80%, а Cmax — на 86%. При приеме препарата с низкокалорийной пищей (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок и кофе с обезжиренным молоком и сахаром или кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром) показатели AUC и Cmax оказались сопоставимы с показателями при приеме индинавира натощак.

Распределение. Индинавир обладает средней способностью связываться с белками плазмы крови (39% активного вещества остается в несвязанном состоянии). Данные о проникновении индинавира в ткани центральной нервной системы не получены.

Биотрансформация. Метаболизм индинавира изучали у здоровых добровольцев, принимавших препарат перорально в дозе 400 мг и 1000 мг. При приеме индинавира в дозе 400 мг, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴C, примерно 83% активного вещества обнаруживалось в кале и 19% — в моче. Определено семь основных метаболитов и следующие метаболические пути: глюкуронирование по нитрогруппе пиридина, пиридин-N-окисление, гидроксилирование инданового кольца в третьем положении и без гидроксилирования, 3′-гидроксилирование индана, п-гидроксилирование фенилметиловой группы, депиридометилирование с 3′-гидроксилированием или без него.

Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что единственным изоферментом цитохрома Р450, играющим основную роль в окислительном метаболизме индинавира, является изофермент CYP3A4. Анализ проб мочи и плазмы крови добровольцев, получавших индинавир, показал, что метаболиты индинавира вносят незначительный вклад в ингибирование активности протеазы ВИЧ in vivo.

Элиминация. В диапазоне доз 200–1000 мг, принятых здоровыми добровольцами и ВИЧ-1-инфицированными пациентами, наблюдалось незначительно большее, чем пропорциональное дозе, увеличение выведения индинавира с мочой. Почечный клиренс (116 мл/мин) индинавира в пределах клинического диапазона доз не зависит от концентрации. Менее 20% индинавира выводится почками в неизмененном виде. Средний показатель почечной экскреции неизмененного индинавира после однократного приема натощак в дозе 700 мг составляет 10,4%, а после приема дозы 1000 мг — 12,0%. Индинавир быстро выводится из организма с периодом полувыведения 1,8 ч.

Особые группы. У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом получены данные о снижении скорости метаболизма индинавира, что приводило к увеличению средней AUC0-8 после однократного приема дозы 400 мг приблизительно на 60%; средний период полувыведения увеличивался примерно до 2,8 ч. Фармакокинетика у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика индинавира не изучалась; с мочой в неизмененном виде выводится менее 20% принятой дозы.

Фармакокинетика индинавира у мужчин и женщин сопоставима (данные получены при изучении фармакокинетики у 10 ВИЧ-серопозитивных женщин, получавших препарат в дозе 800 мг каждые 8 ч с зидовудином и ламивудином); клинически значимых различий с ВИЧ-серопозитивными мужчинами не выявлено. На фармакокинетику индинавира расовая принадлежность, по-видимому, не влияет. Безопасность и эффективность индинавира у пожилых больных не установлена.

• Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (аналогами нуклеозидов) у взрослых (Капсулы)

• Гиперчувствительность к индинавиру.
• При монотерапии или в комбинации с ритонавиром — одновременный прием со следующими препаратами: амиодарон, терфенадин, цизаприд, астемизол, алпразолам, триазолам, мидазолам (для приема внутрь), пимозид, алкалоиды спорыньи, симвастатин или ловастатин.
• Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4: ингибирование изофермента CYP3A4 индинавиром (и ритонавиром) может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что потенциально может привести к тяжелым или угрожающим жизни реакциям.
• В комбинации с низкими дозами ритонавира и без него — одновременное применение рифампицина.
• Одновременное применение со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.
• Терапия ритонавиром и индинавиром у больных с заболеваниями печени в стадии декомпенсации.
• Комбинированная терапия индинавиром и ритонавиром с: алфузозином, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, бепридилом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, хинидином, фузидовой кислотой, клозапином, дикалия клоразепатом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, розувастатином и другими ингибиторами протеазы ВИЧ.

