Ланреотид (Lanreotide)

Механизм действия. Ланреотид представляет собой синтетический пептид — аналог природного соматостатина. Подобно природному соматостатину, ланреотид подавляет ряд эндокринных, экзокринных, нейроэндокринных и паракринных механизмов. Выявлена выраженная тропность ланреотида к соматостатиновым рецепторам человека (ССР) 2-го и 5-го типов и низкая тропность к ССР 1-го, 3-го и 4-го типов.

Эндокринная система. Активация ССР – 2 и 5 является основным механизмом, лежащим в основе подавления секреции ГР. Ланреотид значительно более активен, чем природный соматостатин и имеет более длительный период действия. Ланреотид уменьшает концентрацию пролактина у пациентов с акромегалией, получающих лечение в течение длительного времени.

Желудочно-кишечный тракт. Ланреотид, подобно соматостатину, оказывает общее экзокринное антисекреторное действие. Он подавляет базальную секрецию полипептидного гормона мотилина, регулятора моторики желудка и кишечника, и панкреатического полипептида, но не оказывает действие на секрецию пищеварительных ферментов или желудочную секрецию. Ланреотид существенно подавляет индуцируемое пищей усиление кровотока в верхней мезентериальной артерии и портальной вене. Ланреотид существенно уменьшает стимулируемую простагландином Е1 секрецию воды, натрия, калия и хлоридов в тощей кишке.

Нейроэндокринные опухоли. Ланреотид снижает плазменные концентрации хромогранина А и мочи 5-ГИУК (5-гидроксиндолуксусной кислоты) и повышенные концентрации маркёров опухолей у пациентов с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями (ГЭП-НЭО).

Абсорбция. После глубокого подкожного введения геля для подкожного введения пролонгированного действия в дозе 60 мг, 90 мг или 120 мг здоровым добровольцам максимальные концентрации (Cmax) ланреотида в плазме крови 4,25 нг/мл, 8,39 нг/мл и 6,79 нг/мл были достигнуты в течение первого дня к 8, 12 и 7 ч соответственно, с последующим медленным снижением (средний период полувыведения составил 23,3; 27,4 и 30,1 дня соответственно). Через 4 недели терапии средние концентрации ланреотида в плазме крови составили 0,9; 1,11 и 1,69 нг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность составила 73,4%; 69,0% и 78,4% соответственно.

После глубокого подкожного введения пациентам с акромегалией значения Cmax ланреотида 1,6 нг/мл, 3,5 нг/мл и 3,1 нг/мл были достигнуты в течение первого дня к 6, 6 и 24 ч соответственно, с последующим медленным снижением. Через 4 недели средние концентрации составили 0,7; 1,0 и 1,4 нг/мл соответственно.

В среднем после четырёх инъекций каждые 4 недели концентрация ланреотида в плазме достигала постоянного значения (равновесного состояния). Средние значения Cmax составили 3,8; 5,7 и 7,7 нг/мл для дозировок 60 мг, 90 мг и 120 мг соответственно. Средние значения минимальной концентрации (Cmin) составили 1,8; 2,5 и 3,8 нг/мл соответственно. Колебания между Cmax и Cmin в равновесном состоянии были умеренными: от 81 до 108%.

У пациентов с ГЭП-НЭО при введении геля 120 мг (n=290) отмечалось быстрое начальное высвобождение ланреотида со средним Cmax 7,49 ± 7,58 нг/мл (достигнуто в первый день после однократной инъекции). Равновесные концентрации достигались после 5 инъекций каждые 28 дней и поддерживались до 96 недели. При равновесных значениях средняя величина Cmax составила 13,9 ± 7,44 нг/мл, средняя концентрация в плазме — 6,56 ± 1,99 нг/мл.

Распределение. Фармакокинетические параметры после внутривенного введения здоровым добровольцам выявили ограниченное внесосудистое распределение с равновесным объёмом распределения 16,1 л. Связь с белками плазмы крови — слабая.

Биотрансформация. Данные о метаболизме ланреотида в доступных источниках не приведены. Ланреотид не является субстратом цитохромов Р450.

Элиминация. После внутривенного введения общий клиренс составил 23,7 л/ч, период полувыведения — 1,14 ч, среднее время определения препарата в плазме — 0,68 ч. Менее 5% ланреотида выводится почками, менее 0,5% неизменённого ланреотида обнаруживается в кале (что указывает на наличие некоторой доли билиарной экскреции). Средний период полувыведения при глубоком подкожном введении составил 49,8 ± 28,0 дней (обусловлен длительным высвобождением из депо-формы).

