Налидиксовая кислота (Nalidixic Acid)

Налидиксовая кислота селективно ингибирует функцию субъединицы А фермента гиразы, играющего важную роль в синтезе бактериальной ДНК. Подавление функции гиразы препятствует образованию двойной спирали бактериальной ДНК или нарушает ее расположение в микробной клетке, что приводит к разрушению бактерии. Препарат обладает бактерицидными свойствами и выраженным постантибиотическим действием. В низких концентрациях налидиксовая кислота действует только на размножающиеся микроорганизмы путем подавления репликации ДНК. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) налидиксовой кислоты колеблется от 5 до 75 мкг/мл, но для чувствительных к ней бактерий налидиксовая кислота эффективна уже при концентрации менее 10 мкг/мл. [1,2,3] Налидиксовая кислота обладает выраженной противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, таких как Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris и Proteus rettgeri; Escherichia coli, Enterobacter (Aerobacter) spp. и Klebsiella spp. Препарат неэффективен в отношении Pseudomonas spp. и грамположительных микроорганизмов. [1,2,3] По данным источника [4]: противомикробное действие обусловлено подавлением синтеза бактериальной ДНК путем ингибирования полимеризации. Эффективен в отношении грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., палочки Фридлендера. Действует бактерицидно или бактериостатически (в зависимости от чувствительности микроорганизма и концентрации). Чувствительны штаммы микроорганизмов, устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам. Неактивен в отношении грамположительных микроорганизмов и анаэробов. При применении препарата у микроорганизмов может развиться резистентность к налидиксовой кислоте, особенно при продолжительном приеме препарата, хотя возможно развитие резистентности и в течение первых 48 часов ее приема. Наблюдалась перекрестная резистентность между налидиксовой кислотой и другими производными хинолона, такими как оксолиновая кислота, циноксацин. [1,2,3]

Всасывание. Налидиксовая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (абсорбция в ЖКТ хорошая), ее биодоступность составляет 96%. Максимальная плазменная концентрация после приема 1 г налидиксовой кислоты натощак достигается через 2 часа (по данным источника [4] — через 1–2 ч) и составляет 20–50 мкг/мл. Прием пищи замедляет абсорбцию налидиксовой кислоты. [1,2,3,4]

Распределение. Период полувыведения из плазмы составляет 1–2,5 часа (по данным источника [4] — 1,1–2,5 ч; при нарушении функции почек — до 21 ч). Связь с белками плазмы составляет около 93% для налидиксовой кислоты и 63% для гидроксиналидиксовой кислоты (активного метаболита налидиксовой кислоты). [1,2,3,4]

Налидиксовая кислота вместе со своим активным метаболитом быстро выводится через почки. После приема 1 г налидиксовой кислоты ее максимальные концентрации в моче составляют в среднем 150–250 мкг/мл (по данным источника [4] — 250–300 мкг/мл) и достигаются через 3–6 часов. Концентрация в ткани почек выше, чем в крови. [1,2,3,4]

Налидиксовая кислота проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер и в малых количествах экскретируется в материнское молоко. [1,2,3,4]

Биотрансформация. Налидиксовая кислота частично метаболизируется в печени. Активным метаболитом налидиксовой кислоты является гидроксиналидиксовая кислота, которая обладает антибактериальной активностью, аналогичной активности налидиксовой кислоты. [1,2,3,4]

Элиминация. Налидиксовая кислота и ее активный метаболит выводятся преимущественно почками, около 4% налидиксовой кислоты выводится кишечником [1,2,3]. По данным источника [4], почками выводится 2–3% в виде неизмененной налидиксовой кислоты, 13% — в виде активного метаболита, 80% — в виде неактивного метаболита.

• Пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])
• Бактериальная дизентерия (Капсулы [1,2,3])
• Инфекции желудочно-кишечного тракта, холецистит и др., вызванные чувствительными микроорганизмами (Таблетки [4])
• Профилактика инфекций при операциях или инвазивных диагностических исследованиях, проводящихся на почках, мочеточниках, мочевом пузыре (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

• Гиперчувствительность к налидиксовой кислоте (в том числе к хинолонам [4])
• Эпилепсия [1,2,3,4]
• Болезнь Паркинсона [1,2,3]
• Тяжелая форма атеросклероза сосудов головного мозга [1,2,3,4]
• Печеночная недостаточность [1,2,3]; печеночная и/или почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) [4]
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (опасность развития гемолиза) [1,2,3,4]
• Порфирия [1,2,3]
• Детский возраст до 18 лет (опасность суставных нарушений в период роста скелета, которые до настоящего времени были показаны только в экспериментах на животных) [1,2,3]; детский возраст до 2 лет [4]
• Первый триместр и последний триместр беременности [1,2,3]; беременность [4]
• Период грудного вскармливания [1,2,3]
• Одновременный прием бактериостатических антибиотиков (антагонистическое взаимодействие и снижение эффективности) [1,2,3]