• Мочекаменная болезнь, тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность.
• Гемофилия А и В.
• Гипергликемия, сахарный диабет.
• Липодистрофия.
• Остеонекроз, поражения опорно-двигательного аппарата.
• Одновременный прием с индукторами изофермента CYP3A4 (возможно снижение концентрации индинавира, повышение риска развития резистентности вируса).
• Одновременный прием с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин; взаимодействие с правастатином и флувастатином не изучалось).
• Одновременный прием с силденафилом, тадалафилом и варденафилом.
• Одновременное применение с атазанавиром (риск гипербилирубинемии с повышением фракции неконъюгированного билирубина; комбинация не изучена в клинических исследованиях, одновременное назначение не рекомендуется).

Беременность. Адекватных строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат следует применять во время беременности только если предполагаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.

У макак-резус введение индинавира новорожденным вызывало небольшое усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии, которая наблюдается у этого вида после рождения. Введение индинавира беременным макакам-резус в третьем триместре беременности не вызывало этого явления у новорожденных, однако при этом происходило лишь ограниченное проникновение индинавира через плаценту. Гипербилирубинемию выявляли как у здоровых добровольцев, так и у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, принимавших различные дозы препарата; изредка это сопровождалось повышением активности сывороточных трансаминаз. В связи с тем, что индинавир потенциально может усиливать физиологическую билирубинемию, наблюдаемую у новорожденных детей, применение препарата у беременных женщин до момента родоразрешения должно быть тщательно взвешено.

Лактация. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется грудное вскармливание в связи с опасностью инфицирования новорожденного. Не установлено, экскретируется ли индинавир с молоком у человека. Однако, поскольку в грудное молоко могут проникать многие лекарственные препараты, а также в связи с возможностью нежелательных эффектов, матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью, если она принимает индинавир.

В источниках сведения о влиянии индинавира на фертильность не приведены.

Капсулы 200 мг и 400 мг (взрослые), стандартная схема: рекомендуемая доза составляет 800 мг (обычно в виде двух капсул по 400 мг) перорально каждые 8 ч (3 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 2,4 г.

Препарат следует применять в комбинации с разрешенными антиретровирусными препаратами (например, с нуклеозидными или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) для лечения взрослых пациентов с инфекцией ВИЧ-1. Поскольку препарат необходимо принимать с интервалом 8 ч, подбирается схема приема, удобная для больного. Для оптимальной абсорбции препарат нужно принимать, запивая водой, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Препарат можно принимать с другими жидкостями (обезжиренное молоко, сок, кофе или чай); возможен прием легкой пищи с низким содержанием жира. Взрослым рекомендуется выпивать в сутки не менее 1,5 л жидкости.

У пациентов с почечной коликой необходим кратковременный перерыв в приеме препарата (например, на 1–3 дня), обильное питье; в некоторых случаях может потребоваться отмена терапии.

Капсулы 200 мг и 400 мг (взрослые), альтернативная схема с ритонавиром: возможно комбинированное лечение с применением индинавира в дозе 400 мг и ритонавира 100 мг; оба препарата принимают внутрь дважды в сутки, независимо от приема пищи.

Сопутствующее лечение (коррекция дозы индинавира):

• Рифабутин: при одновременном приеме рекомендуется снизить дозу рифабутина до половины от стандартной и увеличить дозу индинавира до 1000 мг каждые 8 ч (3000 мг/сут).
• Кетоконазол: при одновременном приеме следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира до 600 мг каждые 8 ч (1800 мг/сут).
• Итраконазол: при одновременном приеме с итраконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки дозу индинавира рекомендуется снизить до 600 мг каждые 8 ч (1800 мг/сут).
• Делавирдин: при одновременном приеме с делавирдином в дозе 400 мг три раза в сутки следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира до 600 мг каждые 8 ч (1800 мг/сут).
• Эфавиренз: при одновременном приеме с эфавирензом в дозе 600 мг рекомендуется увеличение дозы индинавира до 1000 мг каждые 8 ч (3000 мг/сут).

