ФЛУКОНАЗОЛ (Fluconazole)

Действующее вещество:ФлуконазолФлуконазол
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Веро-Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Дисорел-Сановель
    капсулы внутрь
  • Дифлазон®
    капсулы внутрь
  • Дифлазон®
    раствор д/инфузий
  • Дифлазон®
    капсулы внутрь
  • Дифлюзол
    капсулы
  • Дифлюкан®
    порошок внутрь
  • Дифлюкан®
    капсулы внутрь
  • Дифлюкан®
    раствор д/инфузий
  • Дифлюкан®
    капсулы внутрь
  • Дифлюкан®
    капсулы внутрь
  • Майконил
    раствор д/инфузий
  • Медофлюкон®
    капсулы внутрь
  • Медофлюкон
    раствор д/инфузий
  • Микомакс®
    капсулы внутрь
  • Микомакс®
    сироп внутрь
  • Микосист®
    капсулы внутрь
  • Микосист®
    раствор д/инфузий
  • Микофлюкан®
    таблетки внутрь
  • Микофлюкан®
    раствор д/инфузий
  • Нофунг®
    капсулы внутрь
  • Проканазол
    капсулы внутрь
  • Проканазол
    раствор
  • Тифлуксан
    раствор д/инфузий
  • Фангифлю
    капсулы внутрь
  • Флукозан
    раствор д/инфузий
  • Флукозид
    капсулы внутрь
  • Флукомабол®
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    таблетки внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    раствор
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • ФЛУКОНАЗОЛ
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • ФЛУКОНАЗОЛ
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • ФЛУКОНАЗОЛ
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Зентива
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол Каби
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол Канон
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Медисорб
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Медисорб
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Реневал
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Реневал
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол ШТАДА
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Эльфа
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол-OBL
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-OBL
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Акрихин
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Акрихин
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Акти
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол-ВЕРТЕКС
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Вертекс
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-НИКА
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол-Тева
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Тева
    капсулы внутрь
  • Флуконорм
    капсулы внутрь
  • Флукорус®
    раствор д/инфузий
  • Флукорус®
    раствор д/инфузий
  • Флунол
    капсулы внутрь
  • Флюкорем
    гель наружно
  • Флюкостат®
    капсулы внутрь
  • Флюкостат
    капсулы внутрь
  • Форкан®
    раствор д/инфузий
  • Форкан®
    капсулы внутрь
  • Фунзол
    капсулы
  • Цискан®
    капсулы внутрь
  • Входит в перечень:ЖНВЛП
    Лекарственная форма:  раствор для инфузий
    Состав:

    1 мл раствора содержит:

    Действующее вещество:

    Флуконазол 2,0 мг

    Вспомогательные вещества:

    Натрия хлорид 9,0 мг

    Вода для инъекций до 1,0 мг

    Теоретическая осмолярность 308,0 мОсмоль/л.

    Описание:Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.
    Фармакотерапевтическая группа:Противогрибковые препараты для системного приме¬нения, производные триазола
    АТХ:  

    J02AC01   Флуконазол

    Фармакодинамика:

    Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ин­гибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

    Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибко­вым цитохромом Р-450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р-450 грибов, чем по отношению к различ­ным ферментам семейства цитохрома Р-450 млекопитающих.

    Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зави­симых от цитохрома Р-450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг в сутки в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентра­цию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин- добровольцев. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократ­ный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.

    Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

    В исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных микозов, обусловленных грибком рода Candida. В клинических исследованиях имело ме­сто практически линейное отношение 1:1 между AUC и дозой флуконазола. Существует хотя и прямая, но неполная взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом кандидоза ротовой полости и в меньшей степени кандидемии на те­рапию. Аналогичный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола.

    Микробиология

    Флуконазол продемонстрировал противогрибковую активность in vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). Для грибов рода С. glabrata и С. guilliermondii МИК флуконазола является более высокой, в то время как С. krusei имеет природную устойчи­вость к флуконазолу. Недавно появившиеся виды грибка С. auris относительно устойчивы к воздействию флуконазола. Установлена также активность флуконазола in vitro в отно­шении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемических плес­невых грибков Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

    При внутривенном введении флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппор­тунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также ак­тивность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные ин­фекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммуните­том.

