По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции, перечисленные ниже, классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представлялось возможным).
Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфотазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела; часто - гиперкреатинипемия, снижение массы тела.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто - инфекции; часто - инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы); нечасто - сепсис (включая летальные исходы).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.
Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалипл атином в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%). Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (< 5 % пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).
Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатина (40 % по сравнению с < 3% пациентов).
Часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень); редко - иммуноаллергическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, включая летальные исходы (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор (с тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила), стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе; часто - диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки; редко - колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко - синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено-окклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию. перисинусиодальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто - острые нейросенсорные проявления1, дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия2, головная боль, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); часто - головокружение, менингизм; редко - дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).
1 Эти симптомы обычно возникают в конце двухчасовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии.
Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ощущениями ларингоспазма или бронхоспазма (без стридорозного или свистящего дыхания).
Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз, диплопия (двоение в глазах), афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемая как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия, невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия: чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.
2 Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85% - 95% пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показанием для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет ≤ 15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.
Нарушения психики
Часто - депрессия, бессонница; нечасто - нервозность.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто - боли в спине. В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.
Часто - артралгия, боль в костях.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, одышка; часто - икота, легочная эмболия; редко - острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, легочный фиброз (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто - носовое кровотечение; часто - «приливы», тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия (включая легочную эмболию), повышение артериального давления.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто - гематурия, дизурия; очень редко - острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто - поражение кожи; часто - алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии), эритематозная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.
Нарушения со стороны органа зрения: редко - преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после лечения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто - ототоксичность; редко - глухота.
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень часто - аллергические реакции в виде кожной сыпи (в частности, крапивницы), конъюнктивит, ринит; часто - анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто - повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь) из-за развития инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов, астения, реакции в месте введения.
Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда оксалиплатин вводится через периферическую вену.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто - анорексия, гипергликемия, гипернатриемия; часто - гипокальциемия.
Пострегистрационный опыт
Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - септический шок (включая летальные исходы).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
частота неизвестна - гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичная лейкемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
частота неизвестна - судороги, цеброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа.
Нарушения со стороны сердца:
частота неизвестна - удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт», возможно с летальным исходом; острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и остановку сердца (см. раздел «Особые указания»); сердечные аритмии, включая брадикардию, тахикардию и фибрилляцию предсердий (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - ларингоспазм. пневмония и бронхопневмония, включая летальные исходы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
частота неизвестна - ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»), эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания).
Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани:
частота неизвестна - рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны иммунной системы:
частота неизвестна: отсроченная реакция гиперчувствительности.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
частота неизвестна: гиперчувствительный васкулит.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
частота неизвестна: падения и связанные с падением травмы.
Комбинированная терапия оксалиплатином с фторурацилом/кальция фолинотом (FOLFOX) и бевацизумабом
Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE).
В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию.
Для получения более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.