Изосорбида динитрат (Isosorbidi dinitras)

Механизм действия

Изосорбида динитрат — периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Оказывает антиангинальное действие, вызывает гипотензивный эффект. Механизм действия связан с высвобождением оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) в эндотелии сосудов, что вызывает активацию внутриклеточной гуанилатциклазы. Следствием является повышение содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — медиатора вазодилатации. Последний стимулирует цГМФ-зависимую протеинкиназу, которая нарушает фосфорилирование некоторых белков гладкомышечных клеток, включая лёгкую цепь миозина, что в итоге снижает сократимость и приводит к расслаблению гладких мышц сосудов [1][3]. Фармакодинамические эффекты Изосорбида динитрат действует на периферические артерии и вены. Расслабление вен приводит к снижению венозного возврата к сердцу (преднагрузка), что снижает давление наполнения левого желудочка. Также происходит (хотя и в меньшей степени) расширение артериальных сосудов, что сопровождается снижением артериального давления и уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления (постнагрузка). Снижение пред- и постнагрузки приводит к снижению потребления кислорода миокардом [1][2][3]. Препарат уменьшает потребность миокарда в кислороде за счёт снижения преднагрузки (уменьшает конечно-диастолический объём левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок). Обладает коронарорасширяющим действием. Способствует перераспределению коронарного кровотока в пользу субэндокардиальных зон, особенно при атеросклерозе коронарных артерий (преимущественно крупных). Вазодилатация коллатеральных артерий может улучшать кровоснабжение миокарда. Снижая потребление кислорода миокардом и улучшая доставку кислорода к ишемизированным участкам, уменьшает зону повреждения миокарда. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных с ишемической болезнью сердца, стенокардией [2][3]. При сердечной недостаточности улучшает гемодинамику как в покое, так и при физической нагрузке. Снижает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в малом круге кровообращения и регрессии симптомов при отёке лёгких [1][2][3]. Расширяет сосуды головного мозга и твёрдой мозговой оболочки, что может сопровождаться головной болью. Расслабляет гладкие мышцы бронхов, желудочно-кишечного тракта, желче- и мочевыводящих путей [1][3]. Толерантность Как и к другим нитратам, при применении изосорбида динитрата развивается перекрёстная толерантность. После отмены (перерыва в лечении) чувствительность восстанавливается быстро. Для предотвращения возникновения толерантности при длительном применении таблеток рекомендуется соблюдать ежедневный, предпочтительно ночной, «безнитратный» интервал в течение 8–12 часов [3].

Абсорбция

Концентрат для инфузий: при внутривенном введении эффект «первичного прохождения» через печень отсутствует [1].

Спрей подъязычный: после распыления на слизистую оболочку полости рта абсорбция высокая; максимальная концентрация в плазме достигается через 3–6 минут. Эффект проявляется через 1–3 минуты и продолжается 90–120 минут. За счёт абсорбции в полости рта эффект «первого прохождения» через печень отсутствует, что обусловливает значительное повышение биодоступности. Биодоступность через слизистую ротовой полости — 60 % [2].

Таблетки с пролонгированным высвобождением: при приёме внутрь изосорбида динитрат быстро всасывается. Относительная биодоступность форм пролонгированного действия по сравнению с обычными таблетками — более 80 %. Начало действия — через 15–30 минут; максимальная концентрация в плазме достигается через 15 минут — 1–2 часа [3].

Распределение

Связь с белками плазмы крови — 30 %. Нитраты проникают в грудное молоко [1][2].

Биотрансформация

Изосорбида динитрат метаболизируется при участии ферментной системы глутатион-S-трансферазы (в печени). При отщеплении нитрогруппы образуются два активных метаболита: изосорбид-2-нитрат (изосорбид-2-мононитрат) и изосорбид-5-нитрат (изосорбид-5-мононитрат) [1][2][3].

Выведение

Выводится почками, почти полностью в виде метаболитов. Период полувыведения изосорбида динитрата при внутривенном введении — 10 минут [1]; при подъязычном применении — 30–60 минут [2]. Период полувыведения активных метаболитов: изосорбид-2-мононитрата — 1,5–2 часа; изосорбид-5-мононитрата — 4–6 часов.

Линейность: в терапевтических дозах характеризуется линейной фармакокинетикой [1][2].

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: отличий фармакокинетики не установлено; применять с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью: специальных исследований не проводилось; при тяжёлой почечной недостаточности применять с осторожностью.