• Одновременный прием непрямых антикоагулянтов (возможно усиление эффектов непрямых антикоагулянтов) [1,2,3]
• Почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 20 мл/мин (требуется снижение доз, см. раздел «Способ применения и дозы») [1,2,3]

Беременность. Безопасность применения препарата Невиграмон® во время беременности не установлена. Применять препарат при беременности возможно во втором триместре беременности и лишь в том случае, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Во время первого триместра беременности было показано, что налидиксовая кислота у некоторых видов животных проникает через плацентарный барьер и захватывается растущим хрящом, а в последний триместр беременности возможно ее фетотоксическое действие. Внутриутробное поступление налидиксовой кислоты от матери к плоду может приводить к созданию высоких концентраций налидиксовой кислоты в крови новорожденного. [1,2,3]

По данным источника [4], применение препарата Неграм при беременности противопоказано без разделения по триместрам.

Лактация. Налидиксовая кислота проникает в материнское молоко, и поэтому прием препарата Невиграмон® противопоказан в период кормления грудью. Если в период лактации имеется настоятельная необходимость приема препарата Невиграмон®, то следует прекратить грудное вскармливание. [1,2,3]

В источниках информация о влиянии налидиксовой кислоты на фертильность отсутствует.

Капсулы 500 мг (взрослые, в том числе пожилые), пациенты с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина более 20 мл/мин: капсулы Невиграмон® следует принимать за час до еды. Средняя доза составляет 4 г (по 2 капсулы (1 г) 4 раза в сутки) в течение 7–10 дней. В случае необходимости более длительного приема препарата (в течение еще 7–10 дней) его доза может быть снижена до 1 капсулы (0,5 г) 4 раза в сутки. [1,2,3]

Капсулы 500 мг, пациенты с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина менее 20 мл/мин: дозы уменьшаются в 2 раза. [1,2,3]

Таблетки 500 мг (взрослые): внутрь, по 1 г 4 раза в сутки, в течение 7 дней. При проведении более длительного лечения доза может быть снижена до 0,5 г 4 раза в сутки. [4]

Таблетки 500 мг (дети 2–12 лет): в начальной суточной дозе 60 мг/кг в 3–4 приема, поддерживающая доза — 30 мг/кг/сут в 3–4 приема. [4]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки, при длительном применении [4])

Лейкопения (лейкоцитопения) — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки, при длительном применении [4])

Гемолитическая анемия (иногда у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки, при длительном применении [4])

Нарушения со стороны иммунной системы

Сыпь (кожная сыпь) — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Зуд — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Крапивница — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Эозинофилия — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Артралгия с тугоподвижностью и опуханием суставов — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Ангионевротический отек — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Анафилактический шок и анафилактоидные реакции — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Слабость — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Головокружение — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Вертиго — частота неизвестна (Капсулы, добавлено изм. № 3 [3])

Головная боль — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Миалгия — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Парестезия — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Дисфория — частота неизвестна (Таблетки [4])

Токсический психоз — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Психотические реакции (при приеме больших доз) — редко (Таблетки [4])

Судороги — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки, при длительном применении [4])

Повышение внутричерепного давления (внутричерепная гипертензия) — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Паралич шестой пары черепно-мозговых нервов (внутреннее косоглазие) — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение цветовосприятия (в том числе чрезмерная яркость цветовосприятия) — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Трудности фокусирования зрения — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Потеря зрения — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Диплопия (раздваивание изображения) — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Желудочно-кишечные нарушения

Боли в животе (гастралгия) — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Тошнота — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Рвота — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Диарея — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Желудочно-кишечные кровотечения — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Холестаз — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение показателей печеночных ферментов — частота неизвестна (Таблетки [4])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — частота неизвестна (Таблетки [4])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Фотосенсибилизация (покраснение и появление пузырьков на коже, возникающих под воздействием солнечных лучей, полностью проходящее в течение периода от двух недель до двух месяцев после отмены налидиксовой кислоты; в течение трех месяцев после отмены пузырьки могут продолжать возникать на участках кожи, подвергающихся последующему воздействию солнечных лучей или при незначительных повреждениях кожи) — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3]; Таблетки [4])

Нарушения метаболизма и питания

Метаболический ацидоз — частота неизвестна (Капсулы [1,2,3])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Повреждение сухожилий, включая разрыв сухожилий — частота неизвестна (Капсулы, добавлено изм. № 3 [3])

Повреждение суставных хрящей и артралгия у детей и подростков — частота неизвестна (Таблетки [4])

Классификация частот: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 и <1/10); нечастые (≥1/1000 и <1/100); редкие (≥1/10000 и <1/1000); очень редкие (<1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного действия не представляется возможным).

