Эртапенем (Ertapenem)

Эртапенем - 1-β-метилкарбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения, обладающий активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Механизм действия

Бактерицидная активность эртапенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1a, 1b, 2, 3, 4 и 5, причём предпочтительно - к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами большинства классов, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы.

Спектр активности

Микроорганизмы, для которых подтверждена клиническая и in vitro эффективность:

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

• Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу; метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к эртапенему)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes
• К эртапенему устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу)
• Klebsiella pneumoniae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis

Анаэробные микроорганизмы:

• Bacteroides fragilis и другие виды группы B. fragilis
• Микроорганизмы рода Clostridium (кроме C. difficile)
• Микроорганизмы рода Eubacterium
• Микроорганизмы рода Peptostreptococcus
• Porphyromonas asaccharolytica
• Микроорганизмы рода Prevotella

Микроорганизмы с данными in vitro (клиническая значимость не подтверждена):

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные:

• Микроорганизмы рода Staphylococcus, коагулазонегативные, чувствительные к метициллину (метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к эртапенему)
• Streptococcus pneumoniae, пенициллин-резистентные
• Streptococci viridans
• К эртапенему устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные:

– Citrobacter freundii

• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli, продуцирующая БЛРС
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae, продуцирующие БЛРС
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Многие штаммы перечисленных выше микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам в том числе III поколения, аминогликозидам), чувствительны к эртапенему.

Анаэробные: микроорганизмы рода Fusobacterium.

Критерии чувствительности

Для оценки чувствительности применяются пограничные значения МПК и диаметры зон ингибирования (в соответствии с таблицей критериев для эртапенема, приведённой в источниках):

• Аэробы и факультативные анаэробы (кроме Streptococcus spp. и Haemophilus spp.): чувствительные - МПК ≤ 2 мкг/мл, умеренно резистентные - МПК 4 мкг/мл, резистентные - МПК ≥ 8 мкг/мл; диаметр зоны: чувствительные ≥ 19 мм, умеренно резистентные 16-18 мм, резистентные ≤ 15 мм.
• Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные, non-meningitis штаммы): чувствительные - МПК ≤ 1 мкг/мл, умеренно резистентные - МПК 2 мкг/мл, резистентные - МПК ≥ 4 мкг/мл.
• Haemophilus spp.: чувствительные - МПК ≤ 0,5 мкг/мл; диаметр зоны ≥ 19 мм.
• Анаэробы: чувствительные - МПК ≤ 0,5 мкг/мл [1] / ≤ 4 мкг/мл [2], умеренно резистентные - МПК 8 мкг/мл, резистентные - МПК ≥ 16 мкг/мл.

Примечание: источники [1] и [2] различаются по пограничному значению МПК для анаэробов (≤ 0,5 мкг/мл в [1] и ≤ 4 мкг/мл в [2]). Значение из [2] соответствует действующим критериям EUCAST/CLSI для анаэробов.

Всасывание

Эртапенем, растворённый в 1% растворе лидокаина (без эпинефрина), хорошо абсорбируется после внутримышечного введения в рекомендованной дозе 1000 мг. Биодоступность составляет приблизительно 92%. После внутримышечного введения 1000 мг/сутки максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается приблизительно через 2 часа (T_max).

Распределение

Эртапенем в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека; степень связывания уменьшается по мере повышения концентрации: приблизительно 95 % при концентрации в плазме < 100 мкг/мл, до 85 % при концентрации около 300 мкг/мл.

Объём распределения у взрослых - около 8 л (0,11 л/кг), у детей от 3 месяцев до 13 лет - около 0,2 л/кг, у детей 13-17 лет - около 0,16 л/кг.

Средние концентрации в плазме (мкг/мл) у взрослых после однократной дозы:

* Незначительное расхождение данных между источниками ([1]: 63 мкг/мл; [2]: 36 мкг/мл) для 2000 мг в/в в точке 8 ч.