Пациенты с печёночной недостаточностью: специальных исследований не проводилось; при тяжёлой печёночной недостаточности применять с осторожностью (риск развития метгемоглобинемии).

• Стенокардия нестабильная или вазоспастическая (МКБ-10: I20.0, I20.1) (Концентрат для инфузий [1])
• Острый инфаркт миокарда (МКБ-10: I21) (Концентрат для инфузий [1], спрей подъязычный [2])
• Острая левожелудочковая недостаточность (МКБ-10: I50.1) (Концентрат для инфузий [1], спрей подъязычный [2])
• Купирование приступов стенокардии (МКБ-10: I20.0, I20.1, I20.8, I20.9) (Спрей подъязычный [2])
• Профилактика приступов стенокардии (МКБ-10: I20.0, I20.1, I20.8, I20.9) (Спрей подъязычный [2])
• Длительное лечение ИБС (профилактика стенокардии) (МКБ-10: I20.8, I20.9) (Таблетки с пролонгированным высвобождением [3])
• Вторичная профилактика инфаркта миокарда и лечение при сохраняющейся стенокардии (в составе комбинированной терапии) (МКБ-10: I21) (Таблетки с пролонгированным высвобождением [3])
• Длительное лечение тяжёлой хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии с сердечными гликозидами, диуретиками, ингибиторами АПФ) (МКБ-10: I50) (Таблетки с пролонгированным высвобождением [3])

• Гиперчувствительность к изосорбиду динитрату, другим нитросоединениям или к любому из вспомогательных веществ.
• Острое нарушение кровообращения — шок, сосудистый коллапс.
• Кардиогенный шок (за исключением случаев, когда соответствующими мероприятиями поддерживается достаточное конечно-диастолическое давление) [1][3]; кардиогенный шок, если невозможна коррекция конечного диастолического давления левого желудочка с помощью внутриаортальной контрпульсации или препаратов с положительным инотропным действием [2].
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Констриктивный перикардит.
• Тампонада сердца.
• Тяжёлая артериальная гипотензия: систолическое АД < 90 мм рт. ст. [1][2][3]; диастолическое АД < 60 мм рт. ст. [2].
• Тяжёлая гиповолемия.
• Тяжёлая анемия.
• Тяжёлый аортальный и субаортальный стеноз; тяжёлый митральный стеноз.
• Черепно-мозговая травма, кровоизлияние в мозг (концентрат для инфузий [1]).
• Повышенное внутриглазное давление, в том числе закрытоугольная глаукома (концентрат для инфузий [1]).
• Одновременный приём ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил) ввиду потенцирования гипотензивного действия нитратов.
• Одновременный приём стимулятора растворимой гуанилатциклазы — риоцигуата.
• Возраст до 18 лет — эффективность и безопасность не установлены (таблетки с пролонгированным высвобождением [3]).
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (таблетки с пролонгированным высвобождением содержат лактозы моногидрат [3]).

• Сниженное давление наполнения левого желудочка, в том числе при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (при левожелудочковой недостаточности); необходимо избегать снижения систолического АД менее 90 мм рт. ст.
• Аортальный и/или митральный стеноз лёгкой и средней степени.
• Заболевания, сопровождающиеся повышением внутричерепного давления (в том числе геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма) [2][3].
• Склонность к артериальной гипотензии (ортостатические нарушения сосудистой регуляции).
• Тяжёлая почечная недостаточность.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии).
• Недостаточное и неполноценное питание.
• Гипотиреоз.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (спрей [2]).
• Кровоизлияние в мозг [2][3].
• Закрытоугольная глаукома (риск повышения внутриглазного давления) [2].
• Беременность [1][3].
• Период грудного вскармливания [3].
• Пожилой возраст [2].

Беременность: адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований безопасности применения изосорбида динитрата при беременности не проводилось. В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах и кроликах в дозах, достигающих уровня материнской токсичности, не было выявлено признаков вредного воздействия на плод. Поскольку в исследованиях на животных не всегда удаётся воспроизвести влияние препарата на человека, применение при беременности возможно только строго по назначению врача в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и/или ребёнка. Проводится тщательное наблюдение за состоянием беременной и развитием плода.

