Киовиг - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Один флакон содержит:
Компонент	Количество
Действующее вещество:
Белки плазмы человека, из которых иммуноглобулин G не менее 98 %	1 г	2,50 г	5г	Юг	20 г	30 г
Вспомогательные вещества:
Глицин	0,19 г	0,47 г	0,94 г	1,88 г	3,75 г	5,63 г
Вода для инъекций до	10 мл	25 мл	50 мл	100 мл	200 мл	300 мл.

Описание:

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа:МИБП - глобулин

АТХ:

J06BA Иммуноглобулины нормальные человеческие

Фармакодинамика:

Характеристика препарата

Распределение подклассов IgG:

IgG 1 ≥ 56,9%

IgG2 ≥ 26,6%

IgG3 ≥ 3,4%

IgG4 ≥ 1,7%

Максимальное содержание иммуноглобулина A (IgA): 0,14 мг/мл.

Производится из плазмы человека.

Фармакодинамика

Препарат Киовиг® состоит преимущественно из иммуноглобулина G (IgG) с широким спектром функционально неповрежденных антител к инфекционным агентам. Обе функции Fc и Fab молекул IgG сохранены.

Способность участков Fab связываться с антигенами была продемонстрирована биохимическими и биологическими методами. Функция Fc была протестирована путем активации комплемента и опосредованной Fc-рецептором активацией лейкоцитов. В препарате Киовиг® сохранено ингибирование индуцированной иммунным комплексом активации комплемента ("очистка", противовоспалительное действие иммуноглобулина для внутривенного введения).

Препарат Киовиг® не приводит к неспецифической активации системы комплемента или прекалликреина.

Распределение подклассов IgG примерно соответствует их распределению в нормальной плазме человека. Оптимальные дозы препарата Киовиг® могут восстановить низкую концентрацию IgG до нормальных значений.

Механизм действия при применении согласно показаниям, за исключением заместительной терапии, не полностью объяснен, но включает в себя иммуномодулирующий эффект. Препарат повышает неспецифическую резистентность организма.

Дети

Различие эффекта иммуноглобулинов у детей по сравнению с взрослыми, согласно теоретическим представлениям и клиническим наблюдениям, отсутствует.

Фармакокинетика:

Всасывание

Биодоступность нормального человеческого иммуноглобулина после внутривенного введения - немедленная и полная.

Распределение

Препарат относительно быстро распределяется в плазму крови и внеклеточную жидкость; через приблизительно 3-5 дней терапии достигается равновесие между внутри- и внесосудистыми компартментами.

Выведение

Фармакокинетические параметры для препарата Киовиг® были определены в двух клинических исследованиях при первичном иммунодефиците, проведенных в Европе и США.

В этих исследованиях, в общей сложности, 83 пациента в возрасте минимум 6 лет получали препарат в дозах 300-600 мг/кг массы тела, каждые 21-28 дней в течение 6-12 месяцев.

Медиана периода полувыведения IgG после выведения препарата Киовиг^® составила 32,5 дня. Данное значение может варьировать у различных пациентов, в частности, страдающих первичным иммунодефицитом.

Полученные значения параметров фармакокинетики препарата суммированы в приведенной ниже таблице. Все параметры анализировались по отдельности в трех возрастных группах: у детей (в возрасте младше 12 лет; n = 5), подростков (в возрасте 13-17 лет; n = 10) и взрослых (в возрасте старше 18 лет; n = 64). Значения, полученные в этих исследованиях, сравнимы с отмечавшимися при использовании других препаратов иммуноглобулина человека.

Сводная информация о фармакокинетических параметрах препарата Киовиг®

Показатель	Дети (≤ 12 лет)		Подростки (13-17 лет)		Взрослые (≥ 18 лет)
Показатель	Медиана	95% ДИ*	Медиана	95% ДИ	Медиана	95% ДИ
Период полувыведения (дней)	41,3	20,2-86,8	45,1	27,3 - 89,3	31,9	29,6-36,1
С_min(мг/дл)/(мг/кг) (стабильный уровень)	2,28	1,72-2,74	2,25	1,98-2,64	2,24	1,92-2,43
С_max (мг/дл)/(мг/кг) (пиковый уровень)	4,44	3,30-4,90	4,43	3,78-5,16	4,50	3,99-4,78
Восстановление in vivo (%)	121	87-137	99	75-121	104	96-114
Удельное восстановление (мг/дл) / (мг/кг)	2,26	1,70-2,60	2,09	1,78-2,65	2,17	1,99-2,44
АUС_0-21день(г.ч/дл) (площадь под кривой)	1,49	1,34- 1,81	1,67	1,45-2,19	1,62	1,50-1,78

*ДИ - доверительный интервал

IgG и IgG-комплексы разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Доклинические данные по безопасности

Иммуноглобулины представляют собой нормальные компоненты организма человека. Безопасность препарата Киовиг® была продемонстрирована в нескольких доклинических исследованиях. Данные, полученные на основе стандартных доклинических исследований фармакологической безопасности и токсичности, не выявили риска для людей.

Проведение исследований токсичности препарата при его многократном введении, генотоксичности и репродуктивной токсичности у животных не представляет практической значимости ввиду образования антител к гетерогенным белкам. В процессе клинического применения препарата не было выявлено доказательств его канцерогенности. Экспериментальные исследования канцерогенности у различных видов животных не проводились.

Показания:

Только для внутривенного введения:

Заместительная терапия у взрослых, а также детей и подростков (в возрасте 0-18 лет) при следующих состояниях:

Первичные иммунодефициты с нарушением продукции антител, в том числе:

врожденные агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия;
общая вариабельная иммунная недостаточность;
тяжелая комбинированная иммунная недостаточность;
синдром Вискотта-Олдрича.