AUC эртапенема в плазме крови у взрослых увеличивается почти прямо пропорционально дозе в диапазоне 500-2000 мг. Кумуляции при многократном введении не наблюдается.

Концентрация эртапенема в грудном молоке у пяти кормящих женщин (ежедневно в случайных точках в течение 5 дней после последнего в/в введения 1000 мг) в последний день лечения составляла < 0,38 мкг/мл. К 5-му дню после прекращения лечения у 4 женщин концентрация была ниже предела обнаружения, у 1 женщины - следовые количества (< 0,13 мкг/мл).

Биотрансформация

После в/в инфузии 1000 мг эртапенема с изотопной меткой источником радиоактивности в плазме является в основном (94%) эртапенем. Основной метаболит - производное с незамкнутым кольцом, образующееся при гидролизе бета-лактамного кольца. Исследования in vitro микросом печени человека показывают, что эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома Р450 (CYP) - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Эртапенем не ингибирует транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не является субстратом этого транспорта.

Выведение

Эртапенем выводится главным образом почками. Среднее время полувыведения в плазме у здоровых молодых добровольцев и детей 13-17 лет - около 4 часов; у детей от 3 месяцев до 13 лет - около 2,5 часов. После в/в введения 1000 мг около 80% выводится почками, 10% - через кишечник. Из 80%, определяемых в моче: около 38% - в виде неизмененного препарата, около 37% - в виде метаболита с незамкнутым бета-лактамным кольцом. Средняя концентрация эртапенема в моче у здоровых добровольцев: 0-2 ч после введения - >984 мкг/мл, 12–24 ч - >52 мкг/мл.

Особые популяции:

Пол: концентрация в плазме у мужчин и женщин сопоставима.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет): концентрация в плазме после 1000 мг и 2000 мг в/в немного выше (приблизительно на 39% и 22% соответственно), чем у более молодых (<65 лет). Коррекции дозы не требуется.

Почечная недостаточность: при лёгкой (КК 60-90 мл/мин/1,73 м²) - AUC не отличается от нормы; при умеренной (КК 31-59 мл/мин/1,73 м²) - AUC увеличена приблизительно в 1,5 раза; при тяжёлой (КК 5-30 мл/мин/1,73 м²) - в 2,6 раза; при терминальной (КК < 10 мл/мин/1,73 м²) - в 2,9 раза. После в/в введения 1000 мг непосредственно перед гемодиализом около 30% дозы определяется в диализате. Коррекция дозы рекомендуется при тяжёлой и терминальной почечной недостаточности.

Печёночная недостаточность: фармакокинетика не изучалась. Ввиду небольшой интенсивности метаболизма в печени нарушение её функции, вероятно, не влияет на фармакокинетику. Коррекции дозы не требуется.

Дети (13-17 лет): фармакокинетический профиль при введении 1000 мг/сут сопоставим с таковым у взрослых (соотношения AUC, C_end инфузии, концентрации в середине интервала дозирования: 0,99; 1,20; 0,84 соответственно).

Дети от 3 месяцев до 13 лет: клиренс из плазмы (мл/мин/кг) примерно в 2 раза больше, чем у взрослых. При введении 15 мг/кг значения AUC сравнимы с таковыми у молодых здоровых добровольцев, принимавших 1000 мг в/в.

Эртапенем показан для лечения взрослых и детей от 3 месяцев и старше при тяжёлых и средней тяжести инфекциях, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов, в том числе для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до определения бактериальных возбудителей.

• Гиперчувствительность к эртапенему, к другим препаратам класса карбапенемов или к любому из вспомогательных веществ препарата.

• Тяжёлые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции) к любому другому антибиотику бета-лактамной группы (пенициллины или цефалоспорины).

