Майсепт (Mysept)

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: микофенолата мофетил: 250 мг

Вспомогательные вещества: целллюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный. Оболочка капсулы содержит желатин, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, натрия лаурилсульфат, повидон, очищенная вода, краситель титана диоксид, краситель хинолиновый желтый, краситель азорубин, краситель патентованный синий, краситель солнечный закат желтый.

Твердые желатиновые капсулы, размера "1", с желтым корпусом и серой крышечкой, содержащие белый или почти белый порошок.

Селективное иммунодепрессивное средство — микофеноловая кислота

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5монофосфат – важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. Были идентифицированы две изоформы ИМФДГ: изоформа I типа, которая присутствует в большинстве известных клеток (включая покоящиеся лимфоциты человека), и изоформа II типа, которая интенсивно и преимущественно экспрессируется в активированных В-лимфоцитах и Т- лимфоцитах человека. Изоформа II типа приблизительно в пять раз более чувствительна к ингибированию МФК по сравнению с изоформой I типа.

МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

В дополнение к ингибированию ИМФДГ и в результате угнетения лимфоцитов, МФК также оказывает влияние на контрольные точки клетки, которые программируют метаболизм лимфоцитов. С использованием CD4+ Т-клеток было показано, что МФК сдвигает транскрипцию лимфоцитов со стадии пролиферации до катаболических процессов, которые относятся к метаболизму и выживанию, что приводит к анергии Т- клеток и, соответственно, делает невозможным клеточный ответ на специфический антиген.

Эффективность

В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени Микофенолата мофетил применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантатов

Взрослые

Безопасность и эффективность препарата Микофенолата мофетил в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у пациентов после трансплантации почки, сердца и печени.

Дети

Безопасность, фармакокинетика и эффективность препарата Микофенолата мофетил в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.

Трансплантация почки

Взрослые

В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином Микофенолата мофетил статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

Дети

У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием препарата Микофенолата мофетил (порошок для приготовления суспензии) осуществлялся в дозах 600 мг/м² два раза в день (до 1 г два раза в день).

Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.

Трансплантация сердца

Отторжение

Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах препарата Микофенолата мофетил и азатиоприна не было.

Выживаемость

По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

Трансплантация печени

Препарат Микофенолата мофетил- в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.

Доклинические данные по безопасности

Применение максимальных доз препарата в исследованиях канцерогенности у животных приводило к ~ 2-3-х кратному увеличению системной экспозиции (площадь под кривой «концентрация — время» AUC или максимальная концентрация С_mах) Г1О сравнению с таковой у пациентов после трансплантации почки (получающих препарат в рекомендованной терапевтической дозе 2 г в сутки) и к 1,3-2-х кратному увеличению по сравнению с системной экспозицией у пациентов после пересадки сердца (получающих препарат в рекомендованной терапевтической дозе 3 г в сутки). При этом ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс.

Два теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность.

В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.

В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.

В исследованиях тератогенности отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопию сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать. В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной пациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмененными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита — МФК. Средняя биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой «концентрация — время» (АИСмфк), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения – 0,4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины АИСмфк были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации — примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки).

Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (АИС_мфк) при его применении по 1,5 г два раза в сутки у пациентов после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что две таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина АИСмфк снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно­кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

Выведение

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится почками, а 6% - через кишечник. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится почками в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся почками в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают АИС_мфк, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью -2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида с желчью. Белок множественной лекарственной резистентности -1 также может 5 принимать участие в переносе МФК, но его участие в переносе МФК, но его участие ограниченно процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

Печеночно-кишечная рециркуляция мешает точному определению параметров диспозиции МФК, давая возможность определить лишь кажущиеся объемы. Примерные значения клиренса у здоровых добровольцев составляли 10.6 л/ч, при этом период полувыведения составлял 17 часов. У пациентов после трансплантации средние значения клиренса были выше (в пределах 11 .9-34.9 л/ч), а средний период полувыведения короче (5-11 часов). При этом разница между пациентами после трансплантации почки, печени или сердца была небольшая. У отдельных пациентов данные параметры выведения различаются в зависимости от типа сопутствующей терапии другими иммуносупрессантами, времени после трансплантации, концентрации альбумина в плазме крови и функции почек. Указанные факторы объясняют снижение экспозиции при одновременном применении препарата Майсепт и циклоспорина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), а также тенденцию к увеличению концентрации МФК в плазме по прошествии времени после трансплантации по сравнению с концентрацией сразу после трансплантации (см. подразделы «Всасывание» и «Распределение» выше).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с разовым пероральным приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC_МФК в плазме было на 28-75% выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы АUC_мфкг была в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC_0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Майсепт у этих пациентов нет (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

Пациенты детского возраста.

