Ивабрадин (Ivabradine)

Механизм действия

Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счёт изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия) — преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля. Фармакодинамические эффекты Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии. При назначении в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от её исходной величины и составляет примерно 10–15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ 30–45 %) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда. Клиническая эффективность и безопасность Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3–4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки; дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки; после дополнительного 3-месячного курса приёма ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность на протяжении 24 часов. У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приёма внутрь). В исследованиях клинической эффективности признаки развития толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причём как в покое, так и при физической нагрузке. У пациентов с симптоматической стенокардией на фоне приёма ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24 %. На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35 % показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18 %. Абсолютное снижение риска составило 4,2 %. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии.

Всасывание

Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приёма внутрь. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 1 час после приёма натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40 %, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень. Приём пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30 %. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приёмом пищи.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70 %. Объём распределения в равновесном состоянии — около 100 л. Cmax в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови — 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38 %).

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путём окисления с участием только цитохрома Р450 3А4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40 % от дозы. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.

Выведение

Период полувыведения (T½) ивабрадина составляет в среднем 2 часа (70–75 % AUC), эффективный T½ — 11 часов. Общий клиренс — приблизительно 400 мл/мин, почечный — примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4 % принятой дозы выводится почками в неизменном виде.

Особые популяции

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита выводится почками.

Печёночная недостаточность: у пациентов с лёгкой степенью (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении у пациентов с умеренной (7–9 баллов) недостаточностью ограничены. Данные о применении у пациентов с тяжёлой (более 9 баллов) недостаточностью отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические показатели (AUC и Cmax) существенно не различаются у пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше по сравнению с общей популяцией.

• Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у взрослых пациентов (≥18 лет) с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин: при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов; в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора (МКБ-10: I20.8) (Таблетки п/п/о 5 мг, 7,5 мг)
• Терапия хронической сердечной недостаточности II–IV класса по NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей бета-адреноблокаторы, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов (МКБ-10: I50.0, I50.1, I50.9) (Таблетки п/п/о 5 мг, 7,5 мг)

• Гиперчувствительность к ивабрадину или к любому из вспомогательных веществ.
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения).
• Кардиогенный шок.
• Острый инфаркт миокарда.
• Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Синдром слабости синусового узла.
• Синоатриальная блокада.
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
• Наличие электрокардиостимулятора, работающего в режиме постоянной стимуляции.
• Нестабильная стенокардия.
• Атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени.
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приёма внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон.
• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС.
• Беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надёжные меры контрацепции.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не установлены).

• Умеренно выраженная печёночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Тяжёлая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин).
• Врождённое удлинение интервала QT.
• Одновременный приём лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.
• Одновременный приём грейпфрутового сока.
• Недавно перенесённый инсульт.
• Пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa).
• Артериальная гипотензия (лёгкая и умеренная).
• ХСН IV функционального класса по классификации NYHA.
• Одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками.

Беременность: ивабрадин противопоказан для применения при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности у человека. В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие: при введении животным в дозах, близких к терапевтическим, в период органогенеза отмечалось более частое развитие дефектов сердца у плода крыс и небольшое количество случаев развития плодов с эктродактилией у кроликов.

Лактация: применение ивабрадина в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении ивабрадином, должны прекратить грудное вскармливание.

Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надёжные меры контрацепции в период лечения ивабрадином. В исследованиях на животных влияния ивабрадина на фертильность самцов и самок крыс не выявлено.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 7,5 мг (взрослые от 18 лет)

Ивабрадин следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приёма пищи.

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, электрокардиограмма (ЭКГ) или 24-часовое амбулаторное наблюдение.

Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки у пациентов моложе 75 лет.

Если симптомы сохраняются в течение 3–4 недель и если начальная дозировка хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остаётся более 60 уд./мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших ивабрадин в дозе 2,5 мг (½ таблетки 5 мг) 2 раза в день или 5 мг 2 раза в день. Поддерживающая доза ивабрадина не должна превышать 7,5 мг 2 раза в день.

Применение ивабрадина следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии.