• Пациенты с гиперчувствительностью к различным аллергенам в анамнезе (особенно с гиперчувствительностью к пенициллину - у таких лиц чаще развиваются тяжёлые реакции гиперчувствительности при лечении бета-лактамами).
• Пациенты с нарушениями ЦНС (поражения головного мозга, судороги в анамнезе) - повышен риск судорог при применении эртапенема.
• Пациенты с нарушенной функцией почек - повышенный риск нейротоксических явлений; требуется коррекция дозы при тяжёлой почечной недостаточности.
• Пациенты пожилого возраста - более высокая концентрация препарата в плазме, более частое развитие судорог.
• Пациенты, получающие терапию вальпроевой кислотой или вальпроатом/дивальпроатом натрия - риск снижения концентрации вальпроевой кислоты ниже терапевтического уровня с увеличением риска судорог (см. разд. 21).
• Пациенты с диареей на фоне или после антибактериальной терапии - необходимо исключить псевдомембранозный колит (C. difficile).
• Длительное применение - риск суперинфекции нечувствительными микроорганизмами.

Беременность. Достаточного клинического опыта по применению эртапенема у беременных женщин не имеется. Препарат следует применять во время беременности только в том случае, если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода [1][2].

Лактация. Эртапенем выделяется с грудным молоком (концентрация в последний день терапии - < 0,38 мкг/мл; к 5-му дню после прекращения лечения - ниже предела обнаружения у большинства женщин). Ввиду возможного неблагоприятного воздействия на грудного ребёнка грудное вскармливание следует прекратить на период применения препарата [1][2].

Данные о влиянии эртапенема на фертильность у человека в источниках не указаны.

Лиофилизат/порошок для в/м введения и инфузий (взрослые, дети 13-18 лет)

Обычная продолжительность терапии - от 3 до 14 дней в зависимости от вида заболевания и возбудителя.

Обычная суточная доза для взрослых (старше 18 лет) и пациентов 13-18 лет составляет 1000 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (взрослые)

При клиренсе креатинина (КК) > 30 мл/мин/1,73 м² коррекции режима дозирования не требуется.

При тяжёлой почечной недостаточности (КК ≤ 30 мл/мин/1,73 м²), в том числе у пациентов на гемодиализе: 500 мг в сутки.

Пациентам, находящимся на гемодиализе и получившим дозу 500 мг в течение 6 часов перед сеансом гемодиализа: после сеанса гемодиализа - дополнительно 150 мг. Если эртапенем вводился за 6 часов или ранее до гемодиализа - дополнительная доза не требуется. Данных по перитонеальному диализу и гемофильтрации недостаточно. Данных о применении у детей с почечной недостаточностью нет.

Для расчёта КК по концентрации креатинина в сыворотке:

Мужчины: КК = (вес в кг × (140 − возраст в годах)) / (72 × креатинин сыворотки в мг/100 мл)

Женщины: КК = 0,85 × (значение, рассчитанное для мужчин)

Нарушение функции печени: коррекции дозы не требуется.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет): эффективность и безопасность сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов; коррекции дозы не требуется. Рекомендуемую дозу можно вводить без учёта возраста (от 13 лет) и пола.

Дети (от 3 месяцев до 13 лет)

Доза: 15 мг/кг 2 раза в сутки (но не более 1000 мг в сутки).

Дети до 3 месяцев: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения

Эртапенем вводится путём внутривенной инфузии или внутримышечной инъекции. При наличии клинических показаний допустим переход на пероральную антимикробную терапию при клиническом улучшении.

Внутривенная инфузия: длительность - 30 минут. При внутримышечном введении следует соблюдать осторожность во избежание случайного введения в кровеносный сосуд.

Приготовление раствора для в/в инфузии (взрослые и дети ≥ 13 лет):

1. Растворить содержимое флакона 1000 мг (500 мг) путём добавления 10 мл (5 мл) воды для инъекций, 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или бактериостатической воды для инъекций.
2. Хорошо встряхнуть до полного растворения; добавить раствор в 50 мл 0,9% натрия хлорида для инфузий.
3. Ввести в течение 6 часов после растворения (инфузия 30 минут).

