Изотретиноин (Isotretinoin)

Механизм действия при системном применении. Точный механизм действия изотретиноина ещё подробно не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжёлых форм акне связано с подавлением активности сальных желёз и гистологически подтверждённым уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу [1, 2]. Механизм действия при наружном применении. Изотретиноин тормозит терминальную дифференцировку себоцитов и гиперпролиферацию эпителия выводных протоков сальных желёз, нормализует состав их секрета и облегчает его эвакуацию. За счёт этого уменьшается выработка кожного сала, облегчается его выделение, нормализуется состав, снижается воспалительная реакция вокруг желёз. Наружные лекарственные формы оказывают антисеборейное, противовоспалительное, кератолитическое действие; усиливают процессы регенерации в коже [3, 4, 5].

Изотретиноин — стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина), одна из биологически активных форм витамина А [1, 2, 3, 4, 5]. Клиническая эффективность и безопасность. Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Изотретиноин подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало — основной субстрат для роста Cutibacterium acnes (ранее известная как Propionibacterium acnes), поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока [1, 2]. Тератогенное действие. Изотретиноин является мощным тератогеном, часто вызывающим тяжёлые и угрожающие жизни врождённые пороки развития у человека [2]. Исследования на животных показали, что изотретиноин, как и другие производные витамина А, тератогенен и эмбриотоксичен [2].

Всасывание. Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта варьируется и является линейно зависимым от вводимой дозы в пределах терапевтического диапазона. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. Биодоступность может увеличиваться при условии приёма препарата с пищей [1, 2]. При наружном применении изотретиноин всасывается из кожи в кровь в первые часы после аппликации; максимальная концентрация вещества в крови наблюдается через 1–2 часа и в дальнейшем снижается до минимальных значений [3, 4, 5].

Распределение. Изотретиноин в сильной степени связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами (99,9 %). Объём распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует. Данных о распределении изотретиноина в тканях у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке. Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1,7 раза выше концентраций в крови вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты [1, 2].

Биотрансформация. После приёма внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-третиноин. Данные метаболиты обладают биологической активностью, подтверждённой в нескольких тестах in vitro. В клиническом исследовании было показано, что 4-оксо-изотретиноин обеспечивал значимый вклад в активность изотретиноина (уменьшение образования кожного сала, несмотря на отсутствие влияния в отношении плазменных концентраций изотретиноина и третиноина). Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие конъюгаты глюкуронидов. Основным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2,5 раза выше такового исходного соединения. Поскольку изотретиноин и третиноин обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина; установлено, что 20–30 % дозы изотретиноина метаболизируется путём изомеризации. В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция [1, 2].

Элиминация. После приёма внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизменённого препарата у пациентов с акне составляет в среднем 19 часов после перорального приёма изотретиноина. Период полувыведения терминальной фазы для 4-оксо-изотретиноина больше и равняется в среднем 29 часам. Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам; эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приёма изотретиноина [1, 2].

Особые группы. Нарушение функции печени: поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы пациентов ограничены [1, 2]. Нарушение функции почек: у пациентов с почечной недостаточностью плазменный клиренс изотретиноина или 4-оксо-изотретиноина не снижается значительно [1, 2].

• Тяжёлые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов) (Капсулы [1, 2])
• Акне, не поддающиеся другим видам терапии (Капсулы [1, 2])
• Угри обыкновенные (Мазь для наружного применения [3, 4])
• Себорейный дерматит (Мазь для наружного применения [3, 4])
• Розацеа (Мазь для наружного применения [3, 4])
• Периоральный дерматит (Мазь для наружного применения [3, 4]; раствор для наружного применения [5])
• Папуло-пустулезная и комедональная формы угрей обыкновенных (Раствор для наружного применения [5])
• Розацеа (при небольшом количестве высыпаний) (Раствор для наружного применения [5])
• Нерезко выраженный себорейный дерматит (Раствор для наружного применения [5])
• Поддержание достигнутого клинического эффекта после отмены ретиноидов, применявшихся внутрь или ректально (Раствор для наружного применения [5])

Капсулы:

• Беременность [1, 2]
• Период грудного вскармливания [1, 2]
• Женщины с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем критериям Программы по предотвращению беременности [1, 2]
• Гиперчувствительность к изотретиноину [1, 2]
• Печёночная недостаточность [1, 2]
• Гипервитаминоз А [1, 2]
• Выраженная гиперлипидемия [1, 2]
• Сопутствующая терапия тетрациклинами [1, 2]