Вторичные иммунодефициты у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями,

неэффективностью противомикробного лечения и подтвержденным дефицитом специфических антител (PSAF)* или уровнем IgG в сыворотке <4 г/л.

*PSAF = неспособность достичь, как минимум, двукратного повышения титра антител IgG к пневмококковому полисахаридному и полипептидному антигену, содержащемуся в вакцине.

Иммуномодулирующая терапия у взрослых, а также детей и подростков (в возрасте 0-18 лет) при следующих состояниях:

- Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у детей или у взрослых при высоком риске кровотечений или перед хирургическими вмешательствами с целью коррекции количества тромбоцитов;

- Синдром Гийена-Барре;

- Болезнь Кавасаки;

- Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП);

- Мультифокальная моторная нейропатия (ММН).

Только для подкожного введения:

Заместительная терапия у взрослых, а также детей и подростков (в возрасте 0-18 лет) при следующих состояниях:

Первичные иммунодефициты, в том числе:

- врожденные агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия;

- общая вариабельная иммунная недостаточность;

- тяжелая комбинированная иммунная недостаточность;

- синдром Вискотта-Олдрича.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Повышенная чувствительность к гомологичным иммуноглобулинам, особенно в очень редких случаях дефицита иммуноглобулина A (IgA), когда у пациента присутствуют антитела к IgA.

Гиперпролинемия (очень редкое заболевание, которое затрагивает всего несколько семей в мире).

Беременность и лактация:

Безопасность применения препарата Киовиг® в период беременности и период грудного вскармливания в контролируемых исследованиях не установлена.

Иммуноглобулины проникают через плаценту, особенно в третьем триместре беременности. Иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, при этом антитела могут оказывать защитное действие у новорожденного.

Никаких негативных последствий для новорожденных/детей на грудном вскармливании не ожидается.

Большой опыт клинического применения иммуноглобулинов показывает, что неблагоприятное воздействие на течение беременности, плод или на новорожденного маловероятно.

Фертильность:

Клинический опыт применения иммуноглобулинов свидетельствует об отсутствии нежелательного влияния на фертильность.

Способ применения и дозы:

Доза и режим дозирования зависят от показания к применению. В случае заместительной терапии доза препарата может быть подобрана индивидуально для каждого пациента в зависимости от фармакокинетических параметров и клинического ответа. Может потребоваться коррекция дозы, рассчитанной с учетом массы тела, у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела.

В качестве руководства рекомендуются следующие дозы препарата.

Препарат Киовиг® следует вводить в виде внутривенных инфузий или подкожно.

Режим дозирования при внутривенном введении

Заместительная терапия при первичных иммунодефицитах

Рекомендовано выбирать такой режим дозирования, при котором концентрация IgG повышается минимум до 5-6 г/л (определение содержания IgG проводят перед последующей инфузией). Равновесные концентрации (устойчивые уровни IgG) достигаются через 3-6 месяцев после начала лечения. Рекомендуемая стартовая доза составляет от 0,4 до 0,8 г/кг массы тела, последующие дозы - не менее 0,2 г/кг массы тела каждые 3-4 недели.

Дозы препарата, необходимые для достижения концентрации IgG 5-6 г/л, составляют от 0,2 до 0,8 г/кг массы тела в месяц. Интервал между дозами, когда достигаются равновесные концентрации, варьируется от 3 до 4 недель.

Следует измерять концентрации IgG для регулирования дозы и интервала введения.

Минимальные уровни IgG следует измерять и оценивать с учетом частоты возникновения инфекционных осложнений. Чтобы снизить частоту бактериальной инфекции, может быть необходимо увеличить дозу и стремиться к более высоким минимальным уровням.

Вторичные иммунодефициты (согласно определению в разделе "Показания к применению")

Рекомендуемая доза составляет 0,2-0,4 г/кг каждые 3-4 недели.

Минимальные уровни IgG следует измерять и оценивать с учетом частоты возникновения инфекционных осложнений. Дозу следует корректировать по мере необходимости для достижения оптимальной защиты от инфекций, повышение дозы может быть необходимо у пациентов с персистирующей инфекцией; снижение дозы можно рассматривать при стойкой элиминации инфекции.

Гипогаммаглобулинемия у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

Дозы препарата, необходимые для поддержания концентрации IgG на уровне более 5 г/л, составляют от 0,2 до 0,4 г/кг массы тела каждые 3-4 недели.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

В случае обострения назначают от 0,8 до 1 г/кг массы тела в первый день (возможно повторное однократное введение этой дозы еще один раз в последующие 3 дня) или по 0,4 г/кг массы тела ежедневно в течение 2-5 дней. В случае возникновения рецидива лечение может быть проведено повторно.

Синдром Гийена-Барре

0,4 г/кг массы тела в течение 5 дней (возможно повторное применение в случае рецидива). Имеется ограниченный опыт применения у детей.

Болезнь Кавасаки

2 г/кг массы тела следует вводить однократно.

Пациентам в качестве сопутствующей терапии необходимо назначать ацетилсалициловую кислоту.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП)

Начальная доза составляет 2 г/кг, разделенная на 2-5 дней подряд.

Поддерживающие дозы составляют 1 г/кг в течение 1-2 дней подряд каждые 3 недели.

Эффект лечения следует оценивать после каждого цикла; если через 6 месяцев никакого эффекта не наблюдается, лечение следует прекратить.

Если лечение эффективно, то проведение длительного лечения должно осуществляться по решению врача, принятому на основании оценки ответа пациента на лечение и на поддерживающую терапию. Дозы и интервалы между введения можно адаптировать в соответствии с индивидуальным течением заболевания.