Приготовление раствора для в/м введения (взрослые и дети ≥ 13 лет):

1. Растворить содержимое флакона 1000 мг (500 мг) в 3,2 мл (1,6 мл) 1% или 2% раствора лидокаина для инъекций (без эпинефрина). Хорошо встряхнуть.
2. Немедленно набрать в шприц и ввести глубоко внутримышечно в крупный мышечный массив (ягодичные или латеральные мышцы бедра).
3. Использовать в течение 1 часа после приготовления.

Раствор для в/м введения не использовать для в/в инфузий!

Приготовление раствора для в/в инфузии (дети от 3 месяцев до 13 лет):

1. Растворить флакон 1000 мг (500 мг) в 10 мл (5 мл) одного из растворителей (вода для инъекций, 0,9% натрия хлорид или бактериостатическая вода для инъекций).
2. Набрать объём, эквивалентный 15 мг/кг (не более 1000 мг/сут), и разбавить в 0,9% натрия хлориде до концентрации ≤ 20 мг/мл. Использовать немедленно [1] (в течение 6 часов [2]).

Приготовление раствора для в/м введения (дети от 3 месяцев до 13 лет):

1. Растворить флакон 1000 мг (500 мг) в 3,2 мл (1,6 мл) 1% или 2% раствора лидокаина (без эпинефрина).
2. Набрать объём, эквивалентный 15 мг/кг (не более 1000 мг/сут), и ввести глубоко внутримышечно. Использовать в течение 1 часа.

Несовместимость: не смешивать с другими лекарственными препаратами; не использовать растворители, содержащие декстрозу (α-D-глюкозу).

Перед применением парентеральные растворы следует визуально осмотреть на наличие взвешенных частиц или изменений окраски.

Срок годности после вскрытия: раствор для в/в инфузии использовать в течение 6 часов после растворения; раствор для в/м введения - в течение 1 часа.

Условия хранения: при температуре ниже 25°C в оригинальной упаковке (флакон в пачке/коробке). Срок годности: 3 года [1]; 2 года [2].

Нежелательные реакции (возможно, вероятно или определённо связанные с применением препарата) наблюдались приблизительно у 20% взрослых пациентов и около 20,8 % детей. Отмена препарата вследствие НЛР - у 1,3% взрослых и 0,5 % детей.

Наиболее частые НЛР при парентеральном введении (взрослые): диарея (4,8%), местные постинфузионные венозные осложнения (4,5%), тошнота (2,8%).

Наиболее частые лабораторные отклонения (взрослые): повышение АЛТ (4,6%), АСТ (4,6%), щелочной фосфатазы (3,8%), количества тромбоцитов (3,0%).

Классификация частот: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100; редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко < 1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

НЛР у детей (дополнительно к указанным выше):

Специфичные для детей НЛР (по данным педиатрических исследований): боль в месте введения - часто (6,1%); диарея - часто (5,2%); уменьшение количества нейтрофилов - часто (3,0%); пеленочный дерматит - часто; «приливы крови» - нечасто; увеличение артериального давления - нечасто; обесцвечивание кала - нечасто; мелена - нечасто; жжение, зуд, эритема, ощущение тепла в месте введения - нечасто.

Симптомы. В клинических исследованиях случайное введение до 3000 мг в сутки взрослым не приводило к клинически значимым нежелательным явлениям. В педиатрических исследованиях однократное в/в введение от 40 мг/кг до максимальной дозы 2000 мг токсических реакций не вызывало.

Лечение. Специфической информации по лечению передозировки нет. Препарат следует отменить; проводить общее поддерживающее лечение до выведения лекарства почками. Эртапенем может быть удалён из организма путём гемодиализа, однако данных о применении гемодиализа для лечения передозировки не имеется.

Пробенецид

Пробенецид конкурирует за активную канальцевую секрецию и ингибирует почечную экскрецию эртапенема, что ведёт к небольшому, но статистически значимому увеличению периода полувыведения (на 19%) и выраженности системного действия (на 25%). Коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендация: одновременное применение с пробенецидом с целью увеличения периода полувыведения не рекомендуется.