У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м² два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

Пациенты пожилого возраста

Изменений фармакокинетики ММФ и его метаболитов у пациентов пожилого возраста (≤65 лет) по сравнению с пациентами более молодого возраста после трансплантации не обнаружено.

Майсепт применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,25 м² (примерный детский возраст старше 12 лет):

• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:

• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
• профилактика острого отторжения трансплатата у пациентов после аллогенной пересадки печени.

Повышенная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата. Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).

Дети с площадью поверхности тела <1,25 м² (примерный детский возраст до 12 лет).

Беременность (применение препарата Майсепт противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала).

Женщины с детородным потенциалом, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.

Женщины с детородным потенциалом без предварительного проведения теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата при беременности.

Период грудного вскармливания.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в фазе обострения).

Переход с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, например, циклоспорин, на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, например, такролимус, сиролимус и белатацепт, и наоборот.

Одновременное применение препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, севеламер, антибиотики, и глюкуронирование, например, исавуконазол и телмисартан.

Беременность

Применение препарата Майсепт противопоказано во время беременности, так как он обладает мутагенным и тератогенным потенциалом. Препарат Майсепт относится к группе тератогенных для человека препаратов и повышает риск спонтанных абортов (в основном, в первом триместре) и врожденных пороков развития при применении матерью во время беременности. Согласно литературным данным, риск спонтанных абортов у пациенток, получавших ММФ, составил 45-49%, в то время как у пациенток, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов, такой риск составляет 12-33%.

Согласно опубликованным данным у 23-27% живых новорожденных, которые подверглись воздействию ММФ в период внутриутробного развития, наблюдались врожденные пороки развития (включая множественные пороки развития у отдельных детей). При этом риск пороков развития у живых новорожденных составляет приблизительно 2-3% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами (не ММФ).

У детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, при пострегистрационном применении наблюдались врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития. Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:

• аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного уха), атрезия наружного слухового прохода (среднего уха);
• пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
• аномалии развития глаза (например, колобома);
• аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
• пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия);
• трахеоэзофагеальные пороки развития (например, атрезия пищевода);
• пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков);
• пороки развития почек.

Отдельные сообщения о следующих пороках развития:

• микрофтальм;

• врожденная киста сосудистого сплетения;
• агенез прозрачной перегородки;
• агенез обонятельного нерва.

Эти явления согласуются с данными исследований тератогенности у крыс и кроликов, в которых отмечались резорбция плодов и врожденные пороки развития; при этом токсическое действие на материнский организм отсутствовало.

Период грудного вскармливания

Выделяется ли препарат Майсепт с женским грудным молоком, неизвестно. Препарат Майсепт противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Согласно данным исследований: у крыс ММФ выделяется с молоком. Значимость данной информации для человека неизвестна.

Применение препарата Майсепт противопоказано у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.

Диагностика беременности

Перед началом терапии препаратом Майсепт у пациенток с детородным потенциалом должны быть получены отрицательные результаты 2-х тестов на беременность при использовании методов анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного воздействия ММФ на эмбрион. Рекомендуется проведение второго теста через 8-10 дней после первого теста. В случае трансплантации от умерших доноров, если возможность проведения двух отдельных тестов на беременность с интервалом 8-10 дней отсутствует (ввиду временных ограничений доступности трансплантата), первый тест на беременность должен быть проведен непосредственно перед началом терапии, а второй через 8-10 дней после первого. Повторные тесты на беременность должны проводиться в зависимости от клинических показаний (например, после сообщения о нарушении правил контрацепции). Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.

Контрацепция

Женщины

Применение препарата Майсепт противопоказано у женщин с детородным потенциалом, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.

Перед началом терапии пациенток с репродуктивным потенциалом необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании. Женщины с детородным потенциалом должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно, один из которых должен быть высокоэффективным, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Майсепт, если воздержание от половой жизни невозможно.

