Карбетоцин (Carbetocin)

• 11.7.6 Утеротоники
• 4.3 Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты

Матка и гладкая мускулатура репродуктивного тракта

Карбетоцин является агонистом рецепторов окситоцина длительного действия. Подобно окситоцину, карбетоцин селективно связывается с рецепторами окситоцина в гладкой мускулатуре матки, стимулируя ритмические сокращения, увеличивая частоту существующих сокращений и повышая тонус маточной мускулатуры. После внутримышечного или внутривенного введения в течение 2 минут происходит быстрое устойчивое сокращение мышц матки. Однократное введение карбетоцина в дозе 100 мкг обеспечивает адекватные сокращения матки, предупреждающие её атонию и обильное послеродовое кровотечение, что сопоставимо с внутривенной инфузией окситоцина в течение нескольких часов.

Сердечно-сосудистая система

Карбетоцин может вызывать снижение артериального давления (гипотензивный эффект), тахикардию или, реже, брадикардию. В постмаркетинговых наблюдениях отмечались аритмии, ишемия миокарда и удлинение интервала QT (наблюдались также при применении структурно схожего окситоцина). При введении через 3–4 часа после профилактического применения сосудосуживающих средств в сочетании с каудально-проводниковой анестезией возможен резкий подъём АД.

Водно-электролитный баланс и почки

В доклинических исследованиях установлено, что карбетоцин обладает определённым антидиуретическим действием (активность АДГ < 0,025 МЕ/мл). Вследствие этого при применении карбетоцина, особенно на фоне больших объёмов внутривенных инфузий, существует риск развития гипонатриемии и гипергидратации. Антидиуретический эффект существенно ниже, чем у нативного вазопрессина, и рассматривается как побочный.

Систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкции.

Всасывание. При внутримышечном введении максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 30 минут. Средняя биодоступность составляет 77 %.

Распределение. Кажущийся объём распределения составляет 22 л. Карбетоцин проникает в грудное молоко. После внутримышечного введения 70 мкг карбетоцина 5 здоровым женщинам в период лактации препарат был обнаружен в грудном молоке; через 120 минут после введения максимальная концентрация в грудном молоке не превышала 20 пг/мл, что приблизительно в 56 раз ниже, чем в плазме крови.

Биотрансформация. Так же как окситоцин, карбетоцин гидролизуется протеиназами. Метаболизм через изоферменты цитохромов P450 не описан.

Элиминация. Выведение карбетоцина носит двухфазный характер с линейной фармакокинетикой в интервале доз 400–800 мкг. Период полувыведения (T½) составляет 33 минуты после внутривенного введения и 55 минут после внутримышечного введения. Почечный клиренс неизменённого карбетоцина низкий: менее 1 % от введённой дозы выводится почками в неизменённом виде.

• Профилактика послеродового кровотечения вследствие атонии матки

• Гиперчувствительность к карбетоцину, окситоцину или к любому из вспомогательных веществ.
• Период беременности и родов до момента рождения ребёнка.
• Применение с целью индукции родов.
• Заболевания печени или почек.
• Серьёзные заболевания сердечно-сосудистой системы.
• Эпилепсия.
• Возраст до 12 лет (в связи с отсутствием показаний к применению и клинических данных по эффективности и безопасности в данной возрастной группе).

• Мигрень.
• Бронхиальная астма.
• Сердечно-сосудистые заболевания (не относящиеся к разряду серьёзных, являющихся противопоказанием).
• Состояния, при которых быстрое увеличение объёма внеклеточной жидкости может спровоцировать осложнения, связанные с гипергидратацией.
• Эклампсия или преэклампсия (данные о применении отсутствуют; необходим тщательный мониторинг).
• Гестационный сахарный диабет (данные о применении отсутствуют; необходим тщательный мониторинг).
• Применение больших объёмов внутривенных инфузий (риск гипонатриемии).

Решение о введении препарата пациенткам с вышеперечисленными заболеваниями принимает врач после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Беременность. Карбетоцин противопоказан при беременности и во время родов до момента рождения ребёнка. Он не должен использоваться для индукции родов. Применение карбетоцина на любой стадии родов до рождения ребёнка запрещено, поскольку стимулирующее действие карбетоцина на матку длится несколько часов, в отличие от быстрого снижения эффекта после введения окситоцина.

Лактация. Во время клинических исследований карбетоцин не оказывал значительного влияния на выделение грудного молока. Небольшое количество карбетоцина может проникать из плазмы крови в молозиво или грудное молоко матери и затем разрушаться ферментами кишечника новорождённого. После введения карбетоцина не требуется ограничение грудного вскармливания.

Данные о влиянии на фертильность нет.

После оперативного родоразрешения путём операции кесарева сечения под эпидуральной или спинальной анестезией:

Карбетоцин вводится однократно внутривенно медленно в дозе 100 мкг (1 мл) под медицинским наблюдением в специализированных стационарах. При внутривенном введении препарат вводится медленно в течение 1 минуты.

После родоразрешения через естественные родовые пути:

Карбетоцин вводится однократно в дозе 100 мкг (1 мл) внутримышечно или внутривенно под медицинским наблюдением в специализированных стационарах.

Время введения: препарат следует вводить сразу же после рождения ребёнка, предпочтительно до отделения плаценты.

Повторное введение: препарат предназначен только для однократного введения. Повторное введение карбетоцина не допускается. В случае сохраняющейся гипотонии или атонии матки, сопровождающейся обильным кровотечением, следует рассмотреть дополнительное применение других утеротоников.

Дети: препарат противопоказан у девочек до 12 лет. Опыт применения у девочек-подростков 12–18 лет ограничен; конкретные рекомендации по режиму дозирования отсутствуют.

Несовместимость: в связи с отсутствием исследований совместимости данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами (не смешивать в одном шприце).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактическую реакцию) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (в/в) [1]; нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Тремор — Очень часто (в/в) [1]; нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Головокружение — Часто (в/в) [1]; нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Брадикардия (может привести к остановке сердца) — Частота неизвестна [1]

Аритмия* — Частота неизвестна [1]

Ишемия миокарда* — Частота неизвестна [1]

Удлинение интервала QT* — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны сосудов

Понижение артериального давления — Часто (в/в) [1]; нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Приливы крови к лицу — Часто (в/в) [1]; редко (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Боль в груди — Часто (в/в) [1]; нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Одышка — Часто (в/в) [1]; редко (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто (в/в) [1]; нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Боль в животе — Очень часто (в/в) [1]; нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Металлический привкус во рту — Часто (в/в) [1] (Раствор для инъекций [1])

Рвота — Часто (в/в) [1]; нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто (в/в и в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто (в/в и в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Мышечная слабость — Нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Ощущение жара — Очень часто (в/в) [1] (Раствор для инъекций [1])

Озноб — Часто (в/в и в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Лихорадка — Нечасто (в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Боль в месте введения — Часто (в/в и в/м) [1] (Раствор для инъекций [1])

Повышенное потоотделение — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [1])

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Передозировка карбетоцина может спровоцировать гипертонус матки вне зависимости от наличия или отсутствия повышенной чувствительности к карбетоцину. Гиперстимуляция с выраженными (гипертоническими) или длительными (тетаническими) сокращениями матки, вызванная передозировкой окситоцина, может привести к разрыву матки или послеродовому кровотечению. Поскольку карбетоцин является аналогом окситоцина, при его передозировке возможно развитие аналогичных симптомов, а также гипонатриемии и гипергидратации (особенно при одновременном введении большого объёма жидкости).

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия. При возникновении признаков или симптомов передозировки необходимо обеспечить адекватную оксигенацию. При гипергидратации — ограничить поступление жидкости, стимулировать диурез, провести коррекцию электролитных нарушений. Необходимо обращать внимание на клинические признаки гипонатриемии (сонливость, апатия, головная боль) для предотвращения судорог и комы.

Вазоконстрикторы

При использовании вазоконстрикторов в каудально-проводниковой анестезии и последующем введении карбетоцина через 3–4 часа возможен аддитивный сосудосуживающий эффект с резким подъёмом артериального давления.

Рекомендация: соблюдать интервал между введением сосудосуживающих средств при каудально-проводниковой анестезии и введением карбетоцина. При развитии гипертензии — симптоматическое лечение.

Алкалоиды спорыньи (метилэргометрин и др.)

Аддитивное вазоконстрикторное и утеротоническое действие при совместном применении карбетоцина и алкалоидов спорыньи (метилэргометрин). Риск выраженного повышения артериального давления. Риск кумулятивного влияния возрастает при последовательном назначении.

Рекомендация: при необходимости совместного применения осуществлять тщательный мониторинг АД; при выраженной гипертензии — отменить или прекратить введение одного из препаратов.

Простагландины

Синергизм утеротонического эффекта: карбетоцин и простагландины оба стимулируют сокращения матки, что может приводить к чрезмерной гиперстимуляции. Если совместное применение необходимо, за пациенткой должно вестись постоянное наблюдение.

Рекомендация: избегать одновременного применения карбетоцина и простагландинов. При вынужденном совместном назначении — непрерывный клинический мониторинг состояния матки и гемодинамики.

Средства для ингаляционной анестезии (галотан, циклопропан)

Ингаляционные анестетики могут усиливать гипотензивный эффект карбетоцина и снижать его воздействие на матку (ослабление утеротонического эффекта).

Рекомендация: при проведении ингаляционной анестезии с галотаном или циклопропаном учитывать возможное ослабление сократительной активности матки после введения карбетоцина; при необходимости использовать дополнительные утеротоники.

Окситоцин

Оба препарата являются агонистами рецепторов окситоцина; совместное применение может приводить к аддитивному действию на миометрий и сердечно-сосудистую систему, в частности к аритмии. Клинических данных об эффективности и безопасности повторного введения карбетоцина или его применения при стойкой атонии матки после окситоцина нет.

Рекомендация: не применять карбетоцин и окситоцин одновременно. При необходимости смены утеротоника — оценить клиническую ситуацию и выбрать альтернативный препарат с иным механизмом действия

Препарат Карбетоцин вводят только в специализированных акушерских отделениях, соответственно оборудованных и имеющих в штате квалифицированный и опытный медицинский персонал.

Применение строго послеродовое. Применение карбетоцина на любой стадии родов до рождения ребёнка запрещено, поскольку стимулирующее действие карбетоцина на матку длится несколько часов, в отличие от быстрого снижения эффекта после введения окситоцина.

Применение с осторожностью — при мигрени, бронхиальной астме, сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при любых состояниях, при которых быстрое увеличение объёма внеклеточной жидкости может спровоцировать осложнения, связанные с гипергидратацией. Решение принимает врач после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Эклампсия/преэклампсия и гестационный сахарный диабет. Данные о применении отсутствуют; необходим тщательный мониторинг.

Продолжающееся кровотечение после введения. В случае продолжающегося кровотечения из родовых путей после применения карбетоцина следует установить его причину и исключить: неотделившиеся фрагменты плаценты, разрыв промежности (включая разрыв мышц влагалища или шейки матки), нарушение целостности матки, нарушения свёртываемости крови.

Только однократное введение. В случае сохраняющейся гипотонии или атонии матки, сопровождающейся обильным кровотечением, следует рассмотреть дополнительное применение других утеротоников. Клинических данных об эффективности и безопасности повторного введения карбетоцина или применения при стойкой атонии матки после применения окситоцина нет.

Риск гипонатриемии. В связи с определённым антидиуретическим действием карбетоцина следует учитывать риск гипонатриемии, особенно при применении больших объёмов внутривенных инфузий. Необходимо обращать внимание на первые признаки гипонатриемии (сонливость, апатия, головная боль) для предотвращения судорог и комы.

Содержание натрия. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в максимальной дозе, то есть по существу «не содержит натрия».

Применение у девочек-подростков (12–18 лет). Опыт применения ограничен; рекомендации по режиму дозирования дать невозможно. Клиническое исследование показало схожую эффективность и безопасность с окситоцином в данной возрастной группе.

Хранение. При температуре от 2 до 8 °С. После вскрытия ампулы раствор должен быть использован немедленно; неиспользованный препарат подлежит уничтожению.