Симптомы. У больных, принявших дозу, превышающую рекомендованную, могут наблюдаться токсический психоз, судороги, повышенное внутричерепное давление или метаболический ацидоз. Также после передозировки могут наблюдаться тошнота, рвота и летаргия. Эти реакции достаточно быстро проходят, так как налидиксовая кислота обычно быстро выводится почками. [1,2,3]

По данным источника [4]: тошнота, рвота, диарея, в более тяжелых случаях — нарушения сознания, спутанность сознания, психотические реакции, судороги, метаболический ацидоз.

Лечение. В случае развития симптомов передозировки рекомендуется тщательное врачебное наблюдение за больным в условиях стационара. Лечение должно носить симптоматический и поддерживающий характер. [1,2,3]

По данным источника [4]: промывание желудка. Если препарат уже абсорбировался и вызвал тяжелую рвоту, следует возместить потерю жидкости и электролитов; симптоматическое лечение.

Непрямые антикоагулянты (варфарин)

Налидиксовая кислота может усиливать эффект непрямых антикоагулянтов, таких как варфарин, в результате значимого вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белком, в результате чего происходит повышение концентрации их свободной (не связанной с белком) фракции в крови. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль протромбинового времени или международного нормализованного отношения (МНО) и может возникнуть необходимость в снижении дозы антикоагулянта. [1,2,3] Не следует назначать одновременно с непрямыми антикоагулянтами. [4]

Бактериостатические антибиотики (тетрациклин, хлорамфеникол, нитрофурантоин и другие нитрофураны)

Поскольку для проявления антибактериального действия налидиксовой кислоты необходимым условием является размножение бактериальных клеток, действие налидиксовой кислоты может подавляться в присутствии других противомикробных препаратов, особенно с бактериостатическим действием, таких как тетрациклин, хлорамфеникол или нитрофурантоин (последний является антагонистом налидиксовой кислоты in vitro). [1,2,3] Несовместим с нитрофуранами. [4]

Пробенецид

Пробенецид подавляет секрецию налидиксовой кислоты в почечных канальцах и может снижать ее эффективность в отношении инфекций мочеполовой системы, увеличивая в то же время риск развития системных побочных явлений. [1,2,3]

Мелфалан

Совместное применение налидиксовой кислоты и мелфалана сопровождалось токсическими эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. [1,2,3]

Средства, угнетающие центральную нервную систему

Налидиксовая кислота может оказать угнетающее воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), особенно в случае одновременного применения с этанолом или другими препаратами, угнетающими ЦНС. [4]

Показано, что налидиксовая кислота и родственные соединения вызывают эрозии в хрящевой ткани суставов и другие артропатии у большинства животных, не достигших половой зрелости. Клиническая значимость этого явления для человека не установлена. Поэтому противопоказано применение налидиксовой кислоты у пациентов, не достигших восемнадцатилетнего возраста. Если проявляется артралгия, лечение налидиксовой кислотой должно быть прекращено. [1,2,3]

Сообщалось о повреждении сухожилий, включая разрыв сухожилий, при приеме налидиксовой кислоты. При подозрении на развитие тендинита лечение налидиксовой кислотой должно быть немедленно прекращено. [3]

Больных следует предупредить о необходимости избегать воздействия прямого солнечного света, а при развитии фотосенсибилизации лечение препаратом Невиграмон® следует прекратить. [1,2,3] В период лечения препаратом Неграм пациентам рекомендуется избегать длительного пребывания на солнце. [4]

Если у больного появляются признаки или симптомы повышения внутричерепного давления, развития психоза или другие токсические проявления, следует немедленно прекратить прием препарата Невиграмон®. [1,2,3]

Возможно развитие резистентности к налидиксовой кислоте, которая обычно развивается в течение 48 часов после начала ее приема. Имеется перекрестная резистентность между налидиксовой кислотой и другими производными хинолона. [3]

Если лечение налидиксовой кислотой продолжается больше 2 недель, следует периодически контролировать общий анализ крови и функцию печени и почек. [3] Если курс лечения препаратом Неграм продолжается более двух недель, следует контролировать почечную и печеночную функции. [4]

Назначение налидиксовой кислоты может вызвать порфирию у пациентов с этим заболеванием. [4]

Лечение препаратом Неграм следует прервать в случае тяжелых побочных явлений со стороны ЦНС (повышение внутричерепного давления, психотические реакции, судороги) или аллергических реакций (кожная сыпь, фотосенсибилизация). Имеются данные о повреждении суставных хрящей у детей и подростков. Если будут отмечаться симптомы артралгии, лечение следует прервать. [4]

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. [1,2,3]

В период лечения препаратом Неграм необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. [4]