Вальпроевая кислота / вальпроат натрия / дивальпроат натрия

Одновременное применение карбапенемов, включая эртапенем, с вальпроевой кислотой или вальпроатом/дивальпроатом натрия приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. Механизм: по данным in vitro и исследований на животных, карбапенемы могут ингибировать гидролиз глюкуронидного метаболита вальпроевой кислоты (VPA-g) обратно в вальпроевую кислоту, снижая её концентрацию в плазме. В результате концентрация вальпроевой кислоты может оказаться ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск судорожного припадка. Увеличение дозы вальпроевой кислоты/дивальпроата натрия может оказаться недостаточным для преодоления последствий взаимодействия. Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность лечения антибиотиками других групп (не карбапенемами) у пациентов, получающих противосудорожную терапию вальпроевой кислотой. При необходимости применения эртапенема может потребоваться дополнительная противосудорожная терапия.

Р-гликопротеин-опосредованные взаимодействия

По данным исследований in vitro, эртапенем не ингибирует транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и не является субстратом этого транспорта. Взаимодействие через данный механизм маловероятно.

CYP450-опосредованные взаимодействия

По данным исследований in vitro микросом печени человека, эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредованный шестью основными изоферментами CYP (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4). Взаимодействие через данный механизм маловероятно. Специальных клинических исследований по взаимодействию с конкретными ЛС, кроме пробенецида, не проводилось.

Анафилактические и аллергические реакции. Сообщалось о серьёзных и летальных анафилактических реакциях у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Реакции более вероятны у лиц с гиперчувствительностью к различным аллергенам в анамнезе (особенно с гиперчувствительностью к пенициллину). Перед началом лечения необходимо тщательно расспросить пациента о предшествующих реакциях гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамы. При возникновении аллергической реакции препарат следует немедленно отменить. Серьёзные анафилактические реакции требуют экстренного лечения.

Нейротоксичность (судороги и другие реакции со стороны ЦНС). В ходе клинических исследований у взрослых пациентов судороги (как связанные, так и не связанные с применением препарата) отмечались у 0,5% пациентов в течение курса терапии плюс 14 дней наблюдения. Явления наиболее часто возникали у пожилых пациентов, пациентов с нарушениями ЦНС (поражения мозга, судороги в анамнезе) и/или с нарушенной функцией почек. Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима дозирования у пациентов с предрасположенностью к судорожной активности. У пациентов с судорожными расстройствами следует продолжать противосудорожную терапию. При возникновении тремора, миоклонии или судорог пациентов следует направить на неврологическое обследование и оценить необходимость снижения дозы или отмены препарата.

Суперинфекция. Длительное применение, как и других антибиотиков, может привести к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. При развитии суперинфекции необходимо принять соответствующие меры.

*Псевдомембранозный колит (Clostridium difficile).* При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая эртапенем, возможно развитие псевдомембранозного колита (от лёгкого до опасного для жизни). Необходимо рассматривать данный диагноз у пациентов с диареей на фоне или после антибактериальной терапии. При подтверждении следует прекратить терапию эртапенемом и назначить специфическое лечение; противопоказано применение ЛС, тормозящих перистальтику.

Содержание натрия. Препарат содержит натрий: флакон 1000 мг - 4,4 моль (102 мг) [1]; 500 мг - около 2,98 ммоль (68,5 мг), 1000 мг - около 5,96 ммоль (137 мг) [2]. Следует учитывать пациентам на диете с ограничением натрия.

Растворитель для в/м введения. Растворителем для в/м введения является раствор лидокаина - необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лидокаина [2].

Несовместимость. Не смешивать и не вводить одновременно с другими лекарственными средствами. Не использовать растворители, содержащие декстрозу.

Специальных исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении эртапенема (головокружение, сонливость), могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам рекомендуется проявлять осторожность.