Канакинумаб (Canakinumab)

Канакинумаб - человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к интерлейкину-1β. Канакинумаб с высокой степенью сродства связывается с человеческим ИЛ-1β, конкурентно ингибируя активацию генов под действием интерлейкина-1β и продукцию медиаторов воспаления - интерлейкина-6 и ЦОГ-2.

У пациентов с подагрическим артритом и различными фенотипами криопирин-ассоциированного периодического синдрома, включая семейный холодовой аутовоспалительпый синдром/семейную холодовую крапивницу, Синдром Макл-Уэльса и мультисистемное младенческое воспалительное заболевание/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром, канакинумаб снижает выраженность местных и системных воспалительных реакций, вызванных избыточной продукцией интерлейкина-1β. При применении препарата у больных с острым приступом подагрического артрита снижается концентрация лабораторных маркеров воспаления (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А), в течение короткого времени уходят признаки воспаления пораженного сустава (боль, отек, покраснение). На фоне применения канакинумаба 150 мг подкожно у пациентов с частыми обострениями подагрических приступов снижается интенсивность боли (по визуальной аналоговой шкале). При применении канакинумаба снижается риск возникновения нового приступа подагры на 62 % в течение 12 недель терапии и на 56 % в течение 24 недель терапии.

Всасывание

У взрослых пациентов с различными фенотипами криопирин-ассоциированного периодического синдрома после однократного подкожного введения введения препарата в дозе 150 мг Tmax канакинумаба составляет около 7 дней. При подкожном введении канакинумаба абсолютная биодоступность - 63 % (популяционный фармакокинетический анализ). Максимальная концентрация канакинумаба в плазме крови и AUC повышаются пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,3 до 10,0 мг/кг при внутривенной инфузии или при подкожном введении в дозе от 150 мг до 300 мг.

Распределение

Объем распределения канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для типичных пациентов, страдающих подагрическим артритом, с массой тела 93 кг Vss равен 7,92 л. Для пациентов с различными фенотипами криопирин-ассоциированного периодического синдрома Vss составляет 6,01 л у типичного пациента с массой тела 70 кг.

Выведение

Средний период полувыведения составляет 26 дней. Клиренс канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для типичных пациентов, страдающих подагрическим артритом, с массой тела 93 кг клиренс равен 0,23 л в сутки. Для пациентов с различными фенотипами криопирин-ассоциированного периодического синдрома клиренс составляет 0,17 л в сутки у типичного пациента с массой тела 70 кг. При повторном применении препарата не наблюдается увеличения клиренса или изменений каких-либо других, зависимых от времени фармакокинетических параметров канакинумаба.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При назначении препарата с учетом массы тела пол и возраст пациентов не оказывают влияния на фармакокинетику препарата. У пациентов в возрасте от 4 до 17 лет после однократного подкожного введения препарата в дозе 150 мг или 2 мг/кг 1 раз время достижения максимальной плазменной концентрации канакинумаба составляет 2-7 дней. Терминальный период полувыведения канакинумаба у данной категории больных сходен с таковым у взрослых и составляет от 22,9 до 25,7 сут. Не было выявлено разницы в фармакокинетических параметрах, основанных на значениях клиренса и Vss, у пациентов в возрасте ≥ 65 лет и у взрослых пациентов в возрасте менее 65 лет.

Острый подагрический артрит:

- лечение острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых приступов при невозможности применения нестероидных противовоспалительных средств и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами глюкокортикостероидов.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром у взрослых и детей в возрасте 4-х лет и старше с массой тела более 15 кг, включая:

- семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница;

- синдром Макл-Уэльса;

- младенческое мультисистемное воспалительное заболевание/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром.

- острые инфекционные заболевания;

- беременность;

- период лактации (грудного вскармливания);

- дети младше 4-х лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены не достаточно);

- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на рецидивирующие инфекции или любые состояния, предрасполагающие к развитию инфекции.

Применение при беременности и в период лактации возможно, только если потенциальная польза для беременной превышает риск для плода. Имеются ограниченные данные по применению препарата при беременности. Категория действия на плод по FDA - С. В экспериментальных исследованиях на животных у препарата не было выявлено какой-либо репродуктивной токсичности. Неизвестно, выделяется ли канакинумаб с грудным молоком. При необходимости применения препарата у матери в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат (лиофилизат) растворяют в 1 мл воды для инъекций.