Если на фоне терапии ивабрадином ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу ивабрадина вплоть до 2,5 мг (½ таблетки 5 мг) 2 раза в сутки. Если при снижении дозы ивабрадина ЧСС остаётся менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы брадикардии — прием препарата следует прекратить.

ХСН

Терапия может быть начата только у пациента со стабильным течением ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки).

После двух недель применения суточная доза ивабрадина может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно ниже 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии (головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), доза ивабрадина может быть уменьшена до 2,5 мг 2 раза в сутки. Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза составляет 5 мг 2 раза в сутки.

Если ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих ивабрадин в дозе 5 мг или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза ивабрадина должна быть снижена до более низкого уровня. Если у пациентов, получающих ивабрадин в дозе 2,5 мг или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС стабильно более 60 уд./мин, доза ивабрадина может быть увеличена. Если ЧСС остаётся менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии — применение ивабрадина следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты старше 75 лет: рекомендуемая начальная доза — 2,5 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение дозы ивабрадина.

Пациенты с нарушением функции почек: пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3–4 недели применения доза может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки). Из-за недостатка клинических данных при КК менее 15 мл/мин препарат следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени: пациентам с лёгкой степенью печёночной недостаточности рекомендуется обычный режим доз. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов).

Дети: применение ивабрадина у детей до 18 лет противопоказано.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — Нечасто [1]

Нарушения метаболизма и питания

Гиперурикемия — Нечасто [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль (особенно в первый месяц терапии) — Часто [1]

Головокружение (возможно, связанное с брадикардией) — Часто [1]

Обморок (возможно, связанный с брадикардией) — Нечасто [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Изменение световосприятия (фосфены) — Очень часто [1]

Нечёткость зрения — Часто [1]

Диплопия — Нечасто [1]

Нарушение зрения — Нечасто [1]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто [1]

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто [1]

Атриовентрикулярная блокада I степени (удлинённый интервал PQ на ЭКГ) — Часто [1]

Желудочковые экстрасистолы — Часто [1]

Фибрилляция предсердий — Часто [1]

Ощущение сердцебиения — Нечасто [1]

Наджелудочковые экстрасистолы — Нечасто [1]

Атриовентрикулярная блокада II степени — Очень редко [1]

Атриовентрикулярная блокада III степени — Очень редко [1]

Синдром слабости синусового узла — Очень редко [1]

Нарушения со стороны сосудов

Неконтролируемое АД — Часто [1]

Гипотензия (возможно, связанная с брадикардией) — Нечасто [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Нечасто [1]

Запор — Нечасто [1]

Диарея — Нечасто [1]

Боль в животе — Нечасто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто [1]

Эритема — Нечасто [1]

Кожный зуд — Редко [1]

Ангионевротический отёк — Редко [1]

Крапивница — Редко [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Спазмы мышц — Нечасто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения (возможно, связанная с брадикардией) — Нечасто [1]

Утомляемость (возможно, связанная с брадикардией) — Нечасто [1]

Недомогание (возможно, связанное с брадикардией) — Редко [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышенная концентрация креатинина в плазме крови — Нечасто [1]

Удлинение интервала QT на ЭКГ — Нечасто [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Передозировка препарата может приводить к тяжёлой и продолжительной брадикардии.

Лечение

Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка электрокардиостимулятора.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол; кларитромицин, эритромицин для приёма внутрь, джозамицин, телитромицин; нелфинавир, ритонавир; нефазодон) Мощные ингибиторы CYP3A4 повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз (например, кетоконазол 200 мг/сут или джозамицин 2 г/сут), что резко увеличивает риск выраженной брадикардии. Рекомендация: одновременное применение ивабрадина с данными препаратами противопоказано.

Верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4, урежающие ЧСС) Одновременное применение сопровождается увеличением AUC ивабрадина в 2–3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин, что создаёт риск выраженной брадикардии. Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Прочие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови с увеличением риска брадикардии. Рекомендация: применение возможно только при условии, что ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин; рекомендуемая начальная доза ивабрадина — 2,5 мг 2 раза в сутки; необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин, барбитураты, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) При совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина; при совместном применении ивабрадина и препаратов зверобоя отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. Рекомендация: может потребоваться подбор более высокой дозы ивабрадина; по возможности следует избегать совместного применения.

Калийнесберегающие диуретики (тиазидные и «петлевые» диуретики) Гипокалиемия, вызванная диуретиками, может повысить риск развития аритмии; сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжёлой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT. Рекомендация: применять с осторожностью; контроль электролитов и ЭКГ.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (антиаритмические средства: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон; неантиаритмические ЛС: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения) Урежение ЧСС ивабрадином может вызвать дополнительное удлинение интервала QT и спровоцировать развитие тяжёлой формы аритмии (полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт»). Рекомендация: следует избегать одновременного применения; при необходимости совместного назначения — тщательный контроль ЭКГ.

Комбинированное применение без клинически значимых взаимодействий Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатин), блокаторов медленных кальциевых каналов — производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина, а также на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты. Профиль безопасности не изменялся при применении ивабрадина с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, гипогликемическими средствами для приёма внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов при стабильной стенокардии. Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых причин) у пациентов с симптоматической стенокардией.

Контроль ЧСС. Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС серийным измерением, ЭКГ или 24-часовым амбулаторным наблюдением. Такое определение должно также проводиться пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы препарата.

Нарушения сердечного ритма. Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии. Ивабрадин не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла. У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий; фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, одновременно принимающих амиодарон или антиаритмические препараты I класса. Во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий; при клинических показаниях — включать ЭКГ в текущий контроль. При возникновении фибрилляции предсердий во время терапии соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательно рассмотрено повторно. Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокады ножек пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение у пациентов с брадикардией. Ивабрадин противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин. Если на фоне терапии ЧСС урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы брадикардии — необходимо уменьшить дозу; при сохранении ЧСС менее 50 уд./мин или симптомов — прекратить приём.

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии. Применение совместно с БМКК, урежающими ЧСС (верапамил, дилтиазем), противопоказано. При комбинированном применении с нитратами и БМКК — производными дигидропиридинового ряда (амлодипин) — изменения профиля безопасности не отмечено.

ХСН. Следует назначать ивабрадин только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Применять с осторожностью у пациентов с ХСН IV функционального класса по NYHA в связи с ограниченным количеством данных.

Инсульт. Не рекомендуется назначать ивабрадин непосредственно после перенесённого инсульта (отсутствуют данные по применению в данный период).

Функции зрительного восприятия. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при применении свыше 1 года. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций следует рассмотреть вопрос о прекращении приёма. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) ивабрадин следует принимать с осторожностью.

Артериальная гипотензия. Ивабрадин следует назначать с осторожностью при лёгкой и умеренной артериальной гипотензии; противопоказан при тяжёлой (систолическое АД < 90 мм рт. ст. и диастолическое АД < 50 мм рт. ст.).

Фибрилляция предсердий при кардиоверсии. Не доказано увеличения риска развития выраженной брадикардии при фармакологической кардиоверсии. При возможности отложить плановую электрическую кардиоверсию — прием ивабрадина следует прекратить за 24 часа до её проведения.

Применение при врождённом синдроме удлинённого интервала QT или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT. Ивабрадин не следует назначать при врождённом синдроме удлинённого интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. Снижение ЧСС вследствие приёма ивабрадина может усугубить удлинение интервала QT и спровоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». При необходимости такой терапии — строгий контроль ЭКГ.

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии. Случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7,1 %), в сравнении с группой плацебо (6,1 %); они носили временный характер и не влияли на эффективность ивабрадина. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с ХСН требуется мониторинг АД.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Умеренная печёночная недостаточность. При умеренно выраженной печёночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию ивабрадином следует проводить с осторожностью.

Тяжёлая почечная недостаточность. При тяжёлой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию ивабрадином следует проводить с осторожностью.

Специальное исследование по оценке влияния ивабрадина на способность управлять транспортными средствами было проведено с участием здоровых добровольцев; по его результатам способность управления транспортными средствами не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Ивабрадин может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии. Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.