Пациенты с сопутствующими заболеваниями: при печеночной недостаточности вследствие цирроза печени легкой или умеренной степени тяжести следует уменьшить дозу индинавира до 600 мг каждые 8 ч (1800 мг/сут).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Повышение среднего объема эритроцитов — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Анемия, в том числе острая гемолитическая анемия — Частота неизвестна

Повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные реакции — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Впервые выявленный сахарный диабет или гипергликемия, обострение сахарного диабета — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Перераспределение жировой ткани (липодистрофия) — Частота неизвестна

Метаболические нарушения, повышение резистентности к инсулину — Частота неизвестна

Гипертриглицеридемия — Частота неизвестна

Гиперхолестеринемия — Частота неизвестна

Гиперлактатемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Извращение вкуса — Очень часто

Гипостезия — Часто

Парестезия — Часто

Нарушение чувствительности слизистой оболочки полости рта — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение четкости зрения — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Диспепсия — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Метеоризм — Часто

Сухость слизистой оболочки полости рта — Часто

Рефлюкс-эзофагит — Часто

Панкреатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени — Частота неизвестна

Гепатит — Частота неизвестна

Печеночная недостаточность — Частота неизвестна

Повышение активности АЛТ — Очень часто

Повышение активности АСТ — Очень часто

Бессимптомная гипербилирубинемия (преимущественно за счет непрямого билирубина), в отдельных случаях в сочетании с повышением АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Кожный зуд — Часто

Многоформная эритема — Частота неизвестна

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна

Васкулит — Частота неизвестна

Алопеция — Частота неизвестна

Гиперпигментация — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Вросший ноготь и/или паронихия пальцев стоп — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто

Миозит — Частота неизвестна

Рабдомиолиз — Частота неизвестна

Остеонекроз — Частота неизвестна

Повышение активности креатинкиназы — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Мочекаменная болезнь (в том числе с болью в спине и гематурией; отмечена у 9,8% пациентов) — Часто

Дизурия — Часто

Пиелонефрит — Частота неизвестна

Почечная недостаточность — Частота неизвестна

Интерстициальный нефрит (иногда с отложением кристаллов индинавира, у части пациентов сохраняется после отмены препарата) — Частота неизвестна

Протеинурия — Очень часто

Гематурия — Очень часто

Бессимптомная пиурия, в отдельных случаях в сочетании с повышением концентрации креатинина — Очень часто

Кристаллурия — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость/утомляемость — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (согласно имеющимся данным, частота не может быть установлена).

Симптомы. Имелись сообщения о передозировке препарата. Наиболее частыми симптомами были: со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, диарея; со стороны мочевыделительной системы — мочекаменная болезнь, боль в поясничной области, гематурия.

Лечение. При выявлении указанных симптомов рекомендуется кратковременный перерыв или отмена терапии индинавиром, обильное питье, симптоматическая терапия. Не установлено, выводится ли индинавир при перитонеальном диализе или гемодиализе.

В метаболизме индинавира участвует изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. Поэтому другие препараты, биотрансформация которых происходит при участии этого изофермента, или способные изменить его активность, могут оказывать влияние на фармакокинетику индинавира; в свою очередь, индинавир способен влиять на фармакокинетические параметры других препаратов. Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром может оказывать дополнительное влияние на фармакокинетику препаратов, обладающих тем же механизмом биотрансформации.

Противопоказанные комбинации

Индинавир с ритонавиром или без него не следует одновременно сочетать со следующими препаратами: амиодарон, терфенадин, цизаприд, астемизол, алпразолам, триазолам, мидазолам (для приема внутрь), пимозид, алкалоиды спорыньи, симвастатин или ловастатин — ингибирование изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови и тяжелые или угрожающие жизни реакции. Комбинированная терапия индинавиром и ритонавиром также противопоказана с алфузозином, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, бепридилом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, хинидином, фузидовой кислотой, клозапином, дикалия клоразепатом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, розувастатином и другими ингибиторами протеазы ВИЧ.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ

Ритонавир значительно повышает концентрацию индинавира в плазме крови (AUC повышается на 178–266%, Cmin — в 10–24 раза при монотерапии индинавиром) и наоборот; наиболее удобные дозы для комбинированного лечения с учетом эффективности и безопасности не установлены, предварительные данные предполагают альтернативную схему индинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут; применение индинавира 800 мг 2 раза/сут с ритонавиром повышает риск нефролитиаза и требует адекватной гидратации. Саквинавир: AUC саквинавира повышается на 360–620% при совместном применении с индинавиром; приемлемые дозы не установлены. Ампренавир: AUC ампренавира повышается на 90% при применении с индинавиром; дозы при комбинированном лечении не установлены. Атазанавир: каждый из препаратов способен индуцировать гипербилирубинемию с повышением фракции непрямого билирубина; комбинированное лечение не изучено в клинических исследованиях, одновременное назначение не рекомендуется.