Мультифокальная моторная нейропатия (ММН)*

Стартовая доза составляет 2 г/кг массы тела отдельными равными дозами в течение 2-5 дней подряд; поддерживающая доза: 1 г/кг каждые 2-4 недели или 2 г/кг каждые 4-8 недель в течение 2-5 дней.

Если лечение эффективно, то проведение длительного лечения должно осуществляться по решению врача, принятому на основании оценки ответа пациента на лечение и на поддерживающую терапию. Дозы и интервалы между введениями можно адаптировать в соответствии с индивидуальным течением заболевания. Рекомендации по режимам дозирования приведены в следующей таблице.

Показания	Дозы	Интервал между инъекциями
Заместительная терапия при первичных иммунодефицитах	Стартовая доза: 0,4- 0,8 г/кг массы тела, Поддерживающая доза: 0,2-0,8 г/кг массы тела	Однократно, каждые 3-4 недели до достижения концентрации IgG не менее 5-6 г/л.
Заместительная терапия при первичных иммунодефицитах
Заместительная терапия при вторичных иммунодефицитах	0,2-0,4 г/кг массы тела	Однократно, каждые 3-4 недели до достижения концентрации IgG не менее 5-6 г/л.
Применение в качестве иммуномодулятора
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	0,8-1 г/кг массы тела или 0,4 г/кг массы тела	В первый день; возможно повторное однократное введение в последующие 3 дня со дня первого введения. Ежедневно в течение 2-5 дней.
Синдром Гийена-Барре	0,4 г/кг массы тела	Ежедневно в течение 5 дней.
Болезнь Кавасаки	2 г/кг массы тела	Однократно в сочетании с назначением ацетилсалициловой кислоты.
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП)	Начальная доза: 2 г/кг Поддерживающая доза: 1 г/кг	В дозах, разделенных на 2- 5 последовательных дней Каждые 3 недели в течение 1-2 дней
Мультифокальная моторная нейропатия (ММН)*	Стартовая доза: 2 г/кг массы тела. Поддерживающая доза: 1 г/кг массы тела	Назначают равными дозами в течение 2-5 дней. Каждые 3 недели в течение 1 -2 дней подряд.

Лечение продолжительностью более 24 недель должно рассматриваться врачом и основываться на наблюдаемой реакции на применение препарата и оценке предполагаемого эффекта при долгосрочном лечении. Режим дозирования следует подбирать в соответствии с наблюдаемой клинической картиной заболевания.

Дети

Режим дозирования препарата у детей и подростков (0-18 лет) не отличается от такового у взрослых, поскольку доза для каждого показания определяется массой тела и корректируется в соответствии с клиническим исходом и приведенными выше условиями.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, свидетельствующие о необходимости коррекции дозы, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата при отсутствии клинической необходимости не требуется (см. раздел "Особые указания").

Пожилые пациенты

Внутривенный способ применения

Препарат Киовиг® представляет собой раствор, готовый к применению. В случае хранения препарата в холодильнике перед введением температура раствора должна быть доведена до комнатной температуры. Для введения следует использовать инфузионную систему с воздушным клапаном и встроенным фильтром. Пробку флакона всегда следует прокалывать в центре в отмеченной зоне.

При необходимости разведения следует использовать 5 % раствор декстрозы. Для получения раствора иммуноглобулина 50 мг/мл (5 %) препарат Киовиг® раствор для инфузий 100 мг/мл (10%) следует развести равным объемом 5% раствора декстрозы. Техника работы в асептических условиях должна строго соблюдаться во время разведения препарата. Киовиг® нельзя смешивать с 0,9 % раствором натрия хлорида. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим.

В случае помутнения раствора или присутствия в растворе механических включений препарат использованию не подлежит.

Неиспользованный препарат и расходные материалы следует утилизировать подходящим для этого способом.

Скорость введения для внутривенных инфузий

Препарат следует вводить первоначально со скоростью 0,3 мл/кг массы тела/ч (0,5 мг/кг массы тела/мин, приблизительно в течение 30 мин). В случае хорошей переносимости препарата скорость инфузии может быть постепенно увеличена до 4,8 мл/кг массы тела/ч (8 мг/кг массы тела/мин). У пациентов с первичными иммунодефицитами, которые хорошо переносили заместительную терапию препаратом, скорость инфузии может быть постепенно увеличена до максимального значения 7,2 мл/кг массы тела/ч (12 мг/кг массы тела/мин).

Режим дозирования при подкожном введении

Заместительная терапия при первичных иммунодефицитах

Для пациентов, уже получающих терапию IgG в виде внутривенных инфузий, начальная еженедельная доза для подкожного введения составляет:

1,37 × предшествующая доза для внутривенного введения / число недель между внутривенными инфузиями

Для пациентов с массой тела 40 кг и выше рекомендуемый объем IgG для подкожного введения составляет 30 мл/место введения с начальной скоростью 20 мл/час/место введения. Если инфузия с данной начальной скоростью хорошо переносятся, скорость введения можно увеличить до 30 мл/час/место введения.

Для пациентов с массой тела менее 40 кг рекомендуемый объем IgG для подкожного введения составляет 20 мл/место введения с начальной скоростью 15 мл/час/место введения. Если инфузия с данной начальной скоростью хорошо переносятся, скорость введения можно увеличить до 20 мл/час/место введения.

Перед переходом с внутривенного введения на подкожное введение необходимо определить базовый уровень IgG в сыворотке крови пациента с целью последующей коррекции дозы препарата Киовиг®. Первое подкожное введение препарата Киовиг® следует выполнить примерно через одну неделю после последнего проведения внутривенной инфузии.