    Механизмы развития резистентности к флуконазолу

    У обычно восприимчивых видов Candida наиболее часто встречающийся механизм устой­чивости включает целевые ферменты азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодиру­ющем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентра­ций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

    Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флу­коназола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспор­теров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множе­ственной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.

    Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время ги­перэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мг/л) реко­мендуется применять максимальные дозы флуконазола.

    Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм рези­стентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

    Пограничные значения чувствительности

    Пограничные значения чувствительности (согласно EUCAST)

    Основываясь на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам - подкомитет по определе­нию чувствительности к противогрибковым препаратам) определил границы чувствитель­ности к флуконазолу для видов Candida (документ «EUCAST Fluconazole rational docu­ment (2013 г.)» - редакция 2; Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам - подкомитет по определению чувствительности к противо­грибковым препаратам (документ «Таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации значений МИК (2018-02-12)»- редакция 9.0). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти погранич­ные значения представлены в таблице ниже.

    Противогрибковые препара­ты

    Границы чувствительности, которые зависят от вида воз­будителя (Ч ≤ /Р >) в мг/л

    Границы чувствительности, ко­торые не зависят от видаА Ч ≤ /Р >) в мг/л

    Candida albicans

    Candida glabrata

    Candida krusei

    Candida parapsilosis

    Candida tropicalis

    Флуконазол

    2/4

    0,002/32*

    -

    2/4

    2/4

    2/4

    Ч - чувствительный; Р - резистентный.

    А - границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК кон­кретных видов. Они предназначены исключительно для применения для организмов, ко­торые не имеют специфического пограничного значения.

    Прочерк - не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку дан­ный вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

    * Значительное число инфекций вызваны С. glabrata, для которого значения МИК флуконазола составляют 2-32 мг/л при отсутствии механизмов резистентности. Поскольку су­ществует мало лекарственных средств, подходящих для лечения инфекций мочевыводя­щих путей и инфекций слизистых оболочек, подлежащих лечению в условиях первичной медицинской помощи, флуконазол может быть подходящим выбором. В случаях, когда флуконазол является единственным доступным противогрибковым средством для лечения инфекций, вызванных С. glabrata, может потребоваться применение более высокой дозы препарата.

    Недостаточно доказательств того, что следующие штаммы являются хорошими мишенями для терапии флуконазолом: С. dubliniensis, С. guilliermondii.

    Пограничные значения чувствительности (согласно критериям ИКЛС)

    Пограничные значения чувствительности (Ч), признанные Институтом Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС), одинаковы, за исключением вида С. glabrata, для ко­торого не установлены пограничные значения Ч, только признано пограничное значение чДз (чувствительный дозозависимый) ≤ 32 мг/л. ИКЛС также определяет пограничное значение чДз, равной 4 мг/л, для видов С. albicans, С. parapsilosis и С. glabrata, и > 8 мг/л как значение резистентности (Р) для этих трех видов (Институт Клинических и Лабора­торных Стандартов (ИКЛС). Нормативные показатели определения противогрибковой чувствительности плесневых грибков. 1-й выпуск. ИКЛС дополнение М60 (ISBN 1-56238- 828-2 [Print]; ISBN 1-56238-829-0 [Electronic]). Институт Клинических и Лабораторных Стандартов, 950 Вест Вэлли Роуд, Сюит 2500, Вайне, Пенсильвания 19087 США, 2017). Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA (Требования FDA США для USPI) Food and Drug Administration (FDA) Соединенных Штатов Америки принимает погранич­ные значения Ч и Р ИКЛС; хотя не использует терминологию чДз и рассматривает эти значения как «промежуточные» (I) (https://www.fda.gov/STIC).

    Фармакокинетика:

    Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Кон­центрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5- 1,5 часа после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 часов. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

    Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем рас­пределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белка­ми плазмы крови - низкое (11-12 %).

    Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

    В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентра­ции, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день со­ставляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

    Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введенной дозы обнаружива­ется в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креа­тинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

    Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.

    В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98 % от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентра­ция в грудном молоке составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 часов после приема препара­та.

    Фармакокинетика у детей

    У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

    Возраст

    Доза (мг/кг)

    Период полувыведения (час)

    AUC (мкг-ч/мл)

    11 дней-11 мес.