Мужчины

Клинические данные о воздействии препарата Майсепт на отцовский организм ограничены и не содержат свидетельств о повышенном риске развития врожденных пороков или выкидыша вследствие приема ММФ отцом.

МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Согласно расчетам, основанным на результатах исследований у животных, максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что его влияние будет маловероятным.

Исследования у животных показали генотоксичность ММФ в концентрациях, лишь немного превышающих терапевтические экспозиции у человека, поэтому риск генотоксического действия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Таким образом, рекомендуются следующие предупредительные меры: ведущим половую жизнь пациентам- мужчинам или половым партнершам пациентов-мужчин следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины препаратом Майсепт и в течение 90 дней после прекращения терапии. Пациентам-мужчинам с репродуктивным потенциалом должно быть известно о потенциальных рисках зачатия ребенка; их следует обсудить с квалифицированным медицинским специалистом.

Внутрь.

Взрослые

Профилактика отторжения трансплантата почки.

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования — по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат).

Рекомендованный режим дозирования — по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нейтропенией

У пациентов с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <1,3х10³/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов, перенесших пересадку почки, с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м²) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не рекомендуется, однако таким пациентам необходимо тщательное наблюдение (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени — 1,5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты детского возраста:

• профилактика отторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1,25-1,50 м² возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1,5 г), при площади поверхности более 1,50 м² возможно применение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);
• данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Всего 1557 пациентов получали препарат Микофенолата мофетил для профилактики острого отторжения трансплантата в рамках пяти клинических исследований. Из них 991 пациент принимал участие в трех исследованиях после пересадки почки, 227 пациентов - в одном исследовании после пересадки печени и 289 пациентов – в одном исследовании после пересадки сердца. Азатиоприн был препаратом сравнения в исследованиях после пересадки сердца и печени, а также в двух исследованиях после пересадки почки; в одном исследовании после пересадки почки пациенты в группе сравнения получали плацебо.

Во всех группах клинических исследований пациенты также получали циклоспорин и глюкокортикостероиды.

Типы нежелательных реакций, наблюдавшихся при пострегистрационном применении препарата Микофенолата мофетил, были схожи с таковыми, наблюдавшимися в ходе контролируемых клинических исследований у пациентов с почечными, сердечными и печеночными трансплантатами.

Наиболее частыми и/или серьезными нежелательными реакциями, связанными с применением препарата Микофенолата мофетил в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами, были диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Также существуют данные о повышении частоты развития некоторых типов инфекций (см. раздел «Особые указания»).

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата Микофенолата мофетил (см. таблицу ниже), сгруппированы по классам систем органов медицинского словаря для нормативно- правовой деятельности (MedDRA) в соответствии с наблюдавшейся частотой.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Ввиду значительных различий между наблюдавшимися частотами возникновения определенных нежелательных реакций в зависимости от показаний, в таблице 1 частоты нежелательных реакций представлены отдельно для пациентов с почечными, сердечными и печеночными трансплантатами.

Таблица 1. Перечень нежелательных реакций, которые наблюдались у пациентов, получающих препарат Микофенолата мофетил, в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении.

Примечание: 991 (2 г/3 г препарата Микофенолата мофетил один раз в сутки), 289 (3 г препарата Микофенолата мофетил один раз в сутки) и 277 (2 г препарата Микофенолата мофетил внутривенно/3 г препарата Микофенолата мофетил внутрь один раз в сутки) пациентов получали терапию в рамках исследований III фазы для предотвращения отторжения почечного, сердечного и печеночного трансплантатов, соответственно.

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, которые получают комбинированную иммуносупрессивную терапию, в том числе препарат Майсепт, отмечается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно новообразований кожи (см. раздел «Особые указания»). Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки и сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественными новообразованиями по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали в течение 1 - 3 лет.

Инфекции

У всех пациентов, получающих иммуносупрессанты, риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из которых могут привести к летальному исходу), включая оппортунистические инфекции и латентную вирусную реактивацию, повышен.

Риск возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получающих препарат Микофенолата мофетил (2 г или 3 г один раз в сутки) в комбинации с другими иммуносупрессантами после пересадки почки, сердца и печени, наиболее часто встречались оппортунистические инфекции, вызванные Candida mucocutaneous, цитомегаловирусная (ЦМВ) виремия/ЦМВ синдром и простой герпес (Herpes simplex).