Глубокие подкожные инъекции в дозе 60 мг, 90 мг или 120 мг у пациентов с акромегалией демонстрируют линейный фармакокинетический профиль.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью наблюдается уменьшение примерно в 2 раза общего клиренса ланреотида с обусловленным этим увеличением периода полувыведения и AUC. В популяции ФК-анализа у пациентов с ГЭП-НЭО (n=165, лёгкая и средняя степень почечной недостаточности) влияния на клиренс ланреотида обнаружено не было.

Нарушение функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени наблюдается уменьшение клиренса на 30%. При нарушениях функции печени любой степени объём распределения и среднее время удержания ланреотида в организме возрастает. Клинических данных о применении у пациентов с ГЭП-НЭО и нарушением функции печени нет.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов выявлено увеличение периода полувыведения и среднего времени удержания ланреотида в плазме крови по сравнению с молодыми здоровыми людьми. Возраст не влиял на клиренс и объём распределения в популяции ФК-анализа у 122 пациентов с ГЭП-НЭО в возрасте от 65 до 85 лет.

• Гиперчувствительность к ланреотиду, соматостатину или к родственным пептидам.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Холелитиаз.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Сахарный диабет.
• Брадикардия (в начале терапии — у пациентов с брадикардией).

Беременность. Данные о применении ланреотида у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности). В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность без развития тератогенных эффектов. Не исключён риск для беременной женщины и плода. В качестве предупредительной меры предпочтительно не применять ланреотид во время беременности.

Лактация. Сведения о проникновении ланреотида в грудное молоко человека отсутствуют. Не исключён риск для новорождённых (детей). Ланреотид не следует применять в период грудного вскармливания.

Было обнаружено снижение фертильности у самок крыс из-за ингибирования секреции ГР при применении доз, превосходящих терапевтические дозы у человека. Данные о влиянии на фертильность у людей в источнике не приведены.

Способ применения. Гель для подкожного введения пролонгированного действия поставляется в предварительно заполненном шприце, снабженном защитным устройством, которое автоматически закрывает иглу сразу после проведения инъекции, тем самым помогает предотвратить случайный укол иглой после использования. Препарат вводится глубоко подкожно немедленно после вскрытия упаковки. Шприц с препаратом предназначен только для однократного введения. Препарат вводится медицинским персоналом в верхний наружный квадрант ягодицы или в верхнюю наружную часть бедра. В случае если пациент получает стабильную дозу препарата, инъекции могут проводиться в домашних условиях самим пациентом или его близкими после предварительного обучения у врача. При самостоятельном проведении инъекции пациентом препарат следует вводить в верхнюю наружную часть бедра.

Режим дозирования.

1. Пациенты с акромегалией

Начальная доза. У пациентов, получающих терапию аналогами соматостатина в первый раз, рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг – 120 мг каждые 28 дней.

Перевод с предшествующей терапии ланреотидом (лиофилизат для в/м введения):

• 30 мг каждые 14 дней → начальная доза 60 мг каждые 28 дней
• 30 мг каждые 10 дней → начальная доза 90 мг каждые 28 дней
• 30 мг каждые 7 дней → начальная доза 120 мг каждые 28 дней

В дальнейшем доза подбирается индивидуально в зависимости от ответной реакции (клинические симптомы, концентрация ГР и/или ИФР-1):

• При получении концентрации ГР < 1 нг/мл, нормализации ИФР-1 и исчезновении симптомов: возможно снижение ежемесячной дозы или удлинение интервала для дозы 120 мг — каждые 42–56 дней.
• При хорошем контроле (ГР менее 2,5 нг/мл, но выше 1 нг/мл; нормализация ИФР-1) на дозе 60 мг или 90 мг: поддержание текущей дозы или переход на 120 мг с увеличенным интервалом (56 или 42 дня соответственно).
• При недостаточном контроле (ГР > 2,5 нг/мл или ИФР-1 выше нормы): увеличение дозы до максимальной — 120 мг каждые 28 дней.

Всем пациентам показан регулярный долгосрочный контроль клинических симптомов, концентраций ГР и ИФР-1, а также мониторинг размера опухоли гипофиза.

2. Пациенты с ГЭП-НЭО степени 1 или 2

Рекомендуемая доза: 120 мг каждые 28 дней. Терапия продолжается столько, сколько необходимо для контроля опухоли.