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

Диданозин (буферосодержащая лекарственная форма): для абсорбции индинавира необходимо нормальное значение рН желудка, поэтому диданозин и индинавир назначаются натощак с перерывом не менее 1 ч; диданозин в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, применяется без изменения доз препаратов. Ставудин: AUC ставудина повышается на 21%, доза индинавира не изменяется. Зидовудин: Cmin зидовудина повышается на 51%, без изменения дозы индинавира. Зидовудин/ламивудин: AUC зидовудина повышается на 39%, без клинически значимого влияния на индинавир, ламивудин и дозы препаратов не изменяются.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

Делавирдин: AUC индинавира повышается на 53%, Cmin — на 118–298%; рекомендовано снижение дозы индинавира до 400–600 мг (3 раза/сут с интервалом 8 ч). Эфавиренз: AUC индинавира снижается на 33–46%, Cmin — на 39–57%, Cmax — на 5–29%; повышение дозы индинавира до 1000 мг не позволяет полностью компенсировать действие эфавиренза, при этом в разделе дозирования рекомендовано увеличение дозы индинавира до 1000 мг каждые 8 ч. Невирапин: AUC индинавира снижается на 28% (индукция CYP3A4); рекомендовано повышение дозы индинавира до 1000 мг 3 раза/сут.

Антибиотики и ко-тримоксазол

Сульфаметоксазол/триметоприм: значимого влияния на фармакокинетику индинавира и сульфаметоксазола не выявлено, препараты могут применяться без коррекции дозы.

Противогрибковые средства (азолы)

Флуконазол: AUC индинавира снижается на 24%, коррекция дозы не требуется. Итраконазол: Cmin индинавира повышается на 49%; дозу индинавира рекомендуется снизить до 600 мг 3 раза/сут. Кетоконазол: AUC индинавира снижается на 20–56%, Cmin повышается на 29%; дозу индинавира следует снизить до 600 мг 3 раза/сут.

Препараты, активные в отношении микобактерий

Изониазид: значимого взаимодействия не выявлено, коррекция дозы не требуется. Рифабутин: AUC индинавира снижается на 32–34%, AUC рифабутина повышается на 54–173%; адекватные дозы при одновременном применении не установлены, комбинированное лечение не рекомендуется (при комбинации индинавира с ритонавиром — тем более не рекомендуется). Рифампицин: AUC индинавира снижается на 92% вследствие индукции CYP3A4; совместное применение рифампицина с индинавиром противопоказано (в том числе в комбинации с низкими дозами ритонавира).

Наркотические анальгетики

Метадон: значимого влияния на AUC не выявлено, коррекция дозы не проводится (при комбинации с ритонавиром может потребоваться увеличение дозы метадона). Фентанил, морфин: взаимодействие с индинавиром (ритонавиром) не изучено, предполагается повышение концентрации опиоидов вследствие ингибирования CYP3A4/индукции глюкуронирования; рекомендуется клиническое наблюдение.

Антиаритмические препараты

Хинидин: предполагается повышение концентрации хинидина (ингибирование CYP3A4 индинавиром); при монотерапии индинавиром — применение с осторожностью, контроль терапевтической концентрации хинидина; комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром с хинидином противопоказано. Дигоксин: ритонавир повышает AUC дигоксина на 22% вследствие изменения опосредованного Р-гликопротеином выведения дигоксина; необходим контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Препараты для лечения бронхиальной астмы

Теофиллин: значимого влияния на фармакокинетику не выявлено, коррекция дозы не требуется.

Антикоагулянты

Варфарин: комбинированное применение может привести к повышению концентрации варфарина в плазме крови (при комбинации с ритонавиром — вследствие индукции CYP1A2 и CYP2C9 возможно снижение концентрации активного изомера варфарина); показатели коагуляции необходимо контролировать при совместном применении.

Противоэпилептические препараты

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин: индинавир оказывает ингибирующее влияние на CYP3A4 и может повышать концентрацию этих препаратов в плазме крови, а они, в свою очередь, могут снижать концентрацию индинавира (индукция CYP3A4); необходим тщательный контроль терапевтической эффективности и побочных эффектов. Вальпроат семинатрий, ламотриджин, фенитоин (при комбинации с ритонавиром): ритонавир индуцирует глюкуронирование и окисление при участии CYP2C9, что может снижать концентрацию этих препаратов; рекомендуется контроль их концентрации в плазме крови.