    Однократно - в/в 3 мг/кг

    23

    110,1

    5 лет-15 лет

    Многократно - в/в 2 мг/ кг

    17,4*

    67,4*

    5 лет-15 лет

    Многократно - в/в 4 мг/кг

    15,2*

    139,1*

    5 лет-15 лет

    Многократно - в/в 8 мг/кг

    17,6*

    196,7*

    * показатель, отмеченный в последний день.

    Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 часа (в пределах 44-185 часов) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 часов (в пределах 30-131 часов) и на 13-й день в среднем до 47 часов (в пределах 27-68 часов). Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271 мкг-ч/мл (в пределах 173-385 мкг-ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг-ч/мл (в пределах 292-734 мкг-ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг-ч/мл (в пределах 167-566 мкг-ч/мл) к 13-му дню.

    Объем распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

    Фармакокинетика у пожилых пациентов

    Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно при­нимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг-ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 ча­са. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmах. Кли­ренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0-24 часа, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых па­циентов ниже по сравнению с молодыми.

    Показания:

    Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

    • криптококкового менингита;
    • кокцидиоидомикоза;
    • инвазивного кандидоза;
    • кандидоза слизистых оболочек, в том числе орофарингеального кандидоза, кандидо­за пищевода, кандидурии и хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек;
    • хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения не­достаточно.

    Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

    • рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;
    • рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
    • для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящие химиотерапию, или па­циенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

    Флуконазол показан для применения у доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет.

    Флуконазол применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

    Противопоказания:
    • Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
    • одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами»);
    • одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими ле­карственными средствами»).
    С осторожностью:
    • Печеночная недостаточность;
    • почечная недостаточность;
    • появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
    • одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки;
    • потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными фактора­ми риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
    Беременность и лактация:

    Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

    Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением слу­чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

    Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз­раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакокинети­ка»).

    Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности.

    Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг в сутки). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования сво­да черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

    Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. раздел «Фармакокинетика»), Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы - 30 часов. Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляе­мого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно равно 40 % рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13 % рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых. Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении препарата Флуконазол на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения препарата Флуконазол и возможность развития любых по­тенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии ма­тери на здоровье младенца.

    Способ применения и дозы:

    Внутривенные инфузии.

    Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных иссле­дований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим об­разом, когда результаты этих исследований станут известными.

    Флуконазол можно принимать внутрь или вводить внутривенно путем инфузии со скоро­стью не более 10 мл в минуту; выбор способа введения зависит от клинического состоя­ния пациента. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

    В растворе препарата для инфузий содержится раствор натрия хлорида 9 мг/мл. Поэтому у пациентов, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходи­мо учитывать скорость введения жидкости.

    Объём 1 мл

    Объём 50 мл

    Объём 100 мл

    Объём 150 мл

    Объём 200 мл

    Содержание ионов натрия и хлора, ммоль

    0,15

    7,5

    15

    22,5

    30

    Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При ин­фекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до ис­чезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. У пациентов с ВИЧ инфекцией и криптококковым менингитом или рецидивирующим оро­фарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилак­тики рецидивов инфекции.

    Применение у взрослых

    При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в пер­вый день обычно применяют в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обыч­но продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни ин­фекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

    Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг в сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

    При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг в сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально и может составлять 11 -24 месяца.

    При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных ин­фекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

    Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отри­цательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

    Лечение кандидоза слизистой оболочки

    При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200-400 мг в первый день, последу­ющая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимости, пациен­там с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

    При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанным с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

    При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг в сутки при длительно­сти лечения 7-21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

    При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

    При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

    Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных па­циентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хрони­чески пониженным иммунитетом.

    Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически по­ниженным иммунитетом.

    Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерали­зованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропени­ей, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за не­сколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.

    Применение у детей

    Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать та­ковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

    При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг в сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

    Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

    Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг в сутки.

    Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотокси­ческой химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

    Подростки (от 12 до 18 лет)

    В зависимости от веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным фармакоки­нетики у детей более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг в сутки у детей для получения сопоста­вимого системного воздействия.

    Применение у детей в возрасте от 0 до 27 дней

    У новорожденных флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней жизни пре­парат применяют в той же дозе (в мг/кг в сутки), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 часа (максимальная доза 12 мг/кг в сутки не должна быть превышена). Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу вводят с интервалом 48 часа (максимальная доза 12 мг/кг в сутки не должна быть превышена).