Мазь для наружного применения:

• Гиперчувствительность к изотретиноину [3]
• Воспалительные заболевания кожи [3]

Раствор для наружного применения:

• Гиперчувствительность к изотретиноину [5]
• Детский возраст до 12 лет [5]
• Беременность [5]
• Период грудного вскармливания [5]
• Сопутствующая терапия тетрациклинами [5]
• Гипервитаминоз А [5]
• Выраженная гиперлипидемия [5]

• Пациенты с депрессией в анамнезе — необходимо соблюдать особую осторожность и наблюдать всех пациентов на предмет признаков депрессии в ходе лечения [1, 2]
• Пациенты из группы высокого риска — с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями липидного обмена [1, 2]
• Почечная недостаточность — лечение рекомендуется начинать с меньшей дозы и далее увеличивать до максимально переносимой [1, 2]
• Хронические заболевания печени, хронические заболевания почек, хронический панкреатит, декомпенсация сердечной деятельности — при применении наружных форм [4, 5]; дополнительно нарушение липидного обмена и алкоголизм — при применении раствора для наружного применения [5]
• Не рекомендуется наносить наружные формы на кожу вокруг глаз, а также при выраженном остром воспалении; нельзя наносить на слизистые оболочки [3, 4, 5]
• Пациенты с клиническими признаками сакроилеита — следует провести дифференциальную диагностику с другими причинами болей в спине [1, 2]

Беременность. Беременность — абсолютное противопоказание для терапии изотретиноином (см. раздел 14). Женщина с детородным потенциалом должна использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение одного месяца после окончания терапии [1, 2].

Если беременность возникает, несмотря на предостережения, во время лечения изотретиноином или в течение одного месяца после окончания терапии, существует очень большая опасность рождения ребёнка с очень тяжёлыми и серьёзными пороками развития [1, 2].

Врождённые пороки развития, связанные с применением изотретиноина, включают пороки развития центральной нервной системы (гидроцефалию, микроцефалию, пороки развития/аномалии мозжечка), лицевую дисморфию, волчью пасть, аномалии наружного уха (отсутствие наружного уха, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), аномалии глаз (микрофтальмия), сердечно-сосудистые аномалии (конотрункальные пороки развития, такие как тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефекты перегородок), аномалии вилочковой и паращитовидных желёз. Также отмечается увеличение частоты спонтанных абортов [1, 2].

При возникновении беременности у пациентки, получающей изотретиноин, терапию необходимо прекратить. Следует обсудить ситуацию с врачом, специализирующимся или имеющим опыт в тератологии, для проведения оценки и получения рекомендаций [1, 2, 5].

Если беременность возникла после прекращения лечения, риск тяжёлых и серьёзных пороков развития плода сохраняется до тех пор, пока препарат не будет полностью выведен из организма, что происходит через 1 месяц после окончания терапии [2].

Для наружных форм: не рекомендуется наносить на обширные участки кожи при беременности и женщинам, планирующим беременность [3, 4]. Беременность является абсолютным противопоказанием применения раствора для наружного применения; изотретиноин относится к препаратам с сильным тератогенным действием [5].

Лактация. Поскольку изотретиноин обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что он попадает в грудное молоко. Из-за возможных нежелательных явлений изотретиноин в форме капсул противопоказан в период грудного вскармливания [1, 2].

Для наружных форм: не рекомендуется наносить на обширные участки кожи при кормлении грудью [3, 4]. Раствор для наружного применения противопоказан во время кормления грудью [5].

Изотретиноин в терапевтических дозах не оказывает влияния на число, подвижность и морфологию спермы, не нарушает формирование и развитие эмбриона при применении изотретиноина мужчиной [1, 2].

Существующие данные свидетельствуют о том, что экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих изотретиноин, недостаточна для проявления тератогенных эффектов у женщин [1, 2].

Использование противозачаточных средств во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенёсших гистерэктомию), аменореи или которые сообщают, что не ведут половую жизнь [1, 5].