Подагрический артрит

Подкожно взрослым 150 мг, препарат вводят во время приступа подагрического артрита одномоментно. Чем раньше введение после начала приступа подагрического артрита, тем больше эффективность препарата. Пациентам, которые не ответили на первую инъекцию канакинумаба, повторно вводить препарат не следует. Повторное введение возможно, как минимум, через 12 недель после предыдущей инъекции. Терапия препаратом может быть инициирована и проводится только врачом, имеющим опыт диагностики и лечения пациентов с подагрическим артритом.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром

Пациентам с массой тела более 40 кг препарат вводят (подкожно) в дозе 50 мг - 1 инъекция с интервалом 8 недель. Пациентам с массой тела ≥ 15 кг и ≤ 40 кг препарат вводят подкожно в дозе из расчета 2 мг/кг - 1 инъекция с интервалом 8 недель. Препарат вводят подкожно в те участки тела, где выражена подкожно-жировая клетчатка: в живот, переднюю поверхность бедер, заднебоковую поверхность плеч.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Рекомендованная доза у пациентов с массой тела ≥ 7,5 кг составляет 4 мг/кг (с увеличением до 300 мг) каждые 4 недели в виде подкожной инъекции.

Применение у пожилых пациентов

Не было выявлено разницы в фармакокинетических параметрах у пациентов старше и моложе 65 лет.

Применение у детей

У пациентов в возрасте старше 4-х лет после подкожного однократного введения препарата в дозе 150 мг или 2 мг/кг время достижения максимальной концентрации препарата в крови составляет 2-7 дней. Период полувыведения канакинумаба у данной категории больных сходен с таковым у взрослых и равен 23 дням.

Подагрический артрит - нет данных по применению канакинумаба для лечения подагрического артрита у детей и подростков ≤ 18 лет. Опыт применения канакинумаба у детей младше 2-х лет ограничен.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции, в частности, назофарингиты, синуситы (вирусные), инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтериты, панникулиты, пневмонии, фарингиты, инфекции уха.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - дислипидемия; возможно преходящее повышение концентрации мочевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; иногда на фоне терапии препаратом у пациентов с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом отмечалось бессимптомное незначительное увеличение содержания билирубина в сыворотке крови без повышения активности печеночных трансаминаз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина, повышение активности ACT.

Аллергические реакции: не наблюдались, однако нельзя исключить риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности, которые могут отмечаться при инъекционном введении препаратов белкового происхождения.

Иммунологические реакции: 1 % - у пациентов, получавших канакинумаб по поводу подагрического артрита, выявлялись антитела к канакинумабу; у пациентов с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом данные антитела не определялись.

Общие реакции: нечасто - общая слабость.

Местные реакции: часто - реакция в месте введения.

Случаев передозировки зарегистрировано не было. Цели терапии при возможной передозировке - поддержание жизненных функций, быстрое назначение симптоматической терапии. Неизвестно, может ли препарат выводиться из организма с помощью гемодиализа.

Специальных исследований по взаимодействию канакинумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

В клинических исследованиях отмечено безопасное применение канакинумаба с противоподагрическими средствами.

Препарат не рекомендуется назначать одновременно с ингибиторами фактора некроза опухоли и другими блокаторами интерлейкина-1β, поскольку их использование на фоне канакинумаба повышает риск развития тяжелых инфекций.

На фоне терапии канакинумабом возможна нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ниже 1,5×10 %). До начала лечения препаратом, через 1-2 месяца после начала и периодически во время терапии препаратом необходим мониторинг (стандартный клинический анализ крови) с целью выявления нейтропении. У пациентов с исходной нейтропенией лечение канакинумабом нужно отложить до нормализации числа нейтрофилов. При выявлении снижения абсолютного числа нейтрофилов на фоне терапии препаратом его отменяют.

Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Следует иметь в виду, что опыт клинического применения у данной категории пациентов ограничен.

У пациентов с нарушениями функции печени эффективность и безопасность применения препарата не изучались. Так как канакинумаб - человеческий IgG, предполагается, что печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику данного препарата.

Перед назначением канакинумаба необходим скрининг активной или латентной туберкулезной инфекции (сбор анамнеза, проведение туберкулиновой пробы или рентгенологического исследования грудной клетки). Во время лечения препаратом необходим тщательный мониторинг туберкулезной инфекции. В случае конверсии туберкулинового теста из негативного в позитивный, особенно у пациентов группы высокого риска, необходимо провести альтернативные скрининговые тесты. При выявлении туберкулезной инфекции лечение канакинумабом прекращают.

Пациентам, у которых на фоне применения канакинумаба возникает вертиго, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данной побочной реакции.