Лактация: имеются сведения о проникновении нитратов в грудное молоко, но точное содержание изосорбида динитрата в грудном молоке не определялось. Сообщалось о возможном риске развития метгемоглобинемии у младенцев. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Данные о влиянии изосорбида динитрата на фертильность мужчин и женщин в источниках отсутствуют.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл (взрослые)

Только внутривенно медленно! Не применять внутримышечно! Лечение проводится в условиях стационара с индивидуальным подбором скорости инфузии, под постоянным контролем показателей сердечно-сосудистой системы. Раствор вводят через автоматический дозатор или через обычную систему для внутривенных инфузий.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в соответствии с клиническим состоянием пациента и показателями гемодинамики. Рекомендуемая начальная доза — 1–2 мг/час. Максимальная доза — 8–10 мг/час. У пациентов с сердечной недостаточностью, как правило, требуются повышенные дозы — до 10 мг/час, в отдельных случаях до 50 мг/час. Средняя доза — приблизительно 7,5 мг/час.

Пациентам, ранее принимавшим органические нитраты (изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат, нитроглицерин), можно вводить более высокую дозу для достижения желаемого гемодинамического эффекта.

В зависимости от клинической картины, показателей гемодинамики и ЭКГ лечение может быть продолжено до 3 и более дней.

Приготовление раствора: препарат совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, 5–30 % раствором декстрозы (глюкозы), раствором Рингера, растворами с альбумином. Для получения раствора концентрацией 100 мкг/мл (0,01 %): 50 мл концентрата (5 ампул по 10 мл) разводят в 450 мл инфузионного раствора; концентрацией 200 мкг/мл (0,02 %): 100 мл концентрата (10 ампул) разводят в 400 мл инфузионного раствора. Использовать системы из полиэтилена, полипропилена или политетрафторэтилена; материалы из ПВХ или полиуретана адсорбируют препарат.

Особые группы пациентов (концентрат для инфузий)

Пожилые пациенты: данные о необходимости изменения дозировки отсутствуют; применять с осторожностью.

Нарушение функции почек: данных о коррекции дозы нет; при тяжёлой почечной недостаточности применять с осторожностью.

Нарушение функции печени: данных о коррекции дозы нет; при тяжёлой печёночной недостаточности применять с осторожностью.

Дети: безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Спрей подъязычный дозированный 1,25 мг/доза (взрослые)

Купирование или профилактика приступов стенокардии: для купирования приступа или перед физической либо эмоциональной нагрузкой, которая может вызвать приступ, впрыснуть 1–3 дозы с интервалом 30 секунд между впрыскиваниями на фоне задержки дыхания. Превышать разовую дозу из 3 впрыскиваний можно только по настоятельной рекомендации лечащего врача.

Острый инфаркт миокарда или острая левожелудочковая недостаточность: вначале 1–3 впрыскивания с интервалом 30 секунд на фоне задержки дыхания (только под контролем АД, ЧСС и наблюдением врача); при отсутствии эффекта в течение 10 минут — ещё 1 впрыскивание (только под контролем врача).

Порядок применения: поднести спрей вплотную ко рту вертикально; сделать глубокий вдох, затем выдохнуть; впрыснуть 1 дозу в рот; закрыть рот и 30 секунд дышать через нос. Спрей вдыхать не следует. Избегать попадания на кожу и в глаза.

При первом применении нажать на распылитель несколько раз до появления первых капель. Если после последнего применения прошло более суток — первую дозу спустить в воздух.

Особые группы пациентов (спрей): пожилые — коррекция дозы не требуется; почечная и печёночная недостаточность — специальных данных нет, при тяжёлых нарушениях применять с осторожностью; дети до 18 лет — безопасность и эффективность не установлены.

Таблетки с пролонгированным высвобождением (взрослые старше 18 лет)

Принимать внутрь, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приёма пищи. Таблетки с пролонгированным высвобождением делить нельзя! Препарат не применяется для купирования острых приступов стенокардии.

Кардикет, 20 мг: по 1 таблетке 2 раза в сутки. Вторую таблетку принимать не позднее чем через 6–8 часов после первой. При недостаточном терапевтическом эффекте — по 1 таблетке 3 раза в сутки (каждые 6 часов).

Кардикет, 40 мг: начальная доза — по 1 таблетке 1 раз в сутки; при недостаточном эффекте — по 1 таблетке 2 раза в сутки (вторую — не позднее чем через 6–8 часов после первой).

Кардикет, 60 мг: начальная доза — по 1 таблетке 1 раз в сутки; при необходимости — по 1 таблетке 2 раза в сутки (вторую — не позднее чем через 6–8 часов после первой).

Лечение следует начинать с наименьших доз и медленно увеличивать до максимально эффективной. Препарат предназначен для длительного применения; резко прекращать приём без консультации врача нельзя. Решение о продолжительности лечения принимает врач.