    Применение у пожилых людей

    При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

    Применение у пациентов с почечной недостаточностью

    При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первона­чально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

    Клиренс креатинина (мл/мин)

    Процент рекомендуемой дозы

    > 50

    100%

    ≤ 50 (без гемодиализа)

    50%

    Гемодиализ

    100 % после каждого гемодиализа

    Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны по­лучать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

    У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выра­женности почечной недостаточности.

    Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

    Имеются ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени. В связи с этим, при применении препарата у данной категории пациен­тов, следует соблюдать осторожность.

    Побочные эффекты:

    Указанные ниже нежелательные реакции, представлены в соответствии со следующей классификацией частоты их возникновения:

    очень часто ≥ 1/10;

    часто ≥ 1/100 и < 1/10;

    нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100;

    редко ≥ 1/10000 и < 1/1000;

    очень редко < 1/10000 (включая отдельные сообщения);

    частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

    Переносимость препарата обычно очень хорошая.

    В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали следую­щие побочные реакции:

    Со стороны нервной системы

    Часто: головная боль.

    Нечасто: головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонли­вость.

    Редко: тремор.

    Со стороны пищеварительной системы

    Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота*.

    Нечасто: метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

    Со стороны гепатобилиарной системы

    Часто: повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы.

    Нечасто: холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина.

    Редко: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функ­ции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

    Со стороны кожных покровов

    Часто: сыпь.

    Нечасто: кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь).

    Редко: эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токси­ческий эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*.

    Частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

    Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*

    Редко: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

    Со стороны иммунной системы*

    Анафилаксия (включая ангионевротический отек).

    Со стороны сердечно-сосудистой системы*

    Редко: увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (см. раздел «Особые указания»).

    Со стороны обмена веществ*

    Редко: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

    Частота неизвестна: снижение аппетита.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата

    Нечасто: миалгия.

    Прочие

    Нечасто: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

    У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показа­телей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиниче­ское значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

    Передозировка:

    Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациен­та, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препара­та появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

    В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

    Флуконазол выводится в основном, через почки, поэтому форсированный диурез, вероят­но, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа сни­жает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

    Взаимодействие:

    Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на мета­болизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

    Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопока­зано:

    Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежела­тельные реакции со стороны сердца, в том числе аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сут­ки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазмен­ных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное при­менение цизаприда и флуконазола противопоказано.

    Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интерва­ла QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

    Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препара­тами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р-450, может сопровож­даться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентра­ции астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некото­рых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

    Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнете­нию метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимо­зида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновре­менное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

    Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интерва­ла QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола проти­вопоказано.

    Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное при­менение флуконазола и эритромицина противопоказано.

    Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства:

    Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме кро­ви в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желу­дочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном при­менении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ря­да, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

    Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом:

    Амиодарон: Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Сле­дует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодаро­на, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

    Лемборексант: одновременное применение с флуконазолом приводит к увеличению Сmах и AUC лемборексанта примерно в 1,6 и 4,2 раза соответственно, что, как ожидается, при­ведет к увеличению риска побочных реакций, таких как сонливость. Следует избегать од­новременного применения флуконазола и лемборексанта.

    Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновре­менном применении следующих препаратов и флуконазола:

    Препараты, влияющие на флуконазол:

    Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуко­назолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эф­фект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учиты­вать.

    Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к сни­жению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У па­циентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообраз­ность увеличения дозы флуконазола.

    Препараты, на которые влияет Флуконазол:

    Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и 3А4 цитохрома Р-450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, по­мимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови кон­центрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препа­ратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длитель­ным периодом полувыведения.

    Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение пе­риода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермен­та CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

    Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной те­рапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует коррек­тировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

    Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были от­мечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутриче­репной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной ин­фекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

    Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флукона­зол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагу­лянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно кон­тролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновре­менного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

    Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

    Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол су­щественно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответ­ствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmах - на 20-32 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триа­золама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

    Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточ­ную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсич­ности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

    Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых кана­лов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изо­ферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов каль­циевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

    Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопут­ствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторож­ности и тщательное наблюдение за пациентами.

    Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в до­зе 200 мг в сутки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Одна­ко, при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг в сутки изменения концен­трации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

    Эверолимус: хотя данное взаимодействие не было изучено in vivo или in vitro, флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в плазме крови путем ингибирования CYP3A4.

    Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отме­чается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комби­нация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

    Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одно­временным применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения свя­заны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

    Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с инги­биторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновремен­ной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

    Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

    Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотен­зин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

    Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

    Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологиче­ски активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

    При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

    Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться кор­рекция дозы НПВП.

    При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

    Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повыша­ют концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомен­довано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

    Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перо­рального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при применении 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффектив­ность комбинированного перорального противозачаточного средства.

    Фенитоин; одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

    Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

    Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трех­ месячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызва­ло повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболиз­му преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флу­коназолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

    Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к по­вышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном приме­нении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно по­лучающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

    Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах - на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного мета­болизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

    Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

    Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном применении, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диа­бетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипоглике­мии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

    Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования мета­болизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концен­трации в крови.

    Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назна­чении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректиро­вать терапию соответствующим образом.

    Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

    Толваптан: экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200 %, Сmах на 80 %) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола, уме­ренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения ча­стоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный диурез, де­гидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно наблюдать за состоянием пациента.

    Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предпола­гается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (напри­мер, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейроток­сичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

    Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со сто­роны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновремен­ном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует пом­нить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС. Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен сниже­нием метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с примене­нием флуконазола в дозе 200 мг в сутки в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (ком­плекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).

    Пациентам, получающим такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления по­бочных эффектов зидовудина.

    Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два ра­за в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сут­ки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации Сmах и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при умень­шении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

    Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клиниче­ски значимого влияния на всасывание флуконазола.

    Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазо­ла; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флу­коназола не известны.

    Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

    Особые указания:

    Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штам­мами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

    Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением слу­чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

    Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз­раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»),

    В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентам, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции пе­чени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, кото­рые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

    Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать ана­филактические реакции.

    Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермаль­ный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациентов во время лечения по­верхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить пре­парат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы. Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

    Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флу­коназол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекар­ственными средствами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изо­фермента 3А4 цитохрома P-450 (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами»). При применении флуконазола увеличение интервала QT и мер­цание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболе­ваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нару­шений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желу­дочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациен­тов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следу­ет с осторожностью.

    Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата реко­мендуется проконсультироваться с врачом.

    Препарат Флуконазол раствор для инфузий совместим со следующими растворами:

    • 20 % раствор декстрозы
    • раствор Рингера
    • раствор Хартманна
    • раствор калия хлорида в декстрозе
    • 4,2 % раствор натрия бикарбоната
    • аминофузин
    • 0,9 % раствор натрия хлорида.

    Препарат Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечис­ленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препа­ратами перед инфузией не рекомендуется.

    Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных мико­зов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновре­менной терапии лекарственными средствами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуко­назол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокруже­ния и судорог.

    Форма выпуска/дозировка:

    Раствор для инфузий 2 мг/мл.

    Упаковка:

    На площадке ОАО «Фирма Медполимер».

    По 100, 150 или 200 мл в самоспадающихся контейнерах полимерных для инфузионных растворов однократного применения КПИР (в дальнейшем - контейнеры) из прозрачной многослойной полиолефиновой плёнки (без поливинилхлорида) с одним или двумя от­дельными полипропиленовыми инъекционными портами типа SFC, снабжёнными вкла­дышами узла инъекционного из полиизопрена или из термопластичного эластомера, гер­метично закрытыми полипропиленовыми колпачками, обеспечивающими контроль «пер­вого вскрытия».

    По 100, 150 или 200 мл во флаконы полимерные (полиэтилен высокого давления) с запа­янной горловиной с крышкой полимерной (полиэтилен высокого давления) однопортовой или двухпортовой или укупоренные медицинскими резиновыми пробками из термопла­стичной резины на основе бутилового каучука и обжатые алюминиевыми колпачками или колпачками комбинированными (состоящих из двух компонентов, колпачка алюминиево­го и пластиковой крышки) с контролем первого вскрытия.

    Каждый контейнер имеет петлю для подвешивания, резервный объём для дополнительно­го введения лекарственного средства не менее 35 % объёма контейнера. Контейнер и фла­кон совместимы с устройством для вливания кровезаменителей и инфузионных растворов однократного применения стерильного (далее - устройство для вливания). Контейнер и флакон совместимы с устройством для смешивания лекарственных средств однократного применения стерильным (далее - канюля).