Капсулы (общие положения): терапию изотретиноином должны назначать или контролировать врачи, имеющие опыт в применении системных ретиноидов для терапии тяжёлых форм акне с полным пониманием рисков, связанных с терапией изотретиноином, а также требований по мониторингу [2]. Внутрь, желательно во время еды, 1–2 раза в сутки [1, 2].

Капсулы 8 мг и 16 мг (взрослые и дети с 12 лет) [1]: терапевтическая эффективность препарата и его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных больных, что делает необходимым индивидуальный подбор дозы в ходе лечения. Начальная доза — 0,4 мг/кг в сутки, в некоторых случаях до 0,8 мг/кг в сутки. При тяжёлых формах заболевания или при акне туловища может потребоваться доза до 2 мг/кг в сутки. Оптимальная курсовая кумулятивная доза — 100–120 мг/кг. Полная ремиссия достигается обычно за 16–24 недели. При плохой переносимости рекомендованной дозы лечение можно продолжить в меньшей дозе, но более длительно. При рецидиве возможно проведение повторного курса лечения в той же суточной и кумулятивной дозе; повторный курс назначают не ранее 8 недель после первого, так как улучшение может носить отсроченный характер.

Капсулы 8 мг и 16 мг — почечная недостаточность [1]: при тяжёлой хронической почечной недостаточности начальная доза должна быть уменьшена до 8 мг/сутки.

Капсулы 8 мг и 16 мг — дети [1]: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 12 лет на данный момент не установлены, данные отсутствуют.

Капсулы 10 мг и 20 мг (взрослые) [2]: лечение изотретиноином следует начинать с дозы 0,5 мг/кг в сутки. Терапевтическая эффективность изотретиноина и некоторые его нежелательные явления зависят от дозы и варьируют у разных пациентов, что диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения. У большинства пациентов доза колеблется от 0,5 до 1,0 мг/кг массы тела в сутки. Частота долгосрочной ремиссии и рецидивов более тесно связаны с общей курсовой дозой, чем с длительностью терапии или суточной дозой; курсовая доза, превышающая 120–150 мг/кг на курс лечения, не обладает существенным дополнительным преимуществом. Полной ремиссии акне обычно удаётся добиться за 16–24 недели лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения в той же суточной и курсовой дозе, как и первый; поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Капсулы 10 мг и 20 мг — почечная недостаточность [2]: у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой.

Капсулы 10 мг и 20 мг — непереносимость рекомендованной дозы [2]: у пациентов с тяжёлой непереносимостью рекомендованной дозы лечение можно продолжать в более низкой дозе с учётом последствий более продолжительной терапии и более высокого риска рецидива. Для достижения максимально возможной эффективности у таких пациентов обычно лечение следует продолжать в максимально переносимой дозе.

Капсулы 10 мг и 20 мг — дети [2]: препарат не следует использовать для терапии препубертатных акне. Режим дозирования для детей от 12 до 18 лет соответствует режиму дозирования для взрослых. Безопасность и эффективность изотретиноина у детей в возрасте от 0 до 12 лет на данный момент не установлены, данные отсутствуют.

Мазь для наружного применения 0,05 % и 0,1 % (взрослые) [3, 4]: наружно. Мазь наносят тонким слоем на поражённые участки кожи 2 раза в день. Продолжительность лечения — 4–12 недель. Повторный курс лечения возможен после консультации с врачом. Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Раствор для наружного применения 0,025 % (взрослые) [5]: наружно. Раствор наносят ватным тампоном на предварительно очищенную кожу (после умывания или протирания тоником, не содержащим алкоголя) 2 раза в день. Продолжительность лечения — 4–12 недель. Повторный курс лечения возможен после консультации с врачом.

Раствор для наружного применения 0,025 % — дети [5]: эффективность и безопасность у детей в возрасте от 0 до 12 лет не установлены, данные отсутствуют. Режим дозирования у детей в возрасте от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Инфекции и инвазии

Бактериальные инфекции (кожи и слизистых оболочек), вызванные грамположительными возбудителями — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Анемия — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Тромбоцитоз — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Повышение скорости оседания эритроцитов — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Нейтропения — Часто (Капсулы [1, 2])

Лимфаденопатия — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Редко (Капсулы [1, 2])

Гиперчувствительность — Редко (Капсулы [1, 2])

Кожные аллергические реакции — Редко (Капсулы [1, 2])

Нарушения метаболизма и питания

Сахарный диабет — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Гиперурикемия — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Психические нарушения