Пожилые пациенты (таблетки): информация о необходимости коррекции дозы отсутствует.

Дети (таблетки): препарат не показан к применению у детей и подростков от 0 до 18 лет.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль («нитратная») — Очень часто [1][2][3]

Сонливость — Часто [1][2][3]

Лёгкое головокружение — Часто [1][2][3]

Нечёткость зрения, заторможенность (особенно в начале лечения) — Частота неизвестна (Спрей подъязычный [2])

Ишемия мозга — Частота неизвестна (Спрей подъязычный [2])

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто [1][2][3]

«Парадоксальное» усиление приступов стенокардии — Нечасто [1][2][3]

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия — Часто [1][2][3]

Коллапс (иногда сопровождающийся брадиаритмией и обмороком) — Нечасто [1][2][3]

Выраженное снижение артериального давления — Очень редко [1][3]; частота неизвестна [2] [1][2][3]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота — Нечасто [1][2][3]

Изжога — Очень редко [1][2][3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные аллергические реакции (в том числе сыпь), «приливы» крови к коже лица — Нечасто [1][2][3]

Ангионевротический отёк, синдром Стивенса–Джонсона — Очень редко [1][2][3]

Эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна [1][2][3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто [1][2][3]

Жжение на языке — Часто (Спрей подъязычный [2])

Сухость слизистой оболочки полости рта — Частота неизвестна (Спрей подъязычный [2])

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления с ортостатической вазодилатацией, рефлекторная тахикардия и головная боль. Могут появиться: бледность, повышенное потоотделение, «нитевидный» пульс, слабость, головокружение (в том числе постуральное), гиперемия кожи, тошнота, рвота, диарея.

В высоких дозах (более 20 мг/кг массы тела) возможны: метгемоглобинемия, цианоз, тахипноэ, диспноэ (вследствие образования нитрит-ионов при метаболизме изосорбида мононитрата), ощущение тревоги, потеря сознания, остановка сердца.

При использовании очень высоких доз может повышаться внутричерепное давление с появлением церебральных симптомов (головная боль, головокружение, сонливость). При хронической передозировке выявляется повышение уровня метгемоглобина.

Лечение

При появлении симптомов введение препарата (или приём внутрь/ингаляции) необходимо немедленно прекратить. При приёме таблеток — промыть желудок, принять активированный уголь [3].

Выраженное снижение АД и/или шок: горизонтальное положение с приподнятыми ногами, восполнение объёма циркулирующей крови; в исключительных случаях — инфузии норэпинефрина (норадреналина) и/или допамина. При тяжёлых случаях допустимы: норэпинефрин, фенилэфрин, допамин [2]. Введение эпинефрина (адреналина) и родственных соединений противопоказано.

Метгемоглобинемия: аскорбиновая кислота 1 г внутрь или внутривенно (в форме натриевой соли; 0,1–0,15 мл/кг 1 % раствора, до 50 мл [3]); оксигенотерапия, искусственная вентиляция лёгких, гемодиализ, обменное переливание крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) Ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил), применяемые при эректильной дисфункции, потенцируют антигипертензивный эффект донаторов оксида азота (включая изосорбида динитрат), что может привести к угрожающей жизни артериальной гипотензии. Рекомендация: одновременное применение противопоказано. Перерывы в терапии для приёма ингибиторов ФДЭ-5 не допустимы (возрастает риск приступов стенокардии и синдрома «отмены» [3]).

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат) Одновременное применение с риоцигуатом потенцирует антигипертензивный эффект с риском развития тяжёлой артериальной гипотензии. Рекомендация: одновременное применение противопоказано [1][2]; применение не рекомендуется [3].

Антигипертензивные препараты Одновременное применение с гипотензивными средствами (бета-адреноблокаторами, диуретиками, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, ингибиторами АПФ) может привести к выраженному снижению артериального давления. Рекомендация: соблюдать осторожность, мониторировать АД.

Нейролептики и трициклические антидепрессанты Нейролептики и трициклические антидепрессанты, а также этанол и этанолсодержащие препараты при одновременном применении с изосорбида динитратом могут привести к выраженному снижению артериального давления. Рекомендация: соблюдать осторожность, мониторировать АД.

Амиодарон, пропранолол, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, нифедипин) При одновременном применении возможно усиление антиангинального эффекта. Рекомендация: следует учитывать при назначении комбинированной терапии ИБС.

Дигидроэрготамин При одновременном применении возможно увеличение концентрации и усиление действия дигидроэрготамина. Рекомендация: избегать совместного применения или мониторировать состояние пациента.

Симпатомиметики и альфа-адреноблокаторы Под влиянием симпатомиметиков и альфа-адреноблокаторов (дигидроэрготамин и другие) возможно снижение антиангинального эффекта вследствие чрезмерного снижения АД и коронарной перфузии [2]. Бета-адреностимуляторы и альфа-адреноблокаторы могут вызывать тахикардию и чрезмерное снижение АД [3]. Рекомендация: применять с осторожностью.

М-холиноблокаторы (атропин и другие) При одновременном применении возрастает вероятность повышения внутриглазного давления. Рекомендация: применять с осторожностью у пациентов с глаукомой.

Прокаинамид, хинидин При одновременном применении возможно усиление гипотензивного эффекта [2]. Рекомендация: мониторировать АД.

Гепарин При внутривенном введении изосорбида динитрата возможно ослабление антикоагулянтного эффекта гепарина [1]. Рекомендация: контролировать показатели коагуляции при одновременном введении.

Сапроптерин Сапроптерин является кофактором синтазы оксида азота. Одновременное применение сапроптеринсодержащих препаратов со всеми вазодилатирующими средствами, действие которых связано с оксидом азота (включая донаторы NO — нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат и другие), повышает риск артериальной гипотензии. Рекомендация: соблюдать осторожность.

Барбитураты Барбитураты ускоряют метаболизм и снижают концентрацию изосорбида мононитрата в крови [3]. Рекомендация: учитывать возможное снижение эффективности.

Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства Уменьшают всасывание препарата в ЖКТ [3]. Рекомендация: разнести приёмы (таблетки с пролонгированным высвобождением).

Вазопрессоры (норэпинефрин) Нитросоединения могут снижать терапевтический эффект норэпинефрина (норадреналина) [3]. Рекомендация: учитывать при одновременном применении.

Контроль АД и ЧСС. В ходе терапии необходим контроль показателей сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов. У пациентов, применявших ингибиторы ФДЭ-5 непосредственно перед началом терапии, экстренное лечение изосорбида динитратом не должно применяться [1].

Толерантность. Частое назначение и высокие дозы могут вызывать развитие толерантности; рекомендуется отмена на 24–48 часов либо после 3–6 недель регулярного приёма делать перерыв на 3–5 дней, заменив препарат другими антиангинальными средствами [2][3]. При применении таблеток рекомендован «безнитратный» интервал 8–12 часов в сутки (предпочтительно ночной) [3].

Гипоксия. Во время лечения может возникнуть временная гипоксемия вследствие относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные зоны (феномен Эйлера–Лильестранда). У пациентов с ИБС это может привести к гипоксии миокарда [1][2].

Риск ухудшения при остром ИМ. При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности таблетки применяются только при тщательном клиническом наблюдении. Возможно развитие «парадоксальных нитратных реакций» — ухудшение стенокардии при резком снижении АД, ишемия вплоть до ИМ и внезапной смерти [3].

Перерывы для ингибиторов ФДЭ-5. Не допускаются перерывы в терапии Кардикетом для приёма ингибиторов ФДЭ-5; при возникновении острого приступа следует применять быстродействующие нитраты [3].

Резкая отмена. Резко прекращать приём таблеток нельзя; дозу снижать постепенно [2][3].

Вспомогательные вещества. Концентрат содержит натрий (0,15 ммоль натрия в 1 мл = 3,54 мг); пациентам, соблюдающим диету с ограничением натрия, следует это учитывать [1]. Спрей содержит этанол — менее 100 мг в высшей разовой дозе [2]. Таблетки содержат лактозы моногидрат; противопоказаны пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции [3].

Попадание на кожу и в глаза. При применении спрея следует избегать попадания на кожу и в глаза. При обширном контакте кожи с содержимым спрея — немедленно протереть поражённый участок влажной салфеткой [2].

Хранение. Концентрат хранить при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке, защищённой от света. Спрей хранить при температуре не выше 30 °C, вдали от огня. Таблетки хранить при температуре не выше 25 °C.

Изосорбида динитрат может снижать способность к управлению транспортными средствами и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При применении препарата могут развиваться нежелательные реакции со стороны ЦНС: сонливость, головокружение, нечёткость зрения, заторможенность [2]. В период лечения рекомендуется соблюдать осторожность или воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности.