Изоникотиноилгидразин железа сульфат (Isonicotinoylhydrazini Ferri sulfas)

Механизм действия. Изоникотиноилгидразин железа сульфат относится к производным гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) и угнетает синтез миколиевых кислот, являющихся важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий [1].

Химически вещество представляет собой хелатный комплекс железа и ГИНК, что значительно увеличивает его липофильность, благодаря чему препарат легче проникает в туберкулёзные бактерии. Включение железа в хелатный узел молекулы ГИНК приводит к потере способности ГИНК к взаимодействию с активными центрами металлосодержащих ферментов организма пациента, а также препятствует взаимодействию ГИНК с N-ацетилтрансферазой: среди метаболитов отсутствуют как изониазид, так и N-ацетилизониазид, который при применении изониазида превращается далее в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путём образования оксидазной системой цитохрома P450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита [1,2,3]. Фармакодинамические эффекты. Вещество активно в отношении микобактерий туберкулёза (Mycobacterium tuberculosis) [1,2,3]. Является малотоксичным, при его применении не требуется коррекция разовых и курсовых доз в зависимости от скорости ацетилирования. Обладает пролонгированным действием [1]. Установлено, что в концентрации 40 мкг/мл вещество обладает бактерицидным, а в концентрациях 10 и 20 мкг/мл — бактериостатическим действием в отношении чувствительных к ГИНК лабораторных штаммов микобактерий туберкулёза. Особенно ценным представляется антибактериальное действие в отношении штаммов, свежевыделенных от больных туберкулёзом лёгких: в этом случае активность составляет те же 40 мкг/мл, что и по отношению к чувствительным микобактериям туберкулёза [1]. Клиническая эффективность и безопасность. При применении в суточной дозе 500 мг (6–8 мг на кг массы тела) в комбинации с рифампицином, пиразинамидом, стрептомицином и/или этамбутолом (препараты 1 режима химиотерапии) в лечении впервые выявленных и рецидивных больных туберкулёзом органов дыхания вещество является высокоэффективным этиотропным лекарством, не отличающимся от эффективности аналогичных режимов химиотерапии с использованием изониазида в суточной дозе 600 мг (8–10 мг на кг массы тела). Отмечена хорошая переносимость, применение, как правило, не вызывает неустранимых побочных реакций, особенно нейро- и ангиотоксического характера и особенно у больных пожилого и старческого возраста и пациентов с органическими заболеваниями центральной нервной системы, что довольно часто наблюдается при лечении изониазидом [1]. При сравнительном исследовании с изониазидом у больных, получавших вещество в течение 3 месяцев, была выявлена тенденция к повышению свёртывающих свойств крови, которая выражалась в ускорении процессов тромбинообразования; статистически значимых различий в уровне сывороточного железа, количестве эритроцитов и уровне гемоглобина выявлено не было [1]. Вещество рекомендуется для широкого применения в схемах лечения всех пациентов с впервые выявленным и рецидивным туберкулёзом органов дыхания; особо показано при лечении пациентов с сахарным диабетом, молодого, пожилого и старческого возраста, пациентов с сопутствующими психическими заболеваниями и органическими поражениями центральной нервной системы [1]. Данные доклинической безопасности. В доклинических исследованиях безопасности не выявлено генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной и онтогенетической токсичности. При ежедневном пероральном введении в течение 6 месяцев в дозах 6 и 30 мг/кг у собак не происходило изменений интегральных показателей, белковосинтезирующей, липидной и углеводной функций печени; вещество не влияет на функции выделительной системы, не обладает нефро- и гепатотоксическими свойствами, не оказывает местнораздражающего действия на слизистую оболочку желудка [1]. Введение в дозах 15 и 75 мг/кг в течение 3 месяцев крысам приводило к увеличению содержания железа в ткани селезёнки (в 3 раза, p < 0,05) и печени (в 1,8 раза, p < 0,05) по сравнению с контрольной группой; введение на протяжении последующих 3 месяцев не вызывало дальнейшего увеличения концентрации железа в этих органах. В лёгких и скелетных мышцах накопление железа не отмечалось. Железо, введённое в организм в виде хелатного комплекса ГИНК, а также лиганд-изониазид, входящий в состав вещества, не вступают ни в синергические, ни в антагонистические взаимодействия с металлами переходной группы и щелочноземельными металлами [1].

Всасывание. Вещество медленно всасывается: время достижения максимальной концентрации в крови (Tmax) составляет 5–6 ч, период полувыведения — 7,2 ч [1,2,3].

