Метипред Л (Metypred L)

В 1 флаконе содержится:

Действующее вещество:

Метилпреднизолона натрия сукцинат 331,5 мг в пересчете на метилпреднизолон - 250,0 мг;

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия гидрофосфат безводный, натрия гидроксид.

Белого или почти белого цвета аморфный порошок. Восстановленный раствор: прозрачный бесцветный раствор.

Препарат представляет собой инъекционную форму метилпреднизолона, синтетического глюкокортикостероида (ГКС), для внутримышечного (в/м) и внутривенного (в/в) введения.

Метилпреднизолон проникает через клеточные мембраны и образует комплексы со специфическими цитоплазматическими рецепторами. Затем эти комплексы проникают в клеточное ядро, связываются с ДНК (хроматином) и стимулируют транскрипцию мРНК и последующий синтез различных ферментов, чем и объясняется эффект метилпреднизолона при системном применении.

Метилпреднизолон не только оказывает существенное воздействие на воспалительный процесс и иммунный ответ, но также влияет на углеводный, белковый и жировой обмен. Кроме того, он влияет на сердечно-сосудистую систему, скелетные мышцы и центральную нервную систему.

Большинство показаний к применению метилпреднизолона обусловлено его противовоспалительными, иммунодепрессивными и противоаллергическими свойствами. Благодаря этим свойствам достигаются следующие терапевтические эффекты:

• уменьшение количества иммуноактивных клеток вблизи очага воспаления;
• уменьшение вазодилатации;
• стабилизация лизосомальных мембран;
• ингибирование фагоцитоза;
• уменьшение продукции простагландинов и родственных им соединений.

Метилпреднизолон обладает сильным противовоспалительным действием, причем его активность превышает таковую преднизолона, а способность вызывать задержку воды и ионов натрия понижена по сравнению с преднизолоном.

Метаболизм и механизм противовоспалительного действия метилпреднизолона натрия сукцината сходны с таковыми для метилпреднизолона. При парентеральном введении эквивалентных количеств биологическая активность обоих соединений одинакова. При в/в введении соотношение активности метилпреднизолона натрия сукцината и гидрокортизона натрия сукцината, рассчитанное по уменьшению числа эозинофилов, составляет не менее 4:1. Это хорошо коррелирует с данными по относительной активности метилпреднизолона и гидрокортизона при пероральном введении.

Доза в 4 мг метилпреднизолона оказывает такое же глюкокортикостероидное (противовоспалительное) действие, как и 20 мг гидрокортизона.

Метилпреднизолон обладает лишь незначительной минералокортикостероидной активностью (200 мг метилпреднизолона эквивалентны 1 мг дезоксикортикостерона).

Метилпреднизолон обладает липолитической активностью, преимущественно распространяющейся на жировую клетчатку конечностей. Кроме того, метилпреднизолон проявляет липогенный эффект, который больше всего затрагивает область грудной клетки, шеи и головы. Все это приводит к перераспределению жирового депо в организме пациента.

Метилпреднизолон оказывает катаболическое действие в отношении белков. Высвобождающиеся аминокислоты превращаются в процессе глюконеогенеза в печени в глюкозу и гликоген.

Потребление глюкозы в периферических тканях снижается, что может привести к гипергликемии и глюкозурии, особенно у пациентов с риском развития сахарного диабета.

Максимальная фармакологическая активность метилпреднизолона проявляется не на пике концентрации в плазме крови, а уже после него, следовательно, действие метилпреднизолона обусловлено в первую очередь его влиянием на активность ферментов.

При любом способе введения метилпреднизолона натрия сукцинат в значительной степени быстро гидролизуется под действием холинэстераз с образованием активной формы - свободного метилпреднизолона.

После в/в инфузии 30 мг/кг в течение 20 мин, или 1 г в течение 30-60 мин примерно через 15 мин достигается пик концентрации метилпреднизолона в плазме крови (около 20 мкг/мл). Спустя примерно 25 мин после в/в болюсного введения 40 мг метилпреднизолона достигается пик его концентрации в плазме крови, равный 42-47 мкг/100 мл.

При в/м введении 40 мг через 120 мин достигается концентрация метилпреднизолона в плазме крови, равная 34 мкг/100 мл. При в/м введении достигается более низкое пиковое значение, чем при в/в введении.

Средняя максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается через 1 ч после в/м введения 40 мг метилпреднизолона натрия сукцината и составляет 454 нг/мл. Через 12 ч концентрация метилпреднизолона в плазме крови снижается до 31,9 нг/мл, а через 18 ч - метилпреднизолон в крови не обнаруживается.

Сравнение площадей под кривой "концентрация-время" указывает на одинаковую эффективность действия при в/в и в/м введении эквивалентных доз метилпреднизолона натрия сукцината.

После в/м введения препарат присутствует в плазме крови в течение более длительного периода, чем после в/в введения, если введено эквивалентное количество метилпреднизолона. Принимая во внимание механизм действия метилпреднизолона, можно считать, что эти различия имеют минимальное клиническое значение.

Клинический эффект обычно наблюдается через 4-6 ч после введения. При лечении бронхиальной астмы первые положительные результаты выявляются уже через 1-2 ч.

Фармакотерапевтическое действие сохраняется даже тогда, когда концентрация метилпреднизолона в плазме крови уже не определяется. Длительность противовоспалительной активности метилпреднизолона примерно равна длительности подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы.

Распределение

Метилпреднизолон активно распределяется в ткани организма, проходит через гематоэнцефалический барьер и проникает в грудное молоко.

Объем распределения равен приблизительно 1,4 мл/кг.

Связь метилпреднизолона с белками плазмы крови (альбумином и кортикостероид- связывающим глобулином) - примерно 40-90%.

Метаболизм метилпреднизолона осуществляется в печени, преимущественно с помощью изофермента CYP3A4, и этот процесс качественно сходен с метаболизмом кортизола. Основными метаболитами являются 20β-гидроксиметилпреднизолон и 20β-гидрокси-6α-метилпреднизолон.

Как и многие другие субстраты изофермента CYP3A4, метилпреднизолон может также являться субстратом АТФ-связанных транспортных белков Р-гликопротеина, влияющих на распределение в тканях и взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Метилпреднизолон является субстратом изофермента CYP3A4. Изофермент CYP3A4 является основным изоферментом в наиболее распространенном подсемействе изоферментов CYP в печени взрослого человека. Этот изофермент катализирует бета-гидроксилирование стероидов - основной этап I фазы метаболизма как эндогенных, так и синтетических ГКС. Многие другие соединения также являются субстратами изофермента CYP3A4, некоторые из них (также как и другие препараты) влияют на метаболизм метилпреднизолона с помощью индукции или ингибирования изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Выведение

Период полувыведения (Т_1/2) метилпреднизолона из плазмы крови составляет 2,3-4 ч и, вероятно, не зависит от пути введения. Общий клиренс 5-6 мл/мин/кг.

Метилпреднизолон - ГКС с промежуточной продолжительностью действия. Его Т_1/2 из организма человека составляет 12-36 часов. За счет внутриклеточной активности выявляется выраженное различие между Т_1/2 метилпреднизолона из плазмы крови и Т_1/2 из организма в целом.

Метаболиты выводятся в основном почками, как в несвязанной форме, так и в форме глюкуронидов и сульфатов, которые образуются преимущественно в печени и частично - в почках. После в/в введения метилпреднизолона, меченного углеродом ¹⁴С, 75% общей радиоактивности выводится почками в течение 96 ч, 9% выводится через кишечник в течение 5 дней и 20% обнаруживается в желчи.

1. Эндокринные заболевания

- Первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность (при необходимости в сочетании с минералокортикостероидами, особенно в педиатрической практике).

- Острая надпочечниковая недостаточность (может возникнуть необходимость в добавлении минералокортикостероидов).

- Шок, являющийся следствием надпочечниковой недостаточности, или шок, при неэффективности симптоматической терапии, когда возможно наличие надпочечниковой недостаточности (если минералокортикостероидное действие нежелательно).

- В предоперационном периоде, в случае тяжелой травмы или тяжелого заболевания, у пациентов с установленной или подозреваемой надпочечниковой недостаточностью.

- Врожденная гиперплазия надпочечников.

- Подострый тиреоидит.

- Гиперкальциемия на фоне онкологического заболевания.

2. Ревматические заболевания (в качестве дополнительной терапии кратковременно для выведения из острого состояния или при обострении)

- Посттравматический остеоартрит.

- Синовит при остеоартрите.

- Ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит (в отдельных случаях может потребоваться поддерживающая терапия низкими дозами).

- Острый и подострый бурсит.

- Эпикондилит.

- Острый неспецифический тендосиновит.

- Острый подагрический артрит.

- Псориатический артрит.

- Анкилозирующий спондилит.

3. Системные заболевания соединительной ткани (в период обострения или в отдельных случаях в качестве поддерживающей терапии)

- Системная красная волчанка (и волчаночный нефрит).

- Острый ревмокардит.