3. Пациенты с симптомами карциноидного синдрома

Рекомендуемая начальная доза: 60 мг – 120 мг каждые 28 дней. В дальнейшем доза подбирается в зависимости от достигнутого уменьшения клинических симптомов карциноидного синдрома.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек/печени. Нет необходимости корректировать начальную дозу, так как предполагается, что концентрация ланреотида в плазме в данных популяциях находится в том же диапазоне и аналогично переносится. Отсутствуют клинические данные о применении у пациентов с ГЭП-НЭО и нарушением функции печени.

Пожилые пациенты. Нет необходимости корректировать начальную дозу.

Дети и подростки до 18 лет. Применение противопоказано (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

\ — данные основаны на объединённых результатах исследований у пациентов с акромегалией.*

\\ — данные основаны на объединённых результатах исследований у пациентов с ГЭП-НЭО.

Специфических данных о передозировке ланреотида нет. В случае передозировки показано проведение симптоматической терапии.

Циклоспорин

Фармакологический эффект ланреотида на желудочно-кишечный тракт может снижать абсорбцию в кишечнике одновременно принимаемых препаратов, в том числе циклоспорина. При одновременном применении ланреотида и циклоспорина может снижаться относительная биодоступность циклоспорина; вследствие этого может возникнуть необходимость корректировать дозу циклоспорина.

Бромокриптин

Существуют ограниченные опубликованные данные, указывающие на то, что при одновременном применении аналогов соматостатина и бромокриптина может повыситься биодоступность бромокриптина.

Препараты, снижающие частоту сердечного ритма (бета-адреноблокаторы и другие)

При одновременном применении ланреотида и лекарственных средств, снижающих ЧСС, может возникнуть эффект небольшого дополнительного снижения ЧСС. В этом случае может понадобиться коррекция дозы одновременно принимаемого препарата.

Препараты, метаболизируемые при помощи цитохрома Р450, и препараты с низким терапевтическим индексом (хинидин, терфенадин)

Существуют ограниченные опубликованные данные, указывающие на то, что аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс препаратов, метаболизируемых при помощи ферментов цитохрома Р450. Это может происходить из-за угнетения секреции ГР. Так как нельзя исключать, что применение ланреотида может вызвать такой эффект, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ланреотида и препаратов, метаболизируемых, в основном, при помощи CYP3A4 и имеющих низкий терапевтический индекс (таких, как хинидин, терфенадин).

Нарушения функции желчного пузыря и желчевыводящих путей. Ланреотид может снизить моторику желчного пузыря, что может вызвать образование камней в желчном пузыре. Рекомендуется периодический мониторинг состояния пациентов. УЗИ желчного пузыря следует проводить в начале терапии, затем каждые 6 месяцев. Имеются постмаркетинговые данные о развитии у пациентов осложнений желчекаменной болезни, включая холецистит, холангит и панкреатит, требующих проведения холецистэктомии. При подозрении на осложнения холелитиаза следует прекратить применение ланреотида и проводить соответствующее лечение.

Нарушение углеводного обмена. Ланреотид может вызвать подавление секреции инсулина и глюкагона. У пациентов, получающих терапию ланреотидом, возможно развитие гипогликемии или гипергликемии. После начала лечения или при коррекции дозы необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом необходимо дополнительно корректировать дозы гипогликемических препаратов. При назначении ланреотида дозу инсулина следует снизить на 25%, далее коррекция дозы проводится в зависимости от концентрации глюкозы в крови, уровень которой следует тщательно контролировать.

Влияние на функции щитовидной железы. В процессе лечения пациентов с акромегалией может наблюдаться незначительное снижение функции щитовидной железы, однако развитие гипотиреоза наблюдается редко. В зависимости от клинической картины необходимо контролировать функцию щитовидной железы.

Влияние на сердечный ритм. У пациентов без выраженных нарушений со стороны сердца ланреотид может привести к замедлению ЧСС, не всегда свидетельствующему о развитии брадикардии. У пациентов с заболеваниями сердца может развиваться синусовая брадикардия. Необходимо соблюдать осторожность при начале терапии у пациентов с брадикардией.

Пациенты с акромегалией. Назначение ланреотида пациентам с акромегалией не должно исключать мониторинг размера опухоли гипофиза.

Пациенты со стеатореей. У пациентов с выраженной и длительной стеатореей необходимо назначение ферментов поджелудочной железы.

Ланреотид оказывает небольшое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами проведено не было. Однако было сообщено, что на фоне терапии препаратом может развиться головокружение. При развитии данной нежелательной реакции не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.