Антидепрессанты

Венлафаксин: AUC индинавира снижается на 28%, клиническая значимость неизвестна. Тразодон (при комбинации с ритонавиром): AUC тразодона повышается в 2,4 раза, отмечено повышение частоты побочных эффектов тразодона; применять с осторожностью, начиная с минимально возможных доз.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Дигидропиридиновые производные (фелодипин, нифедипин, никардипин): возможно повышение их концентрации в плазме крови (метаболизм через CYP3A4, индинавир — его ингибитор); применение с осторожностью, наблюдение за состоянием больных. Дилтиазем, амлодипин (при комбинации с ритонавиром): AUC дилтиазема повышается на 43%, AUC амлодипина — на 80%, без изменения фармакокинетики индинавира/ритонавира; следует учитывать возможное повышение эффективности блокаторов кальциевых каналов.

Лекарственные средства растительного происхождения

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): AUC индинавира снижается на 54%, Cmin — на 81% вследствие индукции метаболизма и/или транспортных белков; препараты, содержащие зверобой продырявленный, противопоказаны при терапии индинавиром. Если больной получает препарат со зверобоем, следует прекратить его применение и определить концентрацию вируса и, по возможности, индинавира; при отмене зверобоя концентрация индинавира может увеличиться, что потребует снижения дозы; индуцирующий эффект может сохраняться до 2 недель после отмены зверобоя.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Циметидин: значимого влияния на AUC и Cmin индинавира не выявлено, препараты могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Ловастатин, симвастатин: индинавир — ингибитор CYP3A4, значительно повышает концентрацию этих статинов; комбинированное лечение противопоказано вследствие высокого риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин: взаимодействие с индинавиром не изучено (по данным комбинации лопинавир/ритонавир + розувастатин — AUC розувастатина увеличивается в 2,08 раза, Cmax — в 4,66 раза); комбинация не рекомендуется. Аторвастатин: повышение концентрации аторвастатина в меньшей степени, чем у ловастатина/симвастатина; применение минимально возможных доз с осторожностью, при тщательном наблюдении. Правастатин, флувастатин: метаболизм не зависит от CYP3A4, взаимодействие не изучалось; при отсутствии альтернативы применение возможно при условии клинического наблюдения.

Иммунодепрессивные средства

Циклоспорин: концентрация циклоспорина значительно повышается у больных, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, включая индинавир; требуется значительная коррекция дозы циклоспорина и клиническое наблюдение. Такролимус: индинавир (и ритонавир) — ингибиторы CYP3A4, предположительно повышают концентрацию такролимуса; рекомендуется клиническое наблюдение и оценка безопасности.

Гормональные контрацептивы для системного применения

Норэтистерон/этинилэстрадиол: AUC норэтистерона повышается на 26%, Cmin — на 44%; одновременное применение возможно без коррекции дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа

Силденафил: AUC силденафила повышается на 340%; доза силденафила не должна превышать 25 мг с интервалом между приемами 48 ч. Варденафил: AUC варденафила увеличивается в 16 раз; доза варденафила не должна превышать 2,5 мг с интервалом введения 24 ч (72 ч — при комбинации индинавира с ритонавиром). Тадалафил: взаимодействие не изучалось, вероятно увеличение концентрации; доза тадалафила не должна превышать 10 мг с интервалом введения 72 ч.

Седативные/снотворные препараты

Мидазолам (для приема внутрь): предполагается значительное повышение концентрации мидазолама вследствие угнетения CYP3A4; одновременное применение индинавира и мидазолама для приема внутрь не допускается. Мидазолам (парентеральное введение): применение с осторожностью, только в отделении интенсивной терапии с обязательным клиническим наблюдением в связи с возможным угнетением дыхания и усилением седативного эффекта; возможно требуется снижение дозы, особенно при повторном введении. Буспирон (при комбинации с ритонавиром): предполагается повышение концентрации буспирона (ингибирование CYP3A4); необходимо клиническое наблюдение.

Глюкокортикостероиды для системного применения

Дексаметазон: предполагается увеличение концентрации дексаметазона (угнетение CYP3A4) и возможное снижение концентрации индинавира (индукция CYP3A4 дексаметазоном); рекомендуется клиническое наблюдение для выявления побочных эффектов.