- Системный дерматомиозит (полимиозит).

- Нодозный периартериит.

- Синдром Гудпасчера.

4. Кожные болезни

- Пузырчатка.

- Тяжелая многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

- Эксфолиативный дерматит.

- Тяжелый псориаз.

- Герпетиформный буллезный дерматит.

- Тяжелый себорейный дерматит.

- Грибовидный микоз.

5. Аллергические состояния (в случае тяжелых или инвалидизирующих состояний, при которых неэффективна обычная терапия)

- Бронхиальная астма.

- Контактный дерматит.

- Атопический дерматит.

- Сывороточная болезнь.

- Сезонные или круглогодичные аллергические риниты.

- Реакции повышенной чувствительности к лекарственным средствам.

- Посттрансфузионные реакции типа крапивницы.

- Острый неинфекционный отек гортани.

6. Глазные болезни (тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз)

- Глазная форма Herpes zoster.

- Ирит и иридоциклит.

- Хориоретинит.

- Диффузный задний увеит и хориоидит.

- Неврит зрительного нерва.

- Симпатическая офтальмия.

- Воспаление переднего сегмента.

- Аллергический конъюнктивит.

- Аллергические краевые язвы роговицы.

- Кератит.

7. Заболевания желудочно-кишечного тракта (для выведения пациента из критического состояния)

- Язвенный колит.

- Регионарный энтерит.

8. Болезни дыхательных путей

- Симптоматический саркоидоз.

- Бериллиоз.

- Молниеносный и диссеминированный туберкулез легких в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией.

- Синдром Леффлера, не поддающийся терапии другими средствами.

- Аспирационный пневмонит.

9. Гематологические заболевания

- Приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия.

- Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только в/в введение; в/м введение противопоказано).

- Вторичная тромбоцитопения у взрослых.

- Эритробластопения (эритроцитарная анемия).

- Врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия.

10. Онкологические заболевания (в качестве паллиативной терапии)

- Лейкозы и лимфомы у взрослых.

- Острые лейкозы у детей.

- Для улучшения качества жизни пациентов с онкологическими заболеваниями в терминальной стадии.

11. Отечный синдром

- Для стимуляции диуреза и достижения ремиссии протеинурии у пациентов с нефротическим синдромом без уремии.

12. Нервная система

- Отек головного мозга, обусловленный опухолью - первичной или метастатической, и/или связанный с хирургической или лучевой терапией.

- Обострение рассеянного склероза.

- Острые травматические повреждения спинного мозга. Лечение следует начинать в первые 8 часов после происшедшей травмы.

13. Другие показания к применению

- Туберкулезный менингит с субарахноидальным блоком или при угрозе блока (в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией).

- Трихинеллез с поражением нервной системы или миокарда.

- Трансплантация органов.

- Профилактика тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией по поводу онкологических заболеваний.

Применение у детей

Применение препарата у детей в период роста возможно только по абсолютным показаниям и при особо тщательном наблюдении лечащего врача.

Язвенный колит, если существует угроза перфорации, абсцесса или другой гнойной инфекции; дивертикулит; при наличии свежих кишечных анастомозов; активная или латентная пептическая язва, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, ветряная оспа, корь, стронгилоидоз, активный или латентный туберкулез, опоясывающий лишай; почечная недостаточность, вторичная недостаточность коры надпочечников; артериальная гипертензия; остеопороз, миастения gravis; гипотиреоз, сахарный диабет; судорожный синдром; аллергические реакции (бронхоспазм) в анамнезе на введение метилпреднизолона; острый психоз; глаукома; у пациентов с тромбоэмболическими осложнениями в настоящее время или имеющих предрасположенность к развитию этих осложнений.

Следует избегать применения препарата у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью препарат Метипред Л следует применять с осторожностью и только в случае абсолютной необходимости.

У пациентов с поражением глаз, вызванным вирусом простого герпеса, препарат Метипред Л также следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к перфорации роговицы.

Препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с повышенной опасностью развития остеопороза и артериальной гипертензии.

У детей (особенно в случае длительной терапии) препарат Метипред Л необходимо применять с осторожностью.

В ряде исследований на животных показано, что введение высоких доз метилпреднизолона самкам может приводить к возникновению пороков развития у плода. Однако в ряде клинических исследований показано, что применение метилпреднизолона во время беременности, по-видимому, не вызывает врожденных аномалий.