Распределение. Распределение у человека не изучалось [1].

Биотрансформация. Вещество не является субстратом N-ацетилтрансферазы. Основным механизмом метаболизма является окисление [1].

Элиминация. Элиминация у человека не изучалась [1].

Линейность (нелинейность). Линейность (нелинейность) фармакокинетики по отношению к дозе и (или) времени не изучалась. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость у человека не изучалась [1].

Особые группы пациентов. Утверждённые показания к применению у лиц младше 18 лет отсутствуют; фармакокинетические данные в педиатрической популяции не представлены [1].

• Туберкулез различной локализации у взрослых (в составе комбинированной терапии), в том числе при сопутствующих заболеваниях центральной нервной системы, печени и плохой переносимости препаратов гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) (Таблетки 250 мг [1,2,3])

• Гиперчувствительность к изоникотиноилгидразину железа сульфату [1,2,3].
• Лёгочно-сердечная недостаточность [1,2,3].
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1,2,3].
• Нарушение свёртываемости крови [1,2,3].
• Нарушение функции щитовидной железы [1,2,3].
• Беременность [1,2,3].
• Период грудного вскармливания [1,2,3].
• Детский возраст до 18 лет [1] (в источниках [2,3] — детский возраст).
• Одновременный приём с изониазидом [1,2,3].

В инструкциях-источниках отдельный перечень состояний, требующих применения с осторожностью, не приведён [1,2,3].

Беременность. Безопасность применения при беременности не изучена, поэтому применение при беременности противопоказано [1,2,3].

Лактация. Безопасность применения в период грудного вскармливания не изучена, поэтому применение в период грудного вскармливания противопоказано [1,2,3].

Специальных клинических исследований, направленных на изучение влияния вещества на фертильность, не проводилось; в других клинических исследованиях какого-либо негативного влияния на репродуктивную функцию не отмечалось. Исследования на животных показали, что вещество не обладает эмбриотоксическим и тератогенным действиями, не влияет на развитие потомства, не влияет на репродуктивную функцию [1].

Таблетки 250 мг (взрослые): внутрь, через 30–40 мин после еды. В первый день принимают 250 мг (1 таблетка) утром — для уточнения индивидуальной чувствительности; далее, при хорошей переносимости, по 250 мг утром и вечером в течение 6 месяцев [1,2,3].

Особые группы пациентов. Отдельные клинические исследования по изучению режима дозирования у пациентов с нарушениями со стороны крови и лимфатической системы, эндокринной системы, сердца, нервной системы и желудочно-кишечного тракта не проводились [1].

Дети. Применение у детей в возрасте до 18 лет противопоказано, так как эффективность и безопасность в педиатрической популяции не изучались. Данные отсутствуют [1].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Ускорение тромбообразования — Очень редко

Эндокринные нарушения

Гипофункция щитовидной железы — Очень редко

Нарушения метаболизма и питания

Гемосидероз паренхиматозных органов — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень редко

Нарушения со стороны сердца

Кардиотоксичность (в том числе миокардит) — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диспептические расстройства — Очень редко

Классификация частот: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1 000, но <1/100), редко (>1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Симптомы. Усиление выраженности побочных реакций [1,2,3].

Лечение. Отмена препарата, промывание желудка, симптоматическая терапия. Специфический (симптоматический) антидот не установлен [1,2,3].

Изониазид

Поскольку изоникотиноилгидразин железа сульфат является производным ГИНК (хелатный комплекс изониазида и двухвалентного железа), совместное применение с изониазидом противопоказано [1,2,3].

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых [1].

Контроль в период лечения. В период лечения необходим систематический (не реже 1 раза в месяц) контроль электрокардиограммы (ЭКГ) и коагулограммы [1,2,3].

Кардиотоксичность. В связи с возможностью кардиотоксичности (в том числе миокардита) в период лечения необходим систематический (не реже 1 раза в месяц) контроль ЭКГ [1].

Влияние на свёртывающую систему крови. В связи с возможностью ускорения тромбообразования в период лечения необходим систематический (не реже 1 раза в месяц) контроль коагулограммы [1].

Применение у детей. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют. Применение у детей противопоказано [1].

Прочие особые популяции. Ввиду отсутствия опыта применения среди прочих особых популяций информация о нежелательных реакциях отсутствует [1].

Отсутствует информация относительно влияния вещества на скорость реакции при управлении автотранспортом, работе с механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций [1,2,3].