Таблица 1. Рекомендации по режимам дозирования при подкожном введении

Дозы

Начальная скорость введения

Последующая скорость введения

Заместительная терапия при первичных иммунодефицитах

Начальная доза составляет 1,37 × предшествующую доза для внутривенного введения, разделенную на число недель между внутривенными инфузиями:

1,37 × предшествующая доза / число недель между

для внутривенного введения / внутривенными инфузиями

Поддерживающая доза подбирается на основании клинического ответа у пациента и целевого уровня IgG.

Масса тела 40 кг и выше: 30 мл/место введения со скоростью введения 20 мл/час/место введения

Масса тела менее 40 кг: 20 мл/место введения со скоростью введения 15 мл/час/место введения

Масса тела 40 кг и выше: 30 мл/место введения со скоростью введения до 30 мл/час/место введения

Масса тела менее 40 кг: 20 мл/место введения со скоростью введения до 20 мл/час/место введения

Коррекция дозы при подкожном введении

Поддерживающая доза подбирается на основании клинического ответа у пациента и целевого уровня IgG. Целевой уровень IgG определяют как базовый уровень IgG (перед следующей инфузией) при внутривенном введении плюс 281 мг/дл.

Для коррекции дозы необходимо вычислить разность между целевым уровнем IgG у пациента и базовым уровнем IgG (измеренным перед следующей инфузией) при подкожном введении препарата. Далее необходимо найти полученное значение разницы в столбцах Таблицы 2 и соответствующее количество (в мл), на которое необходимо увеличить (или уменьшить) еженедельную дозу, с учетом массы тела пациента. Если разница между целевым и измеренным уровнем IgG составляет менее 100 мг/дл, корректировка не требуется. Тем не менее, основным фактором при принятии решения о корректировке дозы должен быть клинический ответ у пациента.

Таблица 2. Изменение еженедельной дозы Киовиг® для корректировки базового уровня IgG*

Разность между целевым и измеренным базовым уровнем IgG
Масса тела	100 мг/дл	200 мг/дл	300 мг/дл	400 мг/дл
10 кг	2 мл	4 мл	6 мл	8 мл
20 кг	4 мл	8 мл	11 мл	15 мл
30 кг	6 мл	11 мл	17 мл	23 мл
40 кг	8 мл	15 мл	23 мл	30 мл
50 кг	9 мл	19 мл	28 мл	38 мл
60 кг	11 мл	23 мл	34 мл	45 мл
70 кг	13 мл	26 мл	40 мл	53 мл
80 кг	15 мл	30 мл	45 мл	60 мл
90 кг	17 мл	34 мл	51 мл	68 мл
100 кг	19 мл	38 мл	57 мл	75 мл
110 кг	21 мл	42 мл	62 мл	83 мл
120 кг	23 мл	45 мл	68 мл	91 мл
130 кг	25 мл	49 мл	74 мл	98 мл
140 кг	26 мл	53 мл	79 мл	106 мл

* - получено методом линейной аппроксимации к номограмме со скатом 5,3 кг/дл

Пример 1. Пациент с массой тела 80 кг имеет измеренный базовый уровень IgG 800 мг/дл, а расчетный целевой уровень составляет 1000 мг/дл. Разница между целевым и измеренным базовым уровнем IgG составляет 200 мг/дл (1000 мг/дл - 800 мг/дл). Еженедельную дозу препарата Киовиг® следует увеличить на 30 мл (3,0 г).

Пример 2. Пациент с массой тела 60 кг имеет измеренный базовый уровень IgG 1000 мг/дл, а расчетный целевой уровень составляет 800 мг/дл. Разница между целевым и измеренным базовым уровнем IgG составляет - 200 мг/дл (800 мг/дл - 1000 мг/дл). Еженедельную дозу препарата Киовиг® следует уменьшить на 23 мл (2,3 г).

Способ применения при подкожном введении

Для подкожного введения препарата Киовиг® рекомендуется использовать инфузионную помпу и систему с несколькими иглами.

Выбор места введения

Рекомендуемые места для подкожных инфузий препарата Киовиг®: область передней брюшной стенки, передняя поверхность бедра, наружная поверхность плеча или поясничная область. Места введений должны находиться друг от друга на расстоянии не менее 5 см, не затрагивая мест близкого прилегания кожи к костным выступам. Места введения следует чередовать каждую неделю.

Объем препарата на место введения

Еженедельную дозу (мл), определенную на основании массы тела пациента, следует разделить на 30 или 20 введений, чтобы определить количество необходимых мест для введений. Применение инфузионной системы с несколькими иглами облегчает одновременное выполнение подкожных инфузий в разных местах введения.

Скорость введения для пациентов с массой тела 40 кг и выше

При введении препарата в нескольких местах скорость на помпе устанавливают из следующего расчета: скорость для одного места подкожного введения, умноженная на количество мест для введения (например, 30 мл х 4 места для введения препарата Киовиг® =120 мл/час). Количество мест для одновременного подкожного введения препарата следует ограничить до 8, а максимальная скорость инфузии должна составлять 240 мл/час.

Скорость введения для пациентов с массой тела менее 40 кг

При введении препарата в нескольких местах скорость на помпе устанавливают из следующего расчета: скорость для одного места подкожного введения, умноженная на количество мест для введения (например, 20 мл х 3 места для введения препарата Киовиг® = 60 мл/час). Количество мест для одновременного подкожного введения препарата следует ограничить до 8, а максимальная скорость инфузии должна составлять 160 мл/час.

Дети

Режим дозирования препарата у детей и подростков (0-18 лет) не отличается от такового у взрослых, поскольку доза для каждого показания определяется массой тела и корректируется в соответствии с клиническим ответом и приведенными выше условиями.