Так как адекватные исследования применения метилпреднизолона натрия сукцината у человека не проводились, этот препарат следует применять во время беременности только после тщательной оценки соотношения польза-риск для матери и плода. В случае отмены препарата во время беременности после длительной терапии, необходимо постепенно снизить дозу. Метилпреднизолон легко проникает через плаценту.

В одном ретроспективном исследовании выявлено увеличение случаев рождения детей с низкой массой тела у матерей, получавших метилпреднизолон. Риск рождения детей с низкой массой тела у людей зависит от дозы препарата и может быть минимизирован с помощью снижения дозы. Дети, рожденные от матерей, которые получали высокие дозы метилпреднизолона во время беременности, должны тщательно обследоваться с целью выявления возможных симптомов гипофункции надпочечников. Хотя надпочечниковая недостаточность редко встречается у новорожденных, матери которых получали ГКС во время беременности.

Влияние метилпреднизолона на течение и исход родов неизвестно.

Отмечались случаи развития катаракты у новорожденных, матери которых принимали метилпреднизолон во время беременности.

Метилпреднизолон проникает в грудное молоко в количествах, которые могут вызвать задержку роста и взаимодействие с эндогенными ГКС, поэтому при необходимости назначения препарата Метипред Л в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Приготовление раствора

Препараты для парентерального введения по возможности следует проверять визуально на предмет изменения цвета или появления частиц.

а) Флакон

С соблюдением асептики вводят растворитель (4 мл воды для инъекций) во флакон с лиофилизатом непосредственно перед использованием. Приготовленный раствор содержит 62,5 мг/мл метилпреднизолона. Восстановленный раствор должен использоваться сразу после приготовления.

б) Приготовление растворов для внутривенной инфузии

Готовят раствор, как указано выше. Препарат может быть также введен в виде разведенных растворов, полученных путем смешивания исходного раствора препарата с 5% водным раствором декстрозы, с 0,9% раствором натрия хлорида, с 5% раствором декстрозы в 0,45% или 0,9% растворе натрия хлорида.

Следующие нежелательные реакции были отмечены при введении метилпреднизолона способами, которые противопоказаны (интратекально/эпидурально): арахноидит, нарушения функции желудочно-кишечного тракта/мочевого пузыря, головная боль, менингит, парапарез/параплегия, судороги, нарушения чувствительности.

Нарушения со стороны водно-электролитного обмена: задержка натрия, задержка жидкости, повышенное выведение калия, гипокалиемический алкалоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкоцитоз.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение артериального давления; нарушения ритма сердца (аритмии, брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность (у пациентов с предрасположенностью); отек легких; гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных детей; обморок; тромбоз, тромбоэмболия (в том числе тромбоэмболия легочной артерии); васкулит; тромбофлебит; у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Имеются сообщения о нарушениях ритма сердца и/или развитии циркуляторного коллапса, и/или об остановке сердца после быстрого в/в введения высоких доз метилпреднизолона (более 0,5 г, введенных в течение менее 10 мин). Во время и после в/в введения высоких доз метилпреднизолона также отмечались случаи брадикардии, однако они необязательно зависели от скорости или длительности инфузии.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеонекроз, миопатия, мышечная слабость, остеопороз, патологические переломы, мышечная атрофия, нейропатическая артропатия, артралгия, миалгия, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз эпифизов трубчатых костей, разрывы сухожилий, в особенности Ахиллова сухожилия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: пептическая язва с возможным прободением и кровотечением, желудочное кровотечение, панкреатит, эзофагит (в том числе, язвенный), перфорация стенки кишечника, боль в животе, напряжение брюшной стенки, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, упорная икота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит*, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфатазы в плазме крови. Обычно эти изменения незначительны, не связаны с какими-либо клиническими синдромами и обратимы после прекращения лечения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, атрофия кожи, стрии, петехии и экхимозы, снижение пигментации кожи, гиперпигментация, гирсутизм, сыпь, эритема, кожный зуд, крапивница, акне, медленное заживление ран, реакции в месте введения, истончение волос на голове, аллергический дерматит.

Нарушения со стороны обмена веществ: метаболический ацидоз, повышение аппетита (может привести к повышению массы тела), повышенное потоотделение, проявление латентного сахарного диабета, гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы: эпидуральный липоматоз, повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (доброкачественная внутричерепная гипертензия), судороги, парестезии, амнезия, головокружение, головная боль, вертиго.