Пациентов наблюдали, как минимум, в течение 1 года после пересадки. Доля пациентов с ЦМВ виремией/синдромом составила 13,5%.

У пациентов, получавших иммуносупрессанты чты, в том числе препарат Микофенолата мофетил, отмечались случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC- вирусом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Цитопении, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и панцитопению, являются установленным риском, связанным с применением ММФ, и могут привести или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел «Особые указания»). Отмечались агранулоцитоз и нейтропения; таким образом пациенты, получающие препарат Майсепт, должны находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особые указания»). Также сообщалось о развитии апластической анемии и нарушении функции костного мозга у пациентов, получавших терапию препаратом Микофенолата мофетил, некоторые из этих случаев были с летальным исходом.

У пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил, отмечались случаи парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) (см. раздел «Особые указания»). Наблюдались отдельные случаи патологической .морфологии нейтрофилов (включая приобретенную аномалию Пельгера-Хьюэта), не сопровождавшиеся нарушением функции нейтрофилов. Данные изменения могут свидетельствовать о сдвиге степени зрелости нейтрофиллов влево в анализах крови, что может быть ошибочно расценено как признаки инфекции у пациентов с иммуносупрессией (как, например, у пациентов, получающих препарат Майсепт).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее серьезными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были язвы и кровотечения, которые являются установленными рисками при применении препарата Микофенолата мофетил. В опорных клинических исследованиях часто наблюдались язвы ротовой полости, желудка, кишечника, эзофагеальные и дуоденальные язвы, во многих случаях осложнявшиеся кровотечениями; наблюдались кровавая рвота, мелена и геморрагические формы гастрита и колита. Наиболее частыми нарушениями со стороны желудочно- кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. Эндоскопическое обследование пациентов с диареей, вызванной приемом препарата Микофенолата мофетил, выявило отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел «Особые указания»).

Гиперчувствительность

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

У пациенток, получавших ММФ, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Врожденные нарушения

В пострегистрационном периоде отмечались случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших препарат Микофенолата мофетил во время беременности в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

У пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами, зарегистрированы отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе; некоторые из этих случаев были с летальным исходом. Кроме того, отмечались случаи бронхоэктаза у детей и взрослых.

Нарушения со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших препарат Микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами, отмечалась гипогаммаглобулинемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

В опорных клинических исследованиях очень часто наблюдались отеки, включая периферические отеки, отеки лица и мошонки. Также очень часто отмечались случаи скелетно-мышечной боли, а именно миалгия, боли в шее и спине.

Кроме того, в ходе пострегистрационного применения был описан впервые возникший острый воспалительный синдром, связанный с ингибиторами синтеза пуринов. Данный синдром описывался как парадоксальная провоспалительная реакция, вызванная ММФ и другими ингибиторами синтеза пуринов. Указанная реакция характеризуется лихорадкой, артралгиями, артритом, мышечной болью и повышением уровня воспалительных маркеров. Согласно обобщенным литературным отчетам после прекращения применения препарата отмечается быстрое улучшение состояния.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 2 до 18 лет (n=92) в целом не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие нежелательные реакции, связанные с лечением, как диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции чаще встречались у детей, особенно в возрасте до 6 лет, по сравнению со взрослыми пациентами.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) могут в целом быть подвержены большему риску развития нежелательных реакций из-за иммуносупрессии.

У пациентов пожилого возраста, получающих препарат Микофенолата мофетил в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии, риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Если при передозировке наблюдались нежелательные явления, они совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нейтропении необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу (см. раздел «Особые указания»).

МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (> 100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Ацикловир

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при применении только ацикловира. Изменения показателей фармакокинетики (а именно, повышение концентрации МФКГ на 8%) МФКГ (фенольный глюкуронид МФК) были минимальными и не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что ММФ и ацикловир (или его пролекарства, например, валацикловир) конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)

При совместном применении препарата Микофенолата мофетил с антацидами (аллюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих препарат Микофенолата мофетил одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на все антациды, так как при приеме магния и алюминия гидроксида одновременно с препаратом Микофенолата мофетил концентрация МФК снимается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Микофенолата мофетил с ИПН.