    На контейнер наносится маркировка методом шелкографии или горячего тиснения.

    На флакон полимерный наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или са­моклеящуюся этикетку, или самоклеящуюся этикетку с петлей для подвешивания флако­на.

    По 1 контейнеру, флакону с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата упаковывают во вторичную (потребительскую) упаковку (в прозрачный поли­мерный пакет из полипропилена или полиэтилена высокого давления. На вторичную (по­требительскую) упаковку наклеивают самоклеящуюся этикетку или наносят информацию офсетным способом печати.

    Для стационаров.

    По 44 или 68 контейнеров по 100 мл препарата, 36 или 46 контейнеров по 150 мл препара­та, 28 или 40 контейнеров по 200 мл препарата с равным количеством инструкций по ме­дицинскому применению лекарственного препарата помещают во вторичную упаковку (ящики из гофрированного картона).

    От 1 до 90 контейнеров по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством инструк­ций по медицинскому применению лекарственного препарата помещают во вторичную упаковку (ящики из гофрированного картона).

    30 контейнеров по 100 мл препарата, 22 контейнера по 150 или 200 мл с равным количе­ством устройств для вливания с присоединительным конусом «Луер» или «Луер-Локк», каждое в стерильной упаковке, помещают в ящик из гофрированного картона. В ящик вкладывают инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и ин­струкции по применению устройства для вливания с присоединительным конусом «Луер» или «Луер-Локк» в количестве, равном количеству контейнеров.

    30 контейнеров по 100 мл препарата, 22 контейнера по 150 или 200 мл препарата с равным количеством канюль «МП-микс» или «МП-минимикс», каждая в стерильной упаковке, помещают в ящик из гофрированного картона. В ящик вкладывают инструкции по меди­цинскому применению лекарственного препарата и инструкции по применению канюли «МП-микс» или «МП-минимикс» в количестве, равном количеству контейнеров.

    30 контейнеров по 100 мл препарата, 22 контейнера по 150 или 200 мл препарата с равным количеством устройств для вливания с присоединительным конусом «Луер» или «Луер- Локк» (каждое в стерильной упаковке) и с равным количеством канюль «МП-микс» или «МП-минимикс» (каждая в стерильной упаковке) помещают в ящик из гофрированного картона. В ящик вкладывают инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, инструкции по применению устройства для вливания с присоединительным конусом «Луер» или «Луер-Локк» и инструкции по применению канюли «МП-микс» или «МП-минимикс» в количестве, равном количеству контейнеров.

    От 1 до 100 флаконов полимерных (полиэтилен высокого давления) по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством инструкций по медицинскому применению лекар­ственного препарата помещают в коробку из гофрированного картона с/без решетками-«гнездами» из картона.

    По 20, 25, 28, 30, 32, 35, 40 или 70 флаконов полимерных (полиэтилен высокого давления) по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством инструкций по медицинскому применению лекарственного препарата помещают во вторичную упаковку - ящики из гофрированного картона с/без решетками-«гнездами» из картона.

    От 1 до 100 флаконов полимерных (полиэтилен высокого давления) по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством устройств для вливания с присоединительным кону­сом «Луер» или «Луер-Локк», каждое в стерильной упаковке, помещают в коробку из гофрированного картона. В коробку вкладывают инструкции по медицинскому примене­нию лекарственного препарата и инструкции по применению устройства для вливания с присоединительным конусом «Луер» или «Луер-Локк» в количестве, равном количеству флаконов.

    От 1 до 100 флаконов полимерных (полиэтилен высокого давления) по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством канюль «МП-микс» или «МП-максимикс», каждая в стерильной упаковке, помещают в коробку из гофрированного картона. В коробку вкла­дывают инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и инструк­ции по применению канюли «МП-микс» или «МП-максимикс» в количестве, равном ко­личеству флаконов.

    От 1 до 100 флаконов полимерных (полиэтилен высокого давления) по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством устройств для вливания с присоединительным кону­сом «Луер» или «Луер-Локк» (каждое в стерильной упаковке) и с равным количеством канюль «МП-микс» или «МП-максимикс» (каждая в стерильной упаковке) помещают в коробку из гофрированного картона. В коробку вкладывают инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, инструкции по применению устройства для вли­вания с присоединительным конусом «Луер» или «Луер-Локк» и инструкции по примене­нию канюли «МП-микс» или «МП-максимикс» в количестве, равном количеству флако­нов.