Депрессия — Редко (Капсулы [1, 2])

Усиление депрессии — Редко (Капсулы [1, 2])

Склонность к агрессии — Редко (Капсулы [1, 2])

Тревожность — Редко (Капсулы [1, 2])

Перепады настроения — Редко (Капсулы [1, 2])

Суицид — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Суицидальные попытки — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Суицидальное поведение — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Психотическое расстройство (галлюцинации, искажённое восприятие реальности) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Аномальное поведение — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (Капсулы [1, 2])

Доброкачественная внутричерепная гипертензия — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Судороги — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Сонливость — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Головокружение — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны органа зрения

Блефарит — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Конъюнктивит — Очень часто (Капсулы [1, 2]; частота неизвестна — мазь для наружного применения [3, 4])

Сухость глаз — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Раздражение глаз — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Отёк диска зрительного нерва (как признак доброкачественной внутричерепной гипертензии) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Катаракта — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Цветоаномалия (нарушение цветовосприятия) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Непереносимость контактных линз — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Помутнение роговицы — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушение сумеречного зрения — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Кератит — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Светобоязнь — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушение зрения — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Размытость зрения (помутнение в поле зрения) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нарушение слуха — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны сосудов

Васкулит (например, гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Назофарингит — Часто (Капсулы [1, 2])

Носовое кровотечение — Часто (Капсулы [1, 2])

Сухость слизистой оболочки носовой полости — Часто (Капсулы [1, 2])

Бронхоспазм (особенно у пациентов с астмой) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Дисфония — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Желудочно-кишечные нарушения

Воспалительное заболевание кишечника — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Колит — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Илеит — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Желудочно-кишечное кровотечение — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Геморрагическая диарея — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Тошнота — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Сухость в горле — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Кровотечение из дёсен — Частота неизвестна (Капсулы 8 мг и 16 мг [1])

Воспаление дёсен — Частота неизвестна (Капсулы 8 мг и 16 мг [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» трансаминаз — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Гепатит — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Очень часто (Капсулы [1, 2]; частота неизвестна — мазь и раствор для наружного применения [3, 4, 5])

Эритематозная сыпь — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Дерматит — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Хейлит — Очень часто (Капсулы [1, 2]; частота неизвестна — мазь и раствор для наружного применения [3, 4, 5])

Сухость кожи — Очень часто (Капсулы [1, 2]; частота неизвестна — мазь для наружного применения [3, 4])

Локализованная эксфолиация — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Хрупкость кожи (риск повреждения от трения) — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Алопеция — Редко (Капсулы [1, 2])

Фульминантные формы акне — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Обострение акне — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Эритема (на лице) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Экзантема — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны волос — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Гирсутизм — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Дистрофия ногтей — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Паронихия — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Реакции светочувствительности — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Пиогенная гранулема — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Гиперпигментация кожи — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Повышенная потливость — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Мультиформная (многоформная) эритема — Частота неизвестна (Капсулы [1, 2])

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна (Капсулы [1, 2])

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна (Капсулы [1, 2])

Реакция обострения — появление новых высыпаний — Частота неизвестна (Мазь для наружного применения (на второй неделе лечения) [3, 4]; раствор для наружного применения (на первой неделе лечения) [5])

Покраснение кожи — Частота неизвестна (Мазь и раствор для наружного применения [3, 4, 5])

Шелушение кожи — Частота неизвестна (Мазь и раствор для наружного применения [3, 4, 5])

Пятнисто-папулёзные высыпания (при индивидуальной чувствительности, в первый-второй день применения) — Частота неизвестна (Мазь и раствор для наружного применения [3, 4, 5])

Отёчность — Частота неизвестна (Мазь и раствор для наружного применения [3, 4, 5])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Миалгия — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Боль в спине (особенно у детей и подростков) — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Артрит — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Кальциноз (кальцификация сухожилий и связок) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Преждевременное закрытие эпифизарных зон роста — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Экзостоз (гиперостоз) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Снижение плотности костей — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Тендинит — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Рабдомиолиз — Частота неизвестна (Капсулы [1, 2])

Сакроилеит — Частота неизвестна (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гломерулонефрит — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Уретрит — Частота неизвестна (Капсулы [1, 2])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Сексуальная дисфункция (включая эректильную дисфункцию и снижение либидо) — Частота неизвестна (Капсулы [1, 2])