Лекарственные препараты, которые влияют на печеночно-кишечную рециркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин, антибиотики)

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных препаратов, которые влияют на печеночно-кишечную рециркуляцию, в силу их потенциала снижать эффективность препарата Микофенолата мофетил.

Колестирамин

После применения расовой дозы ММФ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавших по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение АИСмфк на 40% (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особые указания»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении из-за возможности снижения эффективности препарата Микофенолата мофетил.

Циклоспорин

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако, при прекращении одновременного применения циклоспорина следует ожидать увеличения АИС_мфк ~30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к снижению экспозиции МФК примерно на 30-50% у пациентов после трансплантации почек, получающих препарат Микофенолата мофетил и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата Микофенолата мофетил) (см. раздел «Особые указания»). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно- кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК. Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирущих β-глюкоронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь может привести к снижению системной экспозиции МФК. Доступна информация о следующих антибиотиках:

Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой

У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на-50%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии — исчезает в течение нескольких дней. Изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Таким образом, изменение дозы препарата Микофенолата мофетил обычно не требуется при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако, в ходе комбинированной терапии и в течение нескольких дней после завершения приема антибиотиков пациентам необходим тщательный клинический мониторинг.

Норфлоксацин и метронидазол.

У здоровых добровольцев значимого взаимодействия при одновременном применении препарата Микофенолата мофетил отдельно с норфлоксацином или метронидазолом не наблюдалось. После однократного применения препарата Микофенолата мофетил в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом экспозиция МФК снижалась на~30%.

Триметоприм/сулъфаметоксазол

Влияния на биодоступность МФК не отмечалось.

Лекарственные препараты, влияющие на глюкуронирование (исавуконазол и телмисартан)

При одновременном применении с препаратами, влияющими на глюкуронирование МФК, ее экспозиция может изменяться.

Таким образом, при одновременном применении препарата Микофенолата мофетил с препаратами, влияющими на глюкуронирование, следует соблюдать осторожность.

Исавуконазол

При одновременном применении с исавуконазолом AUC_0-∞ МФК увеличивалась на 35%.

Телмисартан

Одновременное применение телмисартана с препаратом Микофенолата мофетил приводит к уменьшению концентрации МФК на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что, в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не было выявлено клинических проявлений фармакокинетического лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Микофенолата мофетил с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир

По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Микофенолата мофетил (см. раздел «Способ применения и дозы») и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира.

Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Микофенолата мофетил не нужно.

В случае применения препарата Микофенолата мофетил и ганцикловира (или его пролекарства, например, валганцикловира) за пациентами с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать; также необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы ганцикловира.

Пероральные контрацептивы

При совместном применении препарата Микофенолата мофетил и пероральных контрацептивов фармакокинетика и фармакодинамика последних не изменялась.

Рифампицин

У пациентов, которые не принимали циклоспорин, одновременный прием препарата Микофенолата мофетил и рифампицина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 18%- 70% (AUC_0-12). Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Микофенолата мофетил для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Севеламер

Одновременное применение севеламера и препарата Микофенолата мофетил у взрослых и детей снижало Сmах и AUC_0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без каких-либо клинических последствий (например, отторжения трансплантата). Тем не менее, рекомендуется принимать Микофенолата мофетил как минимум за один час до или через три часа после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК. Данные в отношении применения препарата Микофенолата мофетил совместно с препаратами, отличными от севеламера и связывающими фосфаты, отсутствуют.

Такролимус

У пациентов после пересадки печени, начавших терапию препаратом Микофенолата мофетил и такролимусом, не отмечалось значимого воздействия на AUC И С_mах МФК (активного метаболита препарата Микофенолата мофетил). Напротив, у пациентов с печеночным трансплантатом после многократного приема препарата Микофенолата мофетил в дозе 1.5 г 2 раза в сутки AUC такролимус а возрастала примерно на 20%. У пациентов после трансплантации почек применение препарата Микофенолата мофетил, по видимому, не влияло на концентрацию такролимуса (см. раздел «Особые указания»).

Живые ослабленные вакцины

Живые ослабленные вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты детского возраст

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых пациентов.

Возможные взаимодействия

При одновременном применении пробенецида и ММФ у обезьян отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, включая препарат Микофенолата мофетил, существует повышенный риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами (нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, ПМЛ, ассоциированная с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Данные инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным нарушениям и к летальному исходу, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов с иммуносупрессией и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Препарат Микофенолата мофетил оказывает цитостатический эффект на Т- и В-лимфоциты, таким образом течение COVID- 19 может быть более тяжелым. У пациентов с клинически значимым COVID-19 в индивидуальном порядке следует рассмотреть снижение дозы или прекращение терапии препаратом Микофенолата мофетил, принимая во внимание риск отторжения у пациентов, перенесших трансплантацию. Необходим тщательный мониторинг риска отторжения.

При применении препарата Микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами наблюдались случаи гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях. В некоторых из этих случаев переход с препарата Микофенолата мофетил на альтернативный иммуносупрессант приводил к нормализации уровней IgG в сыворотке крови.

У пациентов с рецидивирующими инфекциями, получающих препарат Микофенолата мофетил, следует измерять уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо применять соответствующие клинические меры, с учетом возможных цитостатических эффектов, которые МФК оказывает на Т- и В-лимфоциты.

Доступны опубликованные данные о развитии бронхоэктазов у взрослых и детей, которые получали препарат Микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев переход с препарата Микофенолата мофетил на другой иммуносупрессант приводил к снижению выраженности симптомов со стороны дыхательной системы. Риск развития бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Также получены отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из которых были с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка.

Система крови и иммунная система

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших Микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении препарата Микофенолата мофетил не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Микофенолата мофетил или его отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или других признаках нарушения функции костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1,3х 10³/мкл)' необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

Донорство крови

Пациентам не следует быть донорами крови в период лечения и, как минимум, в течение 6 недель после последнего приема препарата Майсепт.

Вакцинация

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Желудочно-кишечный тракт

Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно- кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Взаимодействие

Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, такролимус, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Терапевтический лекарственный мониторинг МФК может быть целесообразным при переходе с одного препарата комбинированной терапии на другой (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или для обеспечения надлежащей иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения трансплантата, терапия антибиотиками, добавление или отмена взаимодействующего препарата).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, севеламер, антибиотики, вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность препарата Майсепт (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Препарат Майсепт следует принимать как минимум за один час до или через три часа после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК.

Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.

Тератогенность

ММФ является мощным тератогеном для человека. Отмечались случаи спонтанных абортов (с частотой от 45% до 49%) и врожденных пороков развития (расчетная частота от 23% до 27%) при применении ММФ во время беременности. Таким образом, применение препарата Майсепт противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда приемлемая альтернатива для предотвращения отторжения трансплантата отсутствует.

Пациенток с детородным потенциалом следует проинформировать о рисках и необходимости следовать рекомендациям, представленным в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» (например, методы контрацепции, тестирование на беременность), перед началом, во время лечения и после прекращения терапии препаратом Майсепт.

Лечащему врачу следует убедиться, что женщина, принимающая ММФ, понимает риск нанесения вреда ребенку, необходимость в эффективной контрацепции, а также необходимость незамедлительной консультации с лечащим врачом, если вероятно наступление беременности.

Контрацепция, (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)

Поскольку надежные клинические данные указывают на высокий риск абортов и врожденных пороков развития при применении ММФ во время беременности, следует прилагать все усилия для того, чтобы избежать наступления беременности во время лечения.

Таким образом, женщины с детородным потенциалом должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции (см. раздел «Противопоказания») перед началом, во время лечения и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Майсепт, если воздержание от половой жизни невозможно.

Предпочтительно использовать два взаимодополняющих метода контрацепции одновременно для минимизации возможности неэффективной контрацепции и наступления незапланированной беременности.

Рекомендации по контрацепции для мужчин см. в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

Особые группы пациентов

Беременность и период грудного вскармливания

Препарат Майсепт противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

Донорство спермы

Донорство спермы не разрешено в период лечения и в течение 90 дней после последнего приема препарата Майсепт.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) может возрастать риск нежелательных явлений, например, некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел «Побочное действие»).

Обращение с препаратом

Поскольку ММФ оказывает тератогенное действие, не следует нарушать целостность или открывать капсулы препарата Майсепт. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Майсепт, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Препарат Майсепт оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Препарат Майсепт может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами.

Первичная упаковка:

По 10 капсул в блистер из ПВХ/ Алюминиевой фольги.

Вторичная упаковка:

По 3, 5, 10 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.