Антигистаминные препараты

Фексофенадин: ритонавир может изменять опосредованное Р-гликопротеином высвобождение фексофенадина, приводя к повышению его концентрации; рекомендуется клиническое наблюдение. Лоратадин: индинавир и ритонавир — ингибиторы CYP3A4, предположительно повышают концентрацию лоратадина в плазме крови; рекомендуется клиническое наблюдение и оценка безопасности.

Мочекаменная болезнь и тубулоинтерстициальный нефрит. При приеме препарата у взрослых сообщалось о мочекаменной болезни. В некоторых случаях она сопровождалась симптомами острой или хронической почечной недостаточности, в большинстве случаев обратимыми. При обострении мочекаменной болезни, при наличии болей в поясничной области с гематурией (в том числе микрогематурией) или без нее следует рассмотреть возможность кратковременного перерыва в лечении (на 1–3 дня) или отмены лечения. Всем больным рекомендуется обильное питье. Изучены случаи интерстициального нефрита с кальцификацией мозгового слоя почек и кортикальной атрофией у больных с бессимптомной лейкоцитурией (более 100 лейкоцитов в поле зрения); при обнаружении стойкой выраженной лейкоцитурии необходимо дальнейшее обследование (определение концентрации креатинина, билирубина в плазме крови, УЗИ мочевого пузыря и почек).

Взаимодействие с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Необходимо соблюдать осторожность при совместном приеме с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися с помощью CYP3A4 (например, аторвастатин), что может сопровождаться повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз.

Комбинация с ритонавиром. Ритонавир повышает концентрацию индинавира в плазме крови, индинавир может влиять на концентрацию ритонавира. На сегодняшний день отсутствуют достаточные данные о безопасности и эффективности применения данной комбинации у пациентов.

Пациенты с гемофилией. Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях, включая спонтанные гематомы кожи и гемартрозы, у больных с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. У некоторых больных возникала необходимость во введении фактора свертывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ было продолжено или вновь начато; причинно-следственная связь с этими эпизодами не установлена. Следует проинформировать пациентов с гемофилией о возможности увеличения вероятности возникновения кровотечений.

Печеночная и почечная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести вследствие цирроза требуется снижение дозы индинавира в связи с замедлением его метаболизма; исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились. Доза препарата должна быть уменьшена также у больных с почечной недостаточностью в связи со снижением скорости метаболизма.

Острая гемолитическая анемия. Сообщалось об острой гемолитической анемии, которая в некоторых случаях была тяжелой и быстро прогрессировала. Сразу после того как диагноз станет ясным, следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить отмена препарата.

Заболевания печени. Сообщалось, что у больных, получающих лечение препаратом, может развиваться гепатит, в том числе в редких случаях печеночная недостаточность. Поскольку у большинства этих больных имеются и другие заболевания и/или они получают одновременно другое лечение, причинно-следственная связь с препаратом не установлена.

Гипергликемия. Имеются сообщения о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных больных, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. Некоторым пациентам требуется назначение или коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств; в некоторых случаях развивается диабетический кетоацидоз. У некоторых больных после отмены ингибитора протеаз ВИЧ гипергликемия сохранялась независимо от того, был ли исходно обнаружен диабет; причинно-следственная связь не установлена.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия); долгосрочные последствия неизвестны, механизм развития изучен не полностью. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз ВИЧ, липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Более высокий риск липодистрофии ассоциируется с индивидуальными факторами (пожилой возраст) и факторами, связанными с терапией (продолжительность антиретровирусной терапии, нарушение обмена веществ). Физикальный осмотр должен включать оценку физических признаков липодистрофии; следует рассмотреть необходимость измерения липидного профиля сыворотки крови натощак и концентрации глюкозы крови. При нарушении липидного обмена необходимо проводить соответствующую терапию.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызвать нежелательные клинические проявления или усиление текущих симптомов. Обычно данные реакции возникают в первые несколько недель или месяцев после начала терапии; примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Любые воспалительные симптомы должны быть изучены и должна быть назначена соответствующая терапия.

Исследования по изучению влияния индинавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития головокружения и нечеткости зрения на фоне лечения, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.