    На площадке ОАО НПК «ЭСКОМ».

    По 100, 150 или 200 мл в стеклянные бутылки марки МТО для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов, укупоренные медицинскими резиновыми пробками из термо­пластичной резины на основе бутилового каучука и обжатые алюминиевыми колпачками или колпачками комбинированными (состоящих из двух компонентов, колпачка алюми­ниевого и пластиковой крышки) с контролем первого вскрытия.

    По 100, 150 или 200 мл во флаконы полимерные (полиэтилен высокого давления) с запа­янной горловиной с крышкой полимерной (полиэтилен высокого давления) однопортовой или двухпортовой или укупоренные медицинскими резиновыми пробками из термопла­стичной резины на основе бутилового каучука и обжатые алюминиевыми колпачками или колпачками комбинированными (состоящих из двух компонентов, колпачка алюминиево­го и пластиковой крышки) с контролем первого вскрытия.

    На бутылку или флакон полимерный (полиэтилен высокого давления) наклеивают этикет­ку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку или самоклеящуюся этикетку с петлей для подвешивания бутылки или флакона.

    По 1 бутылке или флакону полимерному (полиэтилен высокого давления) с инструкцией по медицинскому применению препарата помещают в пачку из коробочного картона.

    На пачку наносят информацию офсетным способом печати.

    По 1 флакону полимерному (полиэтилен высокого давления) с инструкцией по медицин­скому применению лекарственного препарата помещают в прозрачный пакет из полипро­пилена или из полиэтилена высокого давления (вторичная (потребительская) упаковка). На пакет наклеивают самоклеящуюся этикетку или наносят информацию офсетным спо­собом печати.

    Для стационаров.

    От 1 до 100 бутылок или флаконов полимерных (полиэтилен высокого давления) по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством инструкций по медицинскому примене­нию лекарственного препарата помещают во вторичную (потребительскую) упаковку - коробки из гофрированного картона с/без решетками-«гнездами» из картона.

    По 20, 25, 28, 30, 32, 35, 40 или 70 бутылок, флаконов полимерных (полиэтилен высокого давления) по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством инструкций по меди­цинскому применению лекарственного препарата помещают во вторичную упаковку - ящики из гофрированного картона с/без решетками-«гнездами» из картона.

    От 1 до 100 бутылок или флаконов полимерных (полиэтилен высокого давления) по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством устройств для вливания с присоедини­тельным конусом «Луер» или «Луер-Локк», каждое в стерильной упаковке, помещают во вторичную (потребительскую) упаковку (коробка из гофрированного картона). В коробку вкладывают инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и ин­струкции по применению устройства для вливания с присоединительным конусом «Луер» или «Луер-Локк» в количестве, равном количеству бутылок или флаконов.

    От 1 до 100 бутылок или флаконов полимерных (полиэтилен высокого давления) по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством канюль «МП-микс» или «МП-максимикс», каждая в стерильной упаковке, помещают во вторичную (потребительскую) упаковку (коробка из гофрированного картона). В коробку вкладывают инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и инструкции по применению ка­нюли «МП-микс» или «МП-максимикс» в количестве, равном количеству бутылок или флаконов.

    От 1 до 100 бутылок или флаконов полимерных (полиэтилен высокого давления) по 100, 150 или 200 мл препарата с равным количеством устройств для вливания с присоедини­тельным конусом «Луер» или «Луер-Локк» (каждое в стерильной упаковке) и с равным количеством канюль «МП-микс» или «МП-максимикс» (каждая в стерильной упаковке) помещают во вторичную (потребительскую) упаковку (коробка из гофрированного карто­на). В коробку вкладывают инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, инструкции по применению устройства для вливания с присоединительным конусом «Луер» или «Луер-Локк» и инструкции по применению канюли «МП-микс» или «МП-максимикс» в количестве, равном количеству бутылок или флаконов.

    Условия хранения:

    При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:

    3 года.

    Не применять препарат после истечения срока годности.

    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:ЛП-008448
    Дата регистрации:2022-08-16
    Дата окончания действия:2025-12-31
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  2022-09-10
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх