Капецитабин-Промомед - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

На 1 таблетку:	150 мг	500 мг
Действующее вещество:
Капецитабин	150,0 мг	500,0 мг
Вспомогательные вещества:
Лактоза безводная	17,6 мг	41,9 мг
Целлюлоза микрокристаллическая	9,5 мг	31,0 мг
Кроскармеллоза натрия	9,5 мг	31,0 мг
Гипромеллоза	1,5 мг	9,9 мг
Магния стеарат	1,9 мг	6,2 мг
Масса ядра таблетки	190,0 мг	620,0 мг
Пленочная оболочка (для дозировки 150 мг):	5,0 мг
Гипромеллоза	1,7000 мг (34,0%)
Лактозы моногидрат	1,4000 мг (28,0%)
Макрогол (Полиэтиленгликоль 4000)	0,6000 мг (12,0%)
Титана диоксид (E171)	1,2230 мг (24,46%)
Лак алюминиевый на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)	0,0755 мг (1,51%)
Краситель железа оксид черный (Е172) или	0,0015 мг (0,03%)
Готовое пленочное покрытие Опадрай® II 32F230021 светло-оранжевый	5,0 мг
[Гипромеллоза	34,0%
Лактозы моногидрат	28,0%
Макрогол (Полиэтиленгликоль 4000)	12,0%
Титана диоксид (Е171)	24,46%
Лак алюминиевый на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)	1,51%
Краситель железа оксид черный (Е172)]	0,03%
или идентичное по качественному и количественному составу готовое пленочное покрытие	5,0 мг
Пленочная оболочка (для дозировки 500 мг):		18,0 мг
Гипромеллоза		6,1200 мг (34,0%)
Лактозы моногидрат		5,0400 мг (28,0%)
Макрогол (Полиэтиленгликоль 4000)		2,1600 мг (12,0%)
Титана диоксид (Е171)		3,4956 мг (19,42%)
Лак алюминиевый на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)		1,1808 мг (6,56 %)
Лак алюминиевый на основе красителя понсо 4R (Е124) или		0,0036 мг (0,02%)
Готовое пленочное покрытие Опадрай® II 32F230022 оранжевый		18,0 мг
[Гипромеллоза		34,0%
Лактозы моногидрат		28,0%
Макрогол (Полиэтиленгликоль 4000)		12,0%
Титана диоксид (Е171)		19,42%
Лак алюминиевый на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)		6,56%
Лак алюминиевый на основе красителя понсо 4 R (Е124)]		0,02%
или идентичное по качественному и количественному составу готовое пленочное покрытие		18,0 мг
Масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой	195,0 мг	638,0 мг

Описание:

Дозировка 150 мг: Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой светло-оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Дозировка 500 мг: Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - антиметаболит

АТХ:

L01BC06 Капецитабин

Фармакодинамика:

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на неё селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создаёт более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам колоректальным раком (N = 8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в неё ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приёма внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно.

При применении препарата после приёма пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальные концентрации С_max капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили, соответственно, 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации TC_max равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, a AUC_0-∞ — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл, соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в плазме в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУНг), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма (t_½) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м² в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30–35 % и больше не возрастала (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приёма капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5 %) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6 %). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (C_max и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печёночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с лёгкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от лёгкой до тяжёлой) почечной недостаточности фармакокинетика неизменённого препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста пациентов на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания:

Рак молочной железы

Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространённого или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
Монотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

Терапия первой линии распространённого рака желудка.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата в анамнезе
Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжёлых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе
Установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы)
Одновременный приём соривудина или его структурных аналогов типа бривудина
Тяжёлая печёночная недостаточность, лейкопения
Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин)
Исходное содержание нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 × 10⁹/л
При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать
Беременность
Период грудного вскармливания (в ходе терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД и в течение 2-х недель после последнего приёма препарата).
Детский возраст <18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печёночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, у пациентов с частичным дефицитом ДПД; при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (фенитоин).

Беременность и лактация:

Применение противопоказано.

Способ применения и дозы:

Внутрь целиком, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды. Таблетки не следует дробить или разламывать (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Пострегистрационное наблюдение»).

Если пациент не может проглотить таблетку целиком, то дробление или разламывание таблетки должен осуществить медицинский специалист (см. раздел «Особые указания», подраздел «Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности»).

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД составляет 800-1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м²1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введён в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Расчёт дозы препарата

Доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД рассчитывается исходя из площади поверхности тела пациента. Представленные ниже таблицы показывают примеры расчёта стандартной и сниженной дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

	Доза - по 1250 мг/м² два раза в сутки
	Полная доза 1250 мг/м²	Число таблеток 150 мг или 500 мг на каждый приём (два раза в сутки, утром и вечером)		Сниженная доза (75 % от начальной дозы) 950 мг/м²	Сниженная доза (50 % от начальной дозы) 625 мг/м²
Площадь поверхности тела (м²)	Доза на приём (мг)	150 мг	500 мг	Доза на приём (мг)	Доза на приём (мг)
≤1.26	1500	-	3	1150	800
1.27–1.38	1650	1	3	1300	800
1.39–1.52	1800	2	3	1450	950
1.53–1.66	2000	-	4	1500	1000
1.67–1.78	2150	1	4	1650	1000
1.79–1.92	2300	2	4	1800	1150
1.93–2.06	2500	-	5	1950	1300
2.07–2.18	2650	1	5	2000	1300
≥2.19	2800	2	5	2150	1450

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические проявления препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать её впоследствии. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД не носит серьёзного или угрожающего жизни пациента характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без её уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой и 3-ей степени терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в Таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50 % от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить приём препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД при возникновении токсичности тяжёлой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л и/или начальный уровень тромбоцитов <100 × 10⁹/л. Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1,0 × 10⁹/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 × 10⁹/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). В приведённой ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД

Степень токсичности по NCIC СТС*	Изменение дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
1-ое появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0–1	100 %
2-ое появление		75 %
3-ое появление		50 %
4-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 3
1-ое появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0–1	75 %
2-ое появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0–1	50 %
3-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 4
1-ое появление	Полностью прекратить терапию или, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0–1	50 %
2-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо

* В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC, CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД, указанных выше в Таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приёмом препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить приём всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД, то терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени

Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени лёгкой и средней степени. Однако этих пациентов следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75 % от 1250 мг/м² у пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockrofi-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м².

У пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекции начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в Таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчёт дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД у детей <18 лет не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД не требуется. Однако тяжёлые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьёзных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД до 75 % (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчёт дозы приведён в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в день.

Побочные эффекты:

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведённые ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболии.

Монотерапия капецитабином:

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: нечасто — липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения; нечасто — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — повышение чувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: нечасто — панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто — тромбофлебит; нечасто — тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД), петехии, понижение АД, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, ринорея; нечасто — пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто — запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — изменение функциональных тестов печени; нечасто — желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отёк, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей; в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжёлый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит; часто — алопеция, эритема, сухость кожи, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи; нечасто — волдырь, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отёк лица, пурпура. У менее чем 2 % пациентов в 7 завершённых клинических исследованиях (N = 949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто — боли в конечностях, боли в спине; нечасто — опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, сонливость; часто — лихорадка, слабость, периферические отёки, недомогание, боль в груди, астения; нечасто — отёки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5 % пациентов, участвовавших в 7 завершённых исследованиях (N = 949):

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

Нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);

Нарушения со стороны психики: депрессия;

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменение ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;

Нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение капецитабина в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:

инфекционные и паразитарные заболевания: часто — кандидоз слизистой оболочки полости рта, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес полости рта;

нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °C), фебрильная нейтропения; часто — миелосупрессия;

нарушения со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность;

нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение массы тела, снижение аппетита; часто — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;

нарушения со стороны психики: часто — расстройства сна, тревога;

нарушения со стороны нервной системы: очень часто — парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль; часто — нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;

нарушения со стороны органа зрения: очень часто — слезотечение; часто — нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечёткость зрительного восприятия;

нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — звон в ушах, тугоухость;

нарушения со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий;

нарушения со стороны сосудов: очень часто — отёк нижних конечностей, тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД); часто — гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, «приливы», флебит;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дизестезия глотки, боль в горле; часто — носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор, диспепсия; часто — кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;

нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, изменение ногтей; часто — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость;

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто — боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;

общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто — лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтёки.

В клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде регистрировались случаи печёночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приёмом капецитабина не установлена.

При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5 % пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2 %) и ишемии/инфаркта миокарда (3 %).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 × кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел «Особые указания»).

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1 %): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел «Особые указания»).

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приёмом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьёзных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»)

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 43 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (n = 268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41 % (n = 257) пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени и 54 % (n = 59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с почечной недостаточностью лёгкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентами с почечной недостаточностью лёгкой степени (8 %).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

Во время пострегистрационного применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции:

Система Орган Класс	Нежелательная реакция	Частота
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Острая почечная недостаточность, как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом	Редко
Со стороны нервной системы	Токсическая лейкоэнцефалопатия	Частота неизвестна
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Печёночная недостаточность; холестатический гепатит	Очень редко
Со стороны кожи и подкожных тканей	Кожная форма красной волчанки; такие тяжёлые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз	Очень редко
Со стороны органа зрения	Стеноз слёзного канальца неуточненный; поражение роговицы, включая кератит	Очень редко
Со стороны органа зрения	Точечный кератит	Редко
Со стороны сердца и сосудов	Фибрилляция желудочков; удлинение интервала QT; аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт»; брадикардия; вазоспазм	Редко

Воздействие препарата при дроблении или разламывании таблеток

В случае дробления или разламывания таблеток капецитабина наблюдались следующие нежелательные реакции: раздражение глаз, отёк век, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение слизистой оболочки желудка, рвота.

Передозировка:

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно- кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда

У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свёртывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение 1 месяца после её завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57 %, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91 %. Согласно данным результатам можно предположить взаимодействие антикоагулятов кумаринового ряда препаратом за счёт подавления изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свёртывания (протромбиновое-время или МНО), дозу коагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приёме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме.

Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина (см. выше «Субстраты цитохрома Р4502С9»). У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови; на три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, ФУ и ФБА) исследуемые средства влияния не оказывали.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приёма аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м² в сутки) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м² в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счёт влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы). Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином и его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырёхнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Особые указания:

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД.

Большинство нежелательных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД может вызвать диарею, иногда тяжёлую. Пациентов с тяжёлой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших её факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных реакций, приведших к дегидратации.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): в редких случаях непредвиденная, тяжёлая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с ФУ, обуславливается дефицитом активности ДПД.

Пациенты с низкой или отсутствующей активностью ДПД, фермента, участвующего в катаболизме ФУ, подвергаются повышенному риску тяжёлых, жизнеугрожающих или фатальных нежелательных реакций, вызванных ФУ. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определён, известно, что пациенты с определёнными гомозиготными или определёнными сложными гетерозиготными мутациями в локусе гена DPYD (например, варианты DPYD*2A, c,1679T>G, с.2846А>Т и c.1236G>A/HapB3) имеют самый высокий риск развития жизнеугрожающей или фатальной токсичности, так как указанные мутации могут вызывать полное или частичное отсутствие ДПД-ферментативной активности (как установлено из лабораторных анализов). Такие пациенты не должны получать терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с полным отсутствием активности ДПД безопасность любой дозы капецитабина не была доказана.

Было показано, что у пациентов с определёнными гетерозиготными вариантами гена DPYD (включая варианты DPYD*2A, c,1679T>G, с.2846А>Т и c.1236G>A/HapB3) имеется повышенный риск развития тяжёлой токсичности при лечении капецитабином.

Частота гетерозиготного генотипа DPYD*2A в гене DPYD у пациентов - представителей европеоидной расы составляет около 1%, частота с.2846А>Т - 1.1 %, частота вариантов с. 1236G>A/HapB3 - 2.6-6.3% и частота c.1679T>G - от 0.07% до 0.1%. Генотипирование этих аллелей рекомендовано для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжёлой токсичности. Данные о частоте этих вариантов DPYD в других популяциях, кроме европеоидной, ограничены. Нельзя исключать, что повышенный риск развития тяжёлой токсичности может быть связан с другими редкими вариантами DPYD.

В случае частичного дефицита ДПД (например, при гетерозиготных мутациях в гене DPYD), а также в случае, когда предполагаемая польза от лечения препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД (принимая во внимание пригодность альтернативного химиотерапевтического режима без применения фторпиримидинов) превышает риски, следует соблюдать особую осторожность и проводить частый мониторинг с корректировкой дозы в соответствии с токсичностью. Во избежание развития серьёзной токсичности у этих пациентов следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы препарата. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определённую дозу препарата у пациентов с частичной активностью ДПД, измеренной с помощью специального теста. Сообщалось, что варианты мутации DPYD*2A, c,1679T>G приводят к большему снижению ферментативной активности с более высоким риском развития побочных эффектов, чем другие варианты. Влияние снижения дозы на эффективность терапии в настоящее время не определено. Следовательно, при отсутствии серьёзной токсичности, доза может быть увеличена при условии тщательного наблюдения за пациентом. Пациенты с отрицательным результатом теста на вышеупомянутые аллели все же могут иметь риск развития тяжёлых побочных явлений.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, получавших капецитабин, а также у пациентов, с отрицательным результатом теста на специфические вариации гена DPYD, может иметь место жизнеугрожающая токсичность, проявляющаяся в виде острой передозировки (см. раздел «Передозировка»). В случае развития острой токсичности 2-4 степени, лечение должно быть немедленно прекращено. Возможность полного прекращения терапии следует рассматривать на основе клинической оценки начала, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Меры предосторожности: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ.

Эти нежелательные реакции более характерны для пациентов с ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Препарат КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД может вызвать развитие таких тяжёлых кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжёлых кожных реакций на фоне применения препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД приём препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонноподошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Персистирующий или тяжёлый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на процесс установления личности. Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонноподошвенный синдром Пой степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отёками кистей и/или стоп, причём вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонноподошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД должны быть уменьшены. Витамин B₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонноподошвенного синдрома при терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД.

Препарат КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД отмечается гипербилирубинемия >3.0 × ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печёночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5 × ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печёночных» аминотрансфераз нижеуказанных пределов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД и препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (варфарин или фенитоин).

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами - производными кумарина - следует контролировать показатели свёртываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. При одновременном применении с фенитоином и капецитабином, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Частота токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьёзных нежелательных реакций и ранней отмены терапии из-за нежелательных реакций по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин).

Печёночная недостаточность

Пациенты с печёночной недостаточностью во время терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжёлой печёночной недостаточностью, на распределение препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД неизвестно.

Фертильность, беременность и контрацепция

На основании данных исследований у животных капецитабин может оказывать влияние на фертильность у мужчин и женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом.

Женщинам во время терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД и в течение 6-ти месяцев после её окончания следует использовать надёжные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

На основании результатов исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнёршам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции во время терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД и в течение 3-х месяцев после её окончания.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Препарат КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД обладает умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Упаковка:

По 5, 10 или 30 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 120, 360, 500 таблеток помещают в банку полимерную из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой навинчиваемой из полиэтилена низкого давления с мембраной или в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой навинчиваемой из полипропилена с контролем первого вскрытия со вставкой из силикагеля, или в банку из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой навинчиваемой из полиэтилена низкого давления и смеси из полиэтилена высокого давления и полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия, или в банку полимерную из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой навинчиваемой из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия для лекарственных средств, или в банку полимерную с барьерной горловиной из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой натягиваемой из полиэтилена низкого давления и/или полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия.

Допускается вкладывать в банку пакет-осушитель (силикагель) и/или вату медицинскую гигроскопическую.

Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 12, 14, 15 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке (пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

Утилизация:

Так как препарат КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД является цитотоксичным, необходимо использовать специализированное оборудование и процедуры утилизации. Неиспользованный препарат и расходные материалы должны быть утилизированы согласно локальным требованиям.

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-007308

Дата регистрации:2021-08-23

Дата окончания действия:2025-12-31

Дата переоформления:2023-04-19

Владелец Регистрационного удостоверения:

ПРОМОМЕД РУС ООО Россия

Производитель:

БИОХИМИК АО Россия

Представительство:

ПРОМОМЕД РУС ООО Россия

Дата обновления информации: 2023-12-26

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Капецитабин-Промомед (Capecitabin-Promomed)