Побочные эффекты:

За время проведения четырех клинических исследований были зарегистрированы серьезные нежелательные реакции, связанные с применением препарата, у 2-х из 160 пациентов (83 пациента 2-х исследований при первичном иммунодефиците, 23 пациента с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) и 44 пациента, страдавших мультифокальной моторной нейропатией (ММН)): два эпизода асептического менингита у одного пациента, принимавшего участие в исследовании при первичном иммунодефиците, проводившемся в США, и один эпизод тромбоэмболии легочной артерии у пациента, принимавшего участие в клиническом исследовании при ММН.

Большинство нежелательных явлений (НЯ), отмечавшиеся при использовании препарата по всем показаниям, имели легкую или среднюю степень тяжести.

В исследованиях препарата при первичном иммунодефиците общая частота нежелательных реакций на инфузию составила 0,27. Как и ожидалось, в исследовании при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре частота нежелательных реакций на инфузию была выше вследствие использования значительно более высоких доз препарата (0,49); однако 87,5% этих нежелательных реакций были расценены как имевшие легкую степень тяжести. Общая частота нежелательных реакций на инфузию в исследовании при ММН составила 0,10.

Таблица нежелательных реакций

В приведенных ниже таблицах НЯ упорядочены по классам систем органов (КСО) и терминам предпочтительного употребления медицинского словаря терминологии регулятивной деятельности (MedDRA).

В табл. 1 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях, в табл. 2 - зарегистрированные в процессе постмаркетингового применения препарата.

Использовались следующие категории частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); не известна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

В рамках каждой категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьезности.

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные в рамках клинических исследований, по системам и органам

Класс систем органов (КСО) MedDRA	Термин предпочтительного употребления MedDRA	Категория частоты встречаемости
Инфекции и инвазии	Бронхит, назофарингит	Часто
Инфекции и инвазии	Хронический синусит, грибковая инфекция, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, бактериальная инфекция мочевыводящих путей, асептический менингит	Нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Анемия, лимфаденопатия	Часто
Нарушения со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность, ангионевротический отек, острая крапивница	Часто
Нарушения со стороны эндокринной системы	Нарушения со стороны щитовидной железы	Нечасто
Психические нарушения	Инсомния, тревожность	Часто
Психические нарушения	Раздражительность	Нечасто
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Очень часто
	Головокружение, мигрень, парестезия, гипестезия	Часто
	Амнезия, ощущение жжения, дизартрия, дисгевзия, нарушение равновесия, тремор	Нечасто
Нарушения со стороны органа зрения	Конъюнктивит	Часто
Нарушения со стороны органа зрения	Боль в глазу, отек конъюнктивы	Нечасто
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия	Головокружение	Часто
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия	Наличие экссудата в среднем ухе	Нечасто
Кардиологические нарушения	Тахикардия	Часто
Кардиологические нарушения	Синусовая тахикардия	Нечасто
Нарушения со стороны сосудистой системы	Гиперемия, гипертензия	Часто
Нарушения со стороны сосудистой системы	Похолодание периферических отделов конечностей, флебит, приливы	Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Кашель	Очень часто
	Ринорея, бронхиальная астма, заложенность носа, боль в ротоглотке	Часто
	Диспноэ, отек ротоглотки	Нечасто
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Тошнота, рвота	Очень часто
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Диарея, боли в животе	Часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожный зуд, кожные высыпания, крапивница, эритематозные кожные высыпания, зудящие кожные высыпания	Часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Холодный пот, дерматит, реакция фоточувствительности, ночная потливость, гипергидроз	Нечасто
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Боли в конечности	Очень часто
	Боль в спине, миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость	Часто
	Мышечные подергивания	Нечасто
Нарушения со стороны мочевыделительной системы	Протеинурия	Нечасто
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Боль в месте инфузии, боль в груди, отек в месте инфузии, озноб	Часто
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Зуд в области применения, ощущение жара, флебит в месте инфузии, реакция, связанная с инфузией	Нечасто
Изменения результатов лабораторных и инструментальных исследований	Повышение температуры тела, повышение артериального давления, снижение количества лейкоцитов, повышение активности аланинаминотрансферазы	Часто
	Повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, снижение гематокрита, снижение количества эритроцитов, повышение частоты дыхательных движений	Нечасто
Травмы, отравления и осложнения процедур	Ушиб	Часто
Прочие	Пирексия, утомляемость	Очень часто
Прочие	Гриппоподобный синдром, дискомфорт в грудной клетке, чувство стеснения грудной клетки, боли в грудной клетке, астения, недомогание, периферические отеки	Часто

Таблица 2. Нежелательные реакции, зарегистрированные в процессе постмаркетингового применения препарата, по системам и органам

Класс систем органов (КСО) MedDRA	Термин предпочтительного употребления MedDRA	Категория частоты встречаемости
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Гемолиз	Неизвестно
Нарушения со стороны иммунной системы	Анафилактический шок, анафилактическая реакция	Неизвестно
Нарушения со стороны нервной системы	Транзиторная ишемическая атака, инсульт	Неизвестно
Нарушения со стороны сосудистой системы	Гипотензия, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен	Неизвестно
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Тромбоэмболия легочной артерии, отек легких	Неизвестно
Изменения результатов лабораторных и инструментальных исследований	Положительный результат прямой пробы Кумбса, снижение парциального давления кислорода в крови	Неизвестно
Травмы, отравления и осложнения процедур	Острое посттрансфузионное повреждение легких	Неизвестно

Описание отдельных нежелательных реакций

Мышечные подергивания и слабость отмечались только у больных ММН.

Дети

Частота, виды и степень тяжести нежелательных явлений у детей были аналогичны таковым у взрослых.

Передозировка:

Симптомы: передозировка препарата может приводить к гиперволемии и повышению вязкости крови, в особенности у пациентов группы риска, в частности пожилого возраста, а также страдающих патологией сердца и нарушением функции почек.

Дети

Дети в возрасте младше 5 лет могут быть особенно восприимчивы к перегрузке жидкостью. Поэтому необходим тщательный расчет дозы в данной популяции пациентов. Дополнительно к этому, пациенты, страдающие болезнью Кавасаки, составляют группу особо высокого риска вследствие нарушения функции сердца, и скорость введения препарата у них следует строго контролировать.

Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие:

Живые ослабленные вирусные вакцины

После терапии иммуноглобулинами эффективность живых вакцин против кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы может быть снижена как минимум в течение 6 недель и до 3 месяцев. Следует соблюдать интервал в 3 месяца между назначением препарата и вакцинацией живыми аттенуированными вакцинами. В случае вакцинации против кори снижение эффективности вакцины может длиться до 1 года. Таким образом, у пациентов, привитых вакциной против кори, необходимо контролировать уровень антител.

Декстроза

Разведение препарата Киовиг® 5 % раствором декстрозы может приводить к повышению концентрации глюкозы в крови.

Петлевые диуретики

Следует избегать одновременного приема петлевых диуретиков с препаратом Киовиг®.

Дети

Перечисленные ограничения применимы как к взрослым, так и к детям.

Особые указания:

Несовместимость

Препарат Киовиг® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, другими препаратами иммуноглобулина для внутривенного введения и с 0,9 % раствором натрия хлорида ввиду отсутствия исследований совместимости. Тем не менее, разрешается разведение 5 % раствором декстрозы.

Инфузионные реакции

Установленные тяжелые нежелательные реакции (например, головная боль, приливы жара, озноб, миалгия, одышка, тахикардия, боль в пояснице, тошнота и гипотензия) могут быть связаны со скоростью введения препарата. Следует тщательно соблюдать скорость введения препарата, указанную в разделе "Способ применения и дозы". Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов и наблюдение на предмет возникновения любых симптомов на протяжении периода инфузии.

Некоторые нежелательные реакции могут наблюдаться более часто:

• в случае высокой скорости введения;

• у пациентов с гипогаммаглобулинемией или гагаммаглобулинемией с недостаточностью IgA или без недостаточности IgA;

• у пациентов, которые получают терапию иммуноглобулином человека нормальным в первый раз, или в редких случаях, когда препарат иммуноглобулина человека нормального заменяют на Киовиг®, или при долгом перерыве после предыдущей инфузии;

• у пациентов с запущенной инфекцией или хроническим воспалением.

Меры предосторожности при применении:

Возможных осложнений можно избежать, если убедиться, что:

• у пациента не проявляется гиперчувствительность к иммуноглобулину человека нормальному при первом медленном введении препарата (0,01 мл/кг массы тела/мин);

• во время и после периода инфузии все симптомы, возникающие у пациентов, тщательно отслеживаются. В частности, пациентам, ранее не получавшим терапию иммуноглобулинами человека нормальными, а также переведенным с лечения другим препаратом иммуноглобулина для внутривенного введения, или при долгом интервале после предыдущей инфузии необходимо проводить мониторинг в стационаре во время первой инфузии и в течение первого часа после первой инфузии для выявления потенциальных нежелательных явлений.

Все другие пациенты должны находиться под наблюдением как минимум в течение 20 минут после применения препарата.

Всем пациентам перед началом введения иммуноглобулина человека для внутривенного введения требуется:

- соответствующая гидратация перед началом инфузии иммуноглобулина человека для внутривенного введения;

- мониторинг выделения мочи;

- мониторинг концентрации креатинина в сыворотке крови;

- мониторинг признаков и симптомов тромбоза;

- оценка вязкости крови у пациентов с риском развития увеличения вязкости крови;

- исключение сопутствующего применения петлевых диуретиков (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

В случае развития нежелательного явления следует уменьшить скорость введения или прекратить введение препарата. Требуемое лечение зависит от характера и степени тяжести нежелательного явления.

В случае необходимости уменьшения концентрации для пациентов, страдающих сахарным диабетом, следует рассмотреть возможность отказа от разведения препарата Киовиг® 5 % раствором декстрозы.

Гиперчувствителъностъ

Реакции гиперчувствительности развиваются редко.

Анафилаксия может развиться у пациентов:

с необнаруживаемым IgA и наличием антител к IgA;
которые хорошо перенесли предшествующее лечение нормальным иммуноглобулином человека.

В случае развития шока необходимо использовать стандартное лечение шоковых состояний.

Хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии

Имеется ограниченный опыт использования внутривенных иммуноглобулинов у пациентов с хроническими воспалительными демиелинизирующими полинейропатиями.

Гемолитическая анемия

Препараты иммуноглобулина человека могут содержать антитела против антигенов групп крови, которые могут действовать как гемолизины и связываться in vivo с эритроцитами, что может являться причиной положительного прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и, редко, гемолиза.

Гемолитическая анемия может развиваться после терапии препаратами иммуноглобулина человека в результате повышенной секвестрации эритроцитов. Был зарегистрирован случай острого гемолиза, указывающий на развитие внутрисосудистого гемолиза.

Развитие гемолиза связано со следующими факторами риска: высокие дозы, независимо от введения в виде однократной дозы или отдельных доз в течение нескольких дней; а также группы крови А (II), В (III) и АВ (IV). Наличие воспалительного процесса у конкретного пациента может повышать риск гемолиза, но его роль точно не установлена.

При лечении пациентов с группами крови А (II), В (III) или АВ (IV) высокими дозами препарата по показаниям, отличным от ПИД, рекомендуется соблюдать повышенную осторожность. Имеются отдельные сообщения о случаях гемолиза у пациентов с ПИД, получающих заместительную терапию.

Необходимо проводить мониторинг клинических признаков и симптомов гемолиза у пациентов, получающих терапию препаратами иммуноглобулина человека для внутривенного введения. При возникновении признаков и/или симптомов гемолиза во время или после инфузии иммуноглобулина для внутривенного введения лечащий врач должен рассмотреть вопрос об отмене дальнейшего лечения (см. также раздел "Побочное действие").

Нейтропения/лейкопения

Сообщалось о транзиторном уменьшении количества нейтрофилов и/или эпизодах нейтропении, иногда тяжелой, после лечения иммуноглобулином для внутривенного введения. Эти нарушения обычно возникают в течение нескольких часов или дней после введения иммуноглобулина для внутривенного введения и проходят спонтанно в течение 7-14 дней.

Гиперпротеинемия

У пациентов, получающих терапию препаратами иммуноглобулина человека для внутривенного введения, возможно развитие гиперпротеинемии и повышения вязкости крови. Кроме того, при внутривенном введении иммуноглобулина человека может развиться гипонатриемия. Критическим с клинической точки зрения является установление различия между истинной гипонатриемией и псевдогипонатриемией, которая сопровождается снижением расчетной осмоляльности сыворотки крови или увеличением осмолярной разницы, поскольку терапия, направленная на снижение объема свободной жидкости у пациентов с псевдонатриемией, может привести к сокращению объема циркулирующей крови, дальнейшему повышению вязкости плазмы и потенциальному увеличению предрасположенности к тромбоэмболическим осложнениям.

Острое посттрансфузионное повреждение легких (TRALI)

Были зарегистрированы случаи развития некардиогенного отека легких (острого посттрансфузионного повреждения легких - TRALI) у пациентов, получавших иммуноглобулин человека для внутривенного введения (в том числе, препарат Киовиг®). TRALI характеризуется выраженной гипоксией, одышкой, тахипноэ, цианозом, лихорадкой и гипотензией. Симптомы TRALI обычно развиваются во время или в течение 6 часов после трансфузии, часто в течение 1-2 часов. Таким образом, следует проводить мониторинг реципиентов иммуноглобулина для внутривенного введения и немедленно прекратить инфузию в случае развития нежелательных реакций со стороны легких.

TRALI - это потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленного лечения в отделении интенсивной терапии.

Синдром асептического менингита (САМ)

При лечении препаратами иммуноглобулина для внутривенного и подкожного введения были зарегистрированы случаи развития синдрома асептического менингита. После отмены иммуноглобулина в течение нескольких дней наступала ремиссия САМ без каких- либо последствий. Обычно этот синдром начинается в период от нескольких часов до 2 дней после лечения иммуноглобулином. При проведении анализа спинномозговой жидкости часто наблюдается плеоцитоз до нескольких тысяч клеток на мм3, как правило, за счет клеток гранулоцитарного ряда, а также повышенная концентрация белка, до нескольких сотен мг/дл.

Следует провести тщательное неврологическое обследование пациентов с подобными признаками и симптомами, включая исследование спинномозговой жидкости, для исключения других причин менингита.

После отмены иммуноглобулина в течение нескольких дней наступала ремиссия САМ без каких- либо последствий.

САМ может развиваться чаще на фоне применения иммуноглобулина для внутривенного введения в высоких дозах (2 г/кг). САМ может развиваться чаще у женщин.

Тромбоэмболические осложнения

Внутривенное введение

Имеются клинические данные о связи между применением иммуноглобулина человека для внутривенного введения и случаями возникновения тромбоэмболических осложнений, такими как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (включая инсульт), легочная тромбоэмболия и тромбоз глубоких вен, которые, предположительно, связаны с относительным увеличением вязкости крови при введении большого количества иммуноглобулинов. Необходимо соблюдать осторожность при назначении и проведении инфузий иммуноглобулинов для внутривенного введения пациентам с ожирением и пациентам с ранее установленными факторами риска развития тромботических осложнений, такими как преклонный возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболии или сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, случаи наследственной или приобретенной тромбофилии, продолжительный период нарушения подвижности, пациентам с тяжелой гиповолемией и пациентам с заболеваниями, при которых наблюдается увеличение вязкости крови.

Гиперпротеинемия, повышение вязкости сыворотки крови и последующая относительная псевдогипонатриемия могут отмечаться у пациентов, получающих человеческий иммуноглобулин. Это следует иметь в виду, поскольку начало терапии по поводу гипонатриемии (т.е. снижения содержания свободной воды в сыворотке крови) у этих пациентов может приводить к дополнительному повышению вязкости сыворотки крови и повышению риска тромбоэмболии.

У пациентов группы риска тромбоэмболий препараты человеческого иммуноглобулина должны вводиться с минимальной скоростью и использоваться в минимальной эффективной дозе.

Подкожное введение

При подкожном введении иммуноглобулина человека также были зарегистрированы случаи возникновения тромбоэмболических осложнений. К группе повышенного риска возникновения тромбоэмболических осложнений относятся пациенты с атеросклерозом в анамнезе; множественные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний; пожилой возраст; пациенты с нарушением функции сердечного выброса; пациенты с установленным или предполагаемым увеличением вязкости крови, например, при дегидратации или обнаружении парапротеинов в крови; пациенты с гиперкоагуляционными нарушениями; продолжительный период нарушения подвижности; пациенты с ожирением; пациенты, принимающие эстрогены; сахарный диабет; пациенты с врожденными или приобретенными тромбофилиями; пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; пациенты с установленными сосудистыми катетерами; пациенты, получающие инфузии иммуноглобулина человека в высокой дозе и с быстрой скоростью введения; пациенты с наличием в анамнезе предшествующих тромботических или тромбоэмболических осложнений.

Перед введением необходимо обеспечить адекватную гидратацию пациентов. Также необходимо контролировать состояние пациента на предмет клинических проявлений и симптомов тромбоза, а также оценивать вязкость крови у пациентов с повышенным риском увеличения вязкости крови.

Острая почечная недостаточность

Были выявлены случаи развития острой почечной недостаточности, острого некроза канальцев, нефропатии проксимальных канальцев и осмотического нефроза у пациентов, получавших терапию иммуноглобулином человека для внутривенного введения. В большинстве случаев были определены факторы риска, такие как предшествующее наличие почечной недостаточности, сахарного диабета, гиповолемии, лишнего веса, сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами, возраст старше 65 лет, сепсис, увеличение вязкости крови или парапротеинемия.

Перед началом инфузии иммуноглобулина для внутривенного введения следует оценить показатели почечной функции, особенно у пациентов, у которых предполагается наличие потенциального риска развития острой почечной недостаточности. Подобную оценку следует повторять в последующем через подходящие промежутки времени. У пациентов с высоким риском развития острой почечной недостаточности препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения следует вводить с минимальной скоростью и в минимально допустимой дозе. В случае развития почечной недостаточности следует рассмотреть возможность отмены иммуноглобулина для внутривенного введения.

Необходимо отметить, что среди сообщений о случаях развития нарушений функции почек или почечной недостаточности, развивающихся на фоне приема зарегистрированных препаратов иммуноглобулинов человека, доля препаратов, содержавших в качестве стабилизатора сахарозу, была непропорционально высока. Таким образом, для пациентов, которые находятся в группе риска, рекомендовано использование препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения, которые не содержат сахарозу. Киовиг® не содержит в своем составе сахарозу или другие сахара.

Влияние на диагностические тесты

После введения иммуноглобулинов в крови пациента временно увеличивается число различных пассивно переданных антител, что может привести к ложноположительному результату в серологических тестах.

Пассивный перенос антител к антигенам эритроцитов, например, А, В и D, может привести к неверному результату в некоторых серологических тестах для определения антител к эритроцитам (например, проба Кумбса), при определении количества ретикулоцитов и в гаптоглобиновом тесте.

Введение иммуноглобулина человека может привести к ложноположительным результатам анализов, которые зависят от обнаружения бета-D-глюканов, например для диагностики грибковых инфекций. Эффект может сохраняться в течение нескольких недель после инфузии препарата.

Информация по безопасности в отношении инфекционных агентов

Киовиг® производят из плазмы человека, существует риск передачи возбудителей инфекционных заболеваний, например вирусов, возбудителей вариантной болезни Крейцфельда-Якоба (вБКЯ) и теоретически болезни Крейцфельда-Якоба (БКЯ).

Стандартные меры по предотвращению передачи инфекций, возникающих в результате применения лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, проверку индивидуальных донаций и многоуровневую проверку пулов плазмы на наличие специфических маркеров инфекции, а также три стадии эффективной инактивации/или удаления вирусов при производстве препарата. Несмотря на это, при применении препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это положение также применимо в отношении неизвестных или новых вирусов и других инфекционных агентов.

Меры, предпринимаемые для обеспечения противовирусной безопасности, считаются эффективными для вирусов, имеющих оболочку, таких как ВИЧ, вирусов гепатита В и С, а также для безоболочечных вирусов, таких как вирус гепатита А и парвовирус В19. Получен обнадеживающий клинический опыт, указывающий на отсутствие передачи вируса гепатита А и парвовируса В19 с препаратами иммуноглобулина человека, и также предполагается, что наличие антител вносит значительный вклад в вирусную безопасность.

Отслеживание

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует четко записывать наименование и номер серии препарата, который вводится пациенту.

Меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации

Киовиг® нельзя применять после истечения срока годности, указанного на картонной пачке и этикетке флакона.

При необходимости разведения препарата до меньшей концентрации полученный раствор следует использовать непосредственно после приготовления.

Для получения раствора иммуноглобулина с концентрацией 50 мг/мл (5 %) препарат Киовиг® с концентрацией 100 мг/мл (10 %) должен быть разведен равным объемом раствора декстрозы.

В процессе разведения необходимо минимизировать риск микробной контаминации.

Перед введением препарат должен быть осмотрен на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтым. Растворы, содержащие взвесь или осадок, не должны использоваться.

Любое количество неиспользованного препарата или отходы от его использования должны утилизироваться в соответствии с требованиями действующих руководящих документов.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать воздействие на способность управлять транспортным средством или движущимися механизмами. Для пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции при введении препарата Киовиг®, управление транспортным средством или движущимися механизмами возможно только после исчезновения симптомов нежелательных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутривенных и подкожных инфузий, 100 мг/мл.

Упаковка:

По 10 мл, 25 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл или 300 мл во флакон из гидролитического стекла типа I, укупоренный резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой и пластмассовой крышкой. Этикетка флакона 25 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл и 300 мл снабжена подвесным пластиковым держателем.

По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25° С.

Не замораживать.

Хранить флакон в картонной упаковке для защиты от действия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-004856

Дата регистрации:2018-05-23

Дата окончания действия:2024-05-23

Дата переоформления:2022-06-17

Владелец Регистрационного удостоверения:

Такеда Мануфекчуринг Австрия АГ Австрия

Производитель:

BAXALTA BELGIUM MANUFACTURING SA Бельгия

Представительство:

ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО Россия

Дата обновления информации: 2023-09-28

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Киовиг® (Kiovig®)