Нарушения со стороны психики: расстройства мышления, аффективные расстройства (включая лабильность настроения, депрессивное настроение, состояние эйфории, лекарственная зависимость, суицидальное мышление), психотические нарушения (включая манию, делюзии, галлюцинации, шизофрению или ее обострение), спутанность сознания, нарушение психики, тревога, изменение личности, быстрая смена настроения, неадекватное поведение, бессонница, раздражительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нарушения менструального цикла, синдром Иценко-Кушинга, гипопитуитаризм, развитие синдрома «отмены» ГКС, снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах у пациентов с сахарным диабетом, задержка роста и процесса окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), липоматоз.

Лабораторные показатели: повышение концентрации мочевины в плазме крови, дислипидемия, повышение концентрации кальция в моче, гипокальциемия.

Нарушения со стороны органа зрения: хориоретинопатия, задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм, вторичная грибковая или вирусная глазная инфекция, перфорация роговицы (при глазных проявлениях простого герпеса), нарушение четкости зрения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные заболевания, возникновение инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями, перитонит**.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности (анафилактическая реакция, включая анафилаксию с наличием или без сосудистого коллапса, остановки сердца, бронхоспазма; анафилактоидная реакция), подавление реакций при проведении кожных проб.

Прочие: периферические отеки, повышенная утомляемость, слабость, жжение и покалывание (особенно в области промежности после внутривенного введения), «стерильный абсцесс», увеличение или уменьшение подвижности и количества сперматозоидов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): сообщается, что у пациентов, получавших терапию метилпреднизолоном, отмечалась саркома Калоши. При отмене метилпреднизолона может наступить клиническая ремиссия.

* Имеются сообщения о развитии гепатита на фоне внутривенного введения препарата.

** Основным и тяжелым осложнением при заболеваниях органов ЖКТ (перфорации стенок желудка и кишечника, панкреатите) является перитонит (см. раздел «Особые указания»).

Клинический синдром острой передозировки метилпреднизолона не описан. Сообщения о случаях острой токсичности при передозировке метилпреднизолона крайне редки.

При хронической передозировке метилпреднизолона могут наблюдаться симптомы синдрома Иценко-Кушинга.

Специфического антидота не существует.

Лечение симптоматическое. Метилпреднизолон выводится при диализе.

Совместимость и стабильность растворов метилпреднизолона при в/в введении с другими лекарственными средствами, входящими в состав смесей для в/в введения, зависят от pH, концентрации, времени, температуры, а также от растворимости самого метилпреднизолона. Метилпреднизолон рекомендуется по возможности вводить отдельно от других лекарственных средств, в виде в/в болюсных инъекций, в/в капельной инфузии, или через дополнительную капельницу как второй раствор.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 - могут подавлять метаболизм метилпреднизолона, снижать его клиренс и повышать концентрацию в плазме крови. В этом случае, чтобы избежать явлений передозировки, следует титровать дозу метилпреднизолона.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 - могут подавлять метаболизм метилпреднизолона, снижать его клиренс и повышать концентрацию в плазме крови. В этом случае, чтобы избежать явлений передозировки, следует титровать дозу метилпреднизолона.

Индукторы изофермента CYP3A4 - могут увеличивать клиренс метилпреднизолона. Это проявляется снижением концентрации метилпреднизолона в плазме крови, что может потребовать повышения дозы препарата для получения желаемого эффекта.

Субстраты изофермента CYP3A4 - в присутствии другого субстрата изофермента CYP3A4 клиренс метилпреднизолона может быть замедлен или индуцирован, что может потребовать соответствующей коррекции дозы метилпреднизолона. Существует вероятность того, что нежелательные реакции, проявляющиеся при применении препаратов в виде монотерапии, могут возникать чаще при одновременном применении препаратов.

Приведенные ниже примеры взаимодействия лекарственных средств могут иметь важное клиническое значение:

Возможно подавление реакций при проведении кожных проб при применении метилпреднизолона.

Имеется риск развития аритмий у пациентов на фоне гипокалиемии, принимающих сердечные гликозиды.

Несовместимость

Препараты, несовместимые с метилпреднизолоном в растворе, включают следующие: аллопуринол натрия, доксапрама гидрохлорид, тигециклин, дилтиазема гидрохлорид, глюконат кальция, векурония бромид, рокурония бромид, цисатракурия безилат, гликопирролат, пропофол.

В связи с возможностью развития головокружения, нарушения зрения и слабости при применении препарата Метипред Л, следует соблюдать осторожность лицам, управляющим транспортными средствами или занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты двигательных реакций.

По 250 мг метилпреднизолона во флакон из прозрачного нейтрального стекла (тип I), флакон укупорен резиновой пробкой и алюминиевой крышкой под обкатку. Флакон снабжен этикеткой.

По 1 или 10 флаконов в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

При температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.