Гинекомастия — Частота неизвестна (Капсулы [1, 2])

Вульвовагинальная сухость — Частота неизвестна (Капсулы 10 мг и 20 мг [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Разрастание грануляционной ткани — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Недомогание — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение показателя триглицеридов в крови — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Снижение показателя липопротеидов высокой плотности — Очень часто (Капсулы [1, 2])

Увеличение показателя холестерина в крови — Часто (Капсулы [1, 2])

Увеличение показателя глюкозы в крови — Часто (Капсулы [1, 2])

Гематурия — Часто (Капсулы [1, 2])

Протеинурия — Часто (Капсулы [1, 2])

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови (особенно у занимающихся интенсивной физической нагрузкой) — Очень редко (Капсулы [1, 2])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Изотретиноин является производным витамина А. Несмотря на низкую острую токсичность изотретиноина, признаки гипервитаминоза А могут возникнуть при его случайной передозировке. Проявления острой токсичности витамина А включают тяжёлую головную боль, тошноту или рвоту, сонливость, раздражительность и зуд. Признаки и симптомы случайной или намеренной передозировки изотретиноина, вероятно, будут схожими [1, 2].

Для наружных форм случаи передозировки не описаны [3, 4, 5]. При длительном применении раствора для наружного применения возможны явления передозировки: покраснение и шелушение кожи в местах нанесения препарата, хейлит [5].

Лечение. Ожидается, что данные симптомы будут обратимы и разрешатся без необходимости в проведении терапии. При необходимости в первые несколько часов после передозировки можно провести промывание желудка [1, 2]. Явления передозировки при наружном применении быстро проходят после отмены препарата и применения местных глюкокортикостероидов [5].

Антибиотики тетрациклинового ряда

При одновременном применении тетрациклинов и изотретиноина наблюдались случаи доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»). Таким образом, следует избегать применения тетрациклинов одновременно с изотретиноином [1, 2, 5]. Поскольку тетрациклины увеличивают риск повышения внутричерепного давления, одновременное применение с изотретиноином противопоказано [1, 5]. Антибиотики тетрациклинового ряда снижают эффективность изотретиноина [1].

Ретиноиды и препараты витамина А

Не следует одновременно применять витамин А и изотретиноин в связи с риском развития гипервитаминоза А [2]. Одновременное применение с другими ретиноидами (в том числе ацитретином, третиноином, ретинолом, тазаротеном, адапаленом) увеличивает риск возникновения гипервитаминоза А [1]. Наружные формы не следует назначать больным, получающим другие препараты из группы ретиноидов, чтобы уменьшить риск возникновения гипервитаминоза А [3, 4, 5].

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды снижают эффективность изотретиноина [1]. Действие мази и раствора для наружного применения ослабляется при одновременном местном применении глюкокортикостероидов [3, 4, 5].

Лекарственные средства, повышающие фоточувствительность

Одновременное применение с препаратами, повышающими фоточувствительность (в том числе сульфонамидами, тетрациклинами, тиазидными диуретиками), увеличивает риск возникновения солнечных ожогов [1, 5].

Контрацептивы, содержащие прогестагены

Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона [1, 5].

Местные кератолитические и эксфолиативные препараты для лечения угревой сыпи

Следует избегать одновременного применения изотретиноина с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местного раздражения [1, 2, 5].

Тератогенные эффекты. Изотретиноин является мощным тератогеном, часто вызывающим тяжёлые и угрожающие жизни врождённые пороки у человека. Изотретиноин строго противопоказан беременным женщинам и женщинам с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем критериям Программы по предотвращению беременности [2]. Если беременность возникает в тот период, когда женщина перорально принимает изотретиноин (в любой дозе и даже непродолжительное время), существует очень большая опасность рождения ребёнка с пороками развития [1].

Программа по предотвращению беременности. Изотретиноин противопоказан женщинам с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям [1, 2]:

• у неё должна быть тяжёлая форма акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов), устойчивая к обычным методам лечения, либо акне, не поддающиеся другим видам терапии;
• возможность возникновения беременности должна быть оценена для всех пациенток;
• она должна точно понимать и выполнять указания врача и понимать тератогенный риск;
• она должна быть информирована врачом об опасности наступления беременности в ходе лечения изотретиноином, в течение одного месяца после него и о необходимости срочной консультации при подозрении на наступление беременности;
• она должна быть предупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции;
• она должна подтвердить, что понимает суть мер предосторожности;
• она должна понимать необходимость и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения изотретиноином, во время лечения и в течение месяца после его окончания; необходимо использовать, как минимум, один высокоэффективный способ контрацепции (то есть способ контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способа контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя), включая барьерный;
• при выборе способа контрацепции в каждом отдельном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, с вовлечением пациентки в обсуждение с целью гарантии её обязательств и использования выбранного способа контрацепции;
• даже в случае аменореи необходимо следовать всем рекомендациям по эффективной контрацепции;
• у неё должен быть получен отрицательный результат достоверного теста на беременность в пределах 11 дней до начала приёма препарата; тест на беременность настоятельно рекомендуется проводить ежемесячно во время лечения и через 5 недель после окончания терапии [1];
• пациентка понимает необходимость и даёт согласие на прохождение регулярных тестов на беременность до начала терапии, предпочтительно ежемесячно во время терапии и через 1 месяц после завершения терапии [2];
• она должна начинать лечение только на 2–3 день следующего нормального менструального цикла [1];
• она должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;
• при лечении по поводу рецидива заболевания она должна постоянно пользоваться теми же эффективными методами контрацепции в течение одного месяца до начала лечения, во время лечения и в течение месяца после его завершения, а также проходить тот же достоверный тест на беременность;
• она должна полностью понимать необходимость мер предосторожности и подтвердить своё понимание и желание применять надёжные методы контрацепции, которые ей объяснил врач.

Данные условия также касаются женщин, которые на данный момент не ведут половую жизнь, если только врач не считает, что есть веские причины, указывающие на отсутствие риска возникновения беременности [2]. Использование противозачаточных средств по вышеприведённым указаниям во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенёсших гистерэктомию), аменореи или которые сообщают, что не ведут половую жизнь [1].

Врач должен быть уверен, что: пациентка страдает тяжёлой формой акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов), акне, не поддающимся другим видам терапии; получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приёма препарата, во время терапии и через 5 недель после окончания терапии, даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать; пациентка использует не менее одного, предпочтительно двух, эффективных методов контрацепции, включая барьерный метод, в течение одного месяца до начала лечения, во время лечения и в течение месяца после его окончания; пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предохранению от беременности; пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям [1]. Врач должен быть уверен также в том, что пациентка ознакомлена с вышеперечисленными условиями и имеет надлежащий уровень понимания [2].

Контрацепция. Пациенткам должна быть предоставлена полная информация в отношении предотвращения беременности и предоставлены рекомендации для пациенток, которые не используют эффективные способы контрацепции. Если лечащий врач не может предоставить такую информацию, пациентку следует направить к другому врачу соответствующей специализации и квалификации. Минимальное требование — использование одного высокоэффективного способа контрацепции (то есть способа контрацепции, который не зависит от пользователя) или двух различных способов контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя) в течение как минимум одного месяца до начала лечения изотретиноином, во время лечения и как минимум в течение месяца после его окончания, даже у пациенток с аменореей. При выборе способа контрацепции в каждом отдельном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекая пациентку в обсуждение для гарантии её обязательств и использования выбранного способа контрацепции [1, 2].

Тест на беременность. В соответствии с существующей практикой, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл следует проводить в первые 3 дня менструального цикла [1]; тест на беременность следует проводить под руководством медицинского специалиста [2].

До начала терапии: для исключения возможной беременности до начала применения контрацепции результат и дата первоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом; у пациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 недели после незащищённого полового акта; врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции. Тест на беременность проводят в день назначения препарата или за 3 дня до визита пациентки к врачу; специалисту следует регистрировать результаты тестирования. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающим эффективную контрацепцию не менее 1 месяца до начала терапии [1]. Тест на беременность следует проводить как минимум через 1 месяц после начала контрацепции и в кратчайшие сроки (предпочтительно несколько дней) перед первичным назначением препарата [2].

Во время терапии: пациентка должна посещать врача каждые 28 дней [1] (предпочтительно ежемесячно [2]). Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствии с местной практикой и с учётом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла (аномальные менструации, отсутствие очередной менструации, аменорея) и способа контрацепции. При наличии показаний тест на беременность проводится в день визита или за 3 дня до визита к врачу, результаты теста должны быть зарегистрированы [1, 2].

Окончание терапии: через 5 недель после окончания терапии проводится тест для исключения беременности [1]; через месяц после окончания терапии проводится заключительный тест для исключения беременности [2].

Если, несмотря на принятые меры предосторожности, во время лечения или в течение месяца после его окончания беременность всё же наступила, существует высокий риск очень тяжёлых пороков развития плода. При возникновении беременности терапию прекращают; следует обсудить целесообразность сохранения беременности с врачом, специализирующимся на тератологии [1, 2].

Рецепт и отпуск препарата. Рецепт женщине детородного потенциала должен быть выписан предпочтительно на 30 дней лечения с целью обеспечения регулярного наблюдения, включая тесты на беременность и мониторинг. Тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата желательно проводить в один день. Выдачу препарата в аптеке следует осуществлять в тот же день и в течение не более 7 дней с даты выписки рецепта. Ежемесячные визиты позволят осуществлять регулярное тестирование на беременность и мониторинг, позволят убедиться, что пациентка не беременна перед началом следующего цикла приёма препарата [1, 2].

Пациенты мужского пола. Существующие данные свидетельствуют о том, что у женщин экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих изотретиноин, недостаточна для появления тератогенных эффектов. Препарат нельзя передавать другим лицам, особенно женщинам [1, 2].

Дополнительные меры предосторожности. Пациенты должны быть проинформированы о запрете передавать препарат другим лицам и утилизировать неиспользованные капсулы согласно локальным рекомендациям. Во избежание случайного воздействия препарата на плод (в случае беременности реципиента при трансфузии) нельзя брать донорскую кровь у пациентов, которые получают или получали за месяц до этого изотретиноин [1, 2].

Образовательные материалы. Чтобы помочь врачам, фармацевтам и пациентам избежать риска воздействия изотретиноина на плод, компания-производитель создала образовательные материалы, направленные на предупреждение тератогенного воздействия препарата, предоставление рекомендаций в отношении контрацепции до начала терапии и руководства по необходимости тестирования на беременность. Врач должен предоставлять полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предохранению от беременности согласно Программе по предотвращению беременности как мужчинам, так и женщинам [1, 2].

Психические нарушения. У пациентов, получавших изотретиноин, отмечались депрессия, усиление депрессии, тревожность, склонность к агрессии, перепады настроения, психотические симптомы, очень редко — суицидальное поведение, суицидальные попытки, суицид. Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет признаков депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако отмена изотретиноина может не приводить к исчезновению симптомов, и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у соответствующего специалиста. Осведомлённость родственников или друзей может быть полезна для определения ухудшения ментального здоровья [1, 2].

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое обычно проходит в течение 7–10 дней без коррекции дозы препарата. Следует ограничивать воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей; при необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF. Следует избегать проведения глубокой химической дермабразии и лечения лазером у пациентов, получающих изотретиноин, а также в течение 5–6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и (реже) возникновения поствоспалительной гипер- и гипопигментации. В ходе лечения изотретиноином и в течение как минимум 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса. Следует избегать одновременного применения изотретиноина с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местного раздражения. Пациентам, получающим изотретиноин, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых с начала терапии, поскольку вероятно, что при применении изотретиноина будет возникать сухость кожи и губ [1, 2, 5].

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении изотретиноина описаны случаи развития тяжёлых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Данные явления может быть сложно отличить от других реакций со стороны кожи, возникающих при применении изотретиноина. Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах и тщательно мониторировать пациентов на предмет тяжёлых реакций со стороны кожи. При подозрении на тяжёлую реакцию со стороны кожи применение изотретиноина следует прекратить [1, 2].

Аллергические реакции. Анафилактические реакции отмечались редко, в некоторых случаях они возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Аллергические реакции со стороны кожи отмечались в редких случаях. Наблюдались серьёзные случаи аллергического васкулита, часто одновременно с пурпурой (гематомы и красные пятна) на конечностях и вне кожи. Тяжёлые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за пациентом [1, 2].

Нарушения со стороны органа зрения. Сухость конъюнктивы, помутнения роговицы, нарушение сумеречного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата искусственной слезы. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки. При применении препарата наблюдалось нарушение сумеречного зрения, возникновение данного явления у некоторых пациентов было внезапным. Пациентов, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены изотретиноина. Были получены сообщения о развитии сухости глаз, не разрешающейся после прекращения терапии [1, 2].

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. На фоне приёма изотретиноина отмечались артралгия и миалгия, увеличение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови, особенно у пациентов, которые испытывают интенсивные физические нагрузки. В некоторых случаях данные явления могут прогрессировать до потенциально угрожающего жизни рабдомиолиза. Через несколько лет после применения изотретиноина для лечения дискератозов в очень высоких дозах развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий; уровень дозы, длительность терапии, общая курсовая доза у таких пациентов обычно значительно превосходили таковые, рекомендованные для терапии акне. При применении изотретиноина были получены сообщения о развитии сакроилеита; у пациентов с клиническими признаками сакроилеита следует провести дифференциальную диагностику с другими причинами болей в спине, для этого может потребоваться проведение дополнительных исследований, включая методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография. В случаях, о которых сообщалось в пострегистрационном периоде, состояние пациентов с сакроилеитом улучшалось после прекращения приёма изотретиноина и проведения соответствующего лечения [1, 2].

Доброкачественная внутричерепная гипертензия. Описаны случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии, в некоторых случаях при одновременном применении с тетрациклинами. Признаки и симптомы доброкачественной внутричерепной гипертензии включают головную боль, тошноту и рвоту, нарушения зрения и отёк диска зрительного нерва. У таких пациентов следует немедленно отменить изотретиноин [1, 2].

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Рекомендуется контролировать ферменты печени до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено транзиторное и обратимое увеличение печёночных трансаминаз; в большинстве случаев увеличение было в пределах нормальных значений, и показатели возвращались к исходному уровню во время терапии. Однако в случае устойчивого клинически значимого увеличения показателей печёночных трансаминаз необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его [1, 2].

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность и нарушение функции почек не оказывают влияния на фармакокинетику изотретиноина, таким образом, изотретиноин можно применять у пациентов с почечной недостаточностью. Однако у таких пациентов лечение изотретиноином рекомендуется начинать с меньшей дозы и далее увеличивать до максимально переносимой [1, 2].

Метаболизм липидов. Следует определять концентрацию липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Применение изотретиноина было связано с увеличением концентрации триглицеридов в плазме крови. При невозможности контроля гипертриглицеридемии на приемлемом уровне или симптомах панкреатита изотретиноин следует отменить. Увеличение концентрации триглицеридов свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом [1, 2].

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. При терапии изотретиноином отмечалось возникновение воспалительного заболевания кишечника (включая регионарный илеит) у пациентов без нарушений со стороны кишечника в анамнезе. У пациентов с тяжёлой (геморрагической) диареей необходимо немедленно отменить изотретиноин [1, 2].

Пациенты из группы высокого риска. Пациентам из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями липидного обмена) при лечении изотретиноином может потребоваться более частый лабораторный контроль концентрации глюкозы и/или липидов в сыворотке крови. При применении изотретиноина отмечалось повышение показателей сахара в крови натощак, были впервые диагностированы случаи сахарного диабета [1, 2].

Наружное применение. Не рекомендуется наносить мазь и раствор на кожу вокруг глаз, а также при выраженном остром воспалении. Нельзя наносить на слизистые оболочки. Во время лечения следует избегать пребывания на солнце, при необходимости прибегать к применению солнцезащитных средств; не рекомендуется профилактическое и лечебное применение ультрафиолетовых лучей и посещение солярия [3, 4, 5]. В период лечения рекомендуется использовать увлажняющие мазь и крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи [5].

Изотретиноин в форме капсул может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В ходе терапии изотретиноином наблюдалось нарушение сумеречного зрения, которое в редких случаях сохраняется и после окончания терапии. Поскольку возникновение данного явления у некоторых пациентов было внезапным, пациентов следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами. Хотя сонливость, головокружение и нарушение зрения наблюдались очень редко, пациенты должны быть предупреждены о том, что при возникновении данных явлений не следует управлять транспортными средствами, механизмами или выполнять действия, в ходе которых возникает риск как для самого пациента, так и для других лиц [1, 2].

Мазь для наружного применения не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания [3, 4].

В период лечения раствором для наружного применения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [5].