Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (Е. Соli).
Механизм действия
Ромиплостим представляет собой Fс-пептилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента.
Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной С последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10—14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1,3—14,9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 х 109/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 пациентов (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 пациентов (10%) — в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.
Результат фундаментальных плацебо-контролируемых исследований
Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебоконтролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП,получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП.
В исследовании S 1 (212) оценивались пациенты с сохраненной селезенкой, которые имели недостаточный ответ или непереносимость предшествующей терапии. На момент начала исследования пациенты уже имели диагноз ИТП в течение приблизительно 2 лет. Перед включением в исследование пациенты уже получили в среднем 3 (диапазон от 1 до 7) терапии по поводу ИТП. Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (90% всех пациентов), иммуноглобулины (76%), ритуксимаб (29%), цитотоксическую терапию (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Среднее количество тромбоцитов на момент включения в исследование составило 19 х 109/л.
В исследовании S2 (105) оценивались пациенты, подвергшиеся спленэктомии, у которых сохранялась тромбоцитопения. На момент начала исследования пациенты уже имели диагноз ИТП в течение приблизительно 8 лет. В дополнение к спленэктомии перед включением в исследование пациенты уже получили в среднем 6 (диапазон от З до 10) терапий по поводу ИТ. Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (98% всех пациентов), иммуноглобулины (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксическую терапию (68%) и азатиоприн (24%). Среднее количество тромбоцитов на момент включения в исследование составило 14 х 109/л.
Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 х 109/л).
В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила З мкг/кг, и 2 мкг/кг — у пациентов с сохраненной селезенкой.
В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥ 50 х 109/л у 50 -70% пациентов в течение 6 месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0 — 7%пациентов было отмечено увеличение количества тромбоцитов. Резюме ключевых конечных точек оценки эффективности представлено ниже.
Краткая информация о ключевых результатах по эффективности из плацебо-контролируемых исследований.
| | Исследование 1
Пациенты с сохраненной селезенкой | Исследование 2
Пациенты после
спленэктомии | Объединенные исследования 1 и 2 |
| Ромиплостим
(n= 41) | Плацебо (n=21) | Ромиплостим (n = 42) | Плацебо (n=21) | Ромиплостим (n= 83) | Плацебо (n= 42) |
| Число (%)
пациентов со стойким тромбоцитарным ответома | 25 (61%) | 1 (5%) | 16 (38%) | 0 (0%) | 41 (50%) | 1 (2%) |
| (95%)ДИ | (45%,76%) | (0%, 24%) | (24%,54%) | (0%,16%) | (38%,61%) | (0%,13%) |
| | р-значение | <0,0001 | <0,0013 | <0,0001 |
| Число (%)
пациентов с общим тромбоцитарным ответомb | 36 (88%) | 3 (14%) | 33 (79%) | 0 (0%) | 69 (83 %) | 3 (7%) |
| (95%)ДИ | (74%, 96%) | (3%, 36%) | (63%, 90%) | (0%, 16%) | (73%,91%) | (2%, 20%) |
| | р-значение | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
| Среднее
количество недель с тромбоцитарным ответомc | 15 | 1 | 12 | 0 | 14 | 1 |
| (CO) | 3,5 | 7,5 | 7,9 | 0,5 | 7,8 | 2,5 |
| | р-значение | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
| Число (%) пациентов, которым требуется
экстренная
терапиd | 8 (20%) | 13 (62%) | 11(26%) | 12 (57%) | 19 (23%) | 25 (60%) |
| (95% ДИ) | (9%, 35%) | (38%,82%) | (14%,42%) | (34%,78%) | (14%, 33%) | (43%,74%) |
| | p-значение | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 |
| Число (%)
пациентов со стойким тромбоцитарным ответом при стабильной дозее | 21 (51%) | 0 (0%) | 13 (31%) | 0 (0%) | 34 (41%) | 0 (0%) |
| (95% ДИ) | (35%, 67%) | (0%,16%) | (18%, 47%) | (0%,6%) | (30%,52%) | (0%, 8%) |
| | р-значение | 0,0001 | 0,0046 | <0,0001 |
а Стойкий тромбоцитарный ответ определяли как число тромбоцитов ≥50 х 109/л в течение минимум 6 недель в рамках периода исследования с недели 18 по неделю 25 при отсутствии экстренной терапии в любой момент периода лечения.
b Общий тромбоцитарный отвег определяли как достижение стойкого или транзиторного тромбоцитарного ответа. Транзиторным тромбоцитарным ответом считалось число тромбоцитов ≥ 50 х 109/л в течение минимум 4 недель в рамках периода исследования с недели 2 по неделю 25, но без стойкого тромбоцитарного ответа. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения препаратов экстренной терапии.
с Число недель с тромбоцитарным ответом определяли как число недель с уровнем тромбоцитов ≥50 х 109/л с недели 2 по неделю 25 исследования. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения препаратов экстренной терапии.
dЭкстренную терапию определяли как любое лечение, проводимое для повышения уровня тромбоцитов. Пациентов, которым требовались препараты экстренной терапии, не учитывали при подсчете стойкого тромбоцитарного ответа. Экстренная терапия, разрешенная во время исследования, включала в себя ВВИГ, переливание тромбоцитарной массы, анти-D) иммуноглобулин и кортикостероиды.
е Стабильную дозу определяли как дозу, поддерживаемую на уровне ±1 мкг/кг в течение последних 8 недель терапии.
Результаты исследований в сравнении со стандартной терапией у пациентов с сохраненной селезенкой
Исследование S3 (131) было открытым рандомизированным исследованием продолжительностью 52 недели с участием взрослых пациентов, которые получали Ромипластим или стандартную терапию. В данном исследовании проводилась оценка пациентов с сохраненной селезенкой с ИТП и уровнем тромбоцитов < 50 х 109/л. Ромиплостим вводили 157 пациентам путем подкожной (п/к) инъекции один раз в неделю, начиная с дозы З мкг/кг, которую регулировали на всем протяжении исследования в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг в целях поддержания количества тромбоцитов на уровне от 50 до 200 х 109/л. 77 пациентов получали стандартную терапию в соответствии со стандартной установленной практикой или терапевтическими рекомендациями.
Общий процент показаний к спленэктомии составлял 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4%(28 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии при относительном риске (ромиплостим против стандартной терапии) 0,17 (95% ДИ: 0,08; 0,35).
Общий процент пациентов с неэффективностью лечения составлял 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии при относительном риске (ромиплостим против стандартной терапии) 0,31 (95% ДИ: 0,15; 0,61).
Из 157 пациентов, рандомизированных в группу ромиплостима, три пациента не получали ромиплостим. Из 154 пациентов, получавших ромиплостим, общая средняя экспозиция к ромиплостиму для 154 пациентов составила 52,0 недели, в диапазоне от 2 до 53 недель. Наиболее часто использовали еженедельную дозу в диапазоне 3-5 мкг/кг (25% - 75 % соответственно, среднее значение
3 мкг/кг).
Из 77 пациентов, рандомизированных в группу стандартной терапии, два пациента не получали стандартной терапии. Из 75 пациентов, получивших минимум одну дозу стандартной терапии, общая средняя экспозиция к стандартной терапии составила 51 неделю, в диапазоне от 0,4 до 52 недель.
Сокращение разрешенной сопустствующей лекарственной терапии ИТП
В обоих плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У
73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших Ромипластим , стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Случаи кровотечений
В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений ( ≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 х 109/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 х 109/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших препарат Энплейт или плацебо.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 взрослых пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] =0,35; 95% доверительный интервал (0,14; 0,85)).
Дети
Оценку безопасности и эффективности ромиплостима у детей выполняли в двух плацебоконтролируемых двойных слепых исследованиях: в исследовании 3 фазы с длительностью терапии ромиплостимом 24 недели и исследовании 1/2 фазы с длительностью терапии ромиплостимом 12 недель (до 16 недель в случае пациентов с ответом на лечение, переведенных в четырехнедельный период оценки фармакокинетики).
В оба исследования включались педиатрические пациенты (в возрасте от ≥ 1 года до <18 лет) с тромбоцитопенией (под которой понимали в обоих исследованиях среднее для 2-х измерений число тромбоцитов ≤ 30х 109/л, при этом ни в одном случае число тромбоцитов не должно было быть >35 х 109/л) при ИТП, не зависимо от того, выполнялась ли им спленэктомия или нет.
В исследовании S4 62 пациента рандомизировали в соотношении 2:1 в группы ромиплостима (n = 42) и плацебо (n= 20) и стратифицировали в одну из трех когорт в зависимости от возраста. Начальная доза ромиплостима составляла 1 мкг/кг. Допускалась коррекция доз для поддержания числа тромбоцитов на уровне 50-200 х 109/л. Наиболее часто используемая недельная доза была равна 3-10 мкг/кг при максимально допустимой дозе в рамках исследования 10 мкг/кг. Препарат вводили в виде однократной подкожной еженедельной инъекции на протяжении 24 недель. Из этих 62 пациентов, у 48 пациентов продолжительность ИТП составляла месяцев (у 32 пациентов, получавших ромиплостим, и у 16 пациентов, получавших плацебо).
В качестве первичной конечной точки определена частота стойкого ответа: число тромбоцитов ≥ 50 х 109/л в течение минимум 6 недель в рамках периода лечения с недели 18 по неделю 25. В целом, в группе ромиплостима доля пациентов, которые достигли первичной конечной точки, была существенно выше в сравнении с группой плацебо (p= 0,0018). В группе ромиплостима стойкий ответ тромбоцитов был зарегистрирован у 22 пациентов (52%), а в группе плацебо у 2 пациентов (10%): от ≥1 года до <6 лет 38% против 25%; от ≥ 6 до <12 лет 56% против 11%; от ≥ 12 до <18 лет 56% против 0.
В подгруппе пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев частота стойкого ответа также была значительно выше в группе ромиплостима по сравнению с группой плацебо (р= 0,0022). В общей сложности у 17 пациентов (53,1%) был отмечен стойкий тромбоцитарный ответ в группе ромиплостима по сравнению с 1 пациентом (6,3%) в группе плацебо: от ≥1 до < 6 лет 28,6% против 25%; от ≥ 6 до < 12 лет 63,6% против 0%; от ≥12 до < 18 лет 57,1% против 0%.
Под комбинированной конечной точкой по оценке геморрагических явлений понимали клинически значимые эпизоды кровотечения или использование средств экстренной терапии для предупреждения клинически значимого геморрагического явления в рамках периода терапии с недели 2 по неделю 25. Под клинически значимым геморрагическим явлением понимали эпизод кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с Общей терминологией и критериями оценки нежелательных явлений (СТСАЕ) версии 3.0. В группах ромиплостима и плацебо среднее (СО) количество геморрагических явлений составило 1,9 (4,2) и 4,0 (6,9) соответственно при медианном (Q1, QЗ) количестве эпизодов кровотечения 0,0 (0,2) и 0,5 (0,4,5) соответственно. В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП >12 месяцев, среднее (СО) количество комбинированных конечных точек эпизодов кровотечений составляло 2,1 (4,7) в группе ромиплостима и 4,2 (7,5) в группе плацебо с медианой (Q1, QЗ) количества случаев кровотечений 0,0 (0,2) в группе ромиплостима и 0,0 (0,4) в группе плацебо. Поскольку результат статистической проверки частоты использования средств экстренной терапии не был значимым, статистической проверки комбинированной конечной точки числа геморрагических явлений не проводили.
В исследовании S5 22 пациента были рандомизированы в соотношении 3:1 в группы ромиплостима (n= 17) и плацебо (n=5). Дозы повышали с шагом 2 мкг/кг каждые 2 недели для достижения целевого числа тромбоцитов ≥ 50 х 109/л. В группе ромиплостима частота ответа тромбоцитов была статистически значимо выше, чем в группе плацебо (р= 0,0008). Из этих 22 пациентов у 17 продолжительность ИТП составляла > 12 месяцев (14 пациентов получали ромиплостим и З пациента получали плацебо). Лечение ромиплостимом привело к статистически значимо более высокой частоте С тромбоцитарного ответа по сравнению с плацебо (р = 0,0147).
Педиатрические пациенты, завершившие предыдущее исследование ромиплостима (в том числе исследование S4), было допущены к участию в исследовании S6 (340) — открытом дополнительном исследовании по оценке безопасности и эффективности долгосрочного применения ромиплостима у детей с ИТП.
В данном исследовании приняли участие в общей сложности 66 пациентов, в том числе 54 пациента (82%), завершивших исследование S4. Из них 65 пациентов (98,5%) получили не менее 1 дозы ромиплостима. Медиана (Q1,QЗ) продолжительности лечения составила 135,0 недель (95,0 недель, 184,0 недели). Средняя (Q1, QЗ) недельная доза составила 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг). Медианой (Q1, QЗ) наиболее распространенной дозы, которую получали пациенты в течение периода лечения, было 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг). Из 66 пациентов, включенных в исследование, у 63 пациентов продолжительность ИТП составляла более 12 месяцев. Все 63 пациента получили не менее 1 дозы ромиплостима. Медиана (Q1, QЗ) продолжительности лечения составила 138,0 недель (91,1 недели, 186,0 недель). Средняя (Q1,Q3) недельная доза составила 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг). Медианой (Q1,Q3) наиболее распространенной дозы, которую получали пациенты в течение периода лечения, было 5,0 мкг/кг (1 мкг/кг, 10,0 мкг/кг). На всем протяжении исследования общая посубъектная частота тромбоцитарного ответа (1 или несколько результатов подсчёта количества тромбоцитов ≥ 50 х 109/л при отсутствии экстренной терапии) составила 93,8% (n= 61) и была схожей во всех возрастных группах. У всех пациентов медиана количества месяцев (Q1, (Q3) с тромбоцитарным ответом составила 30,0 (13,0 месяцев, 43,0 месяца), а медиана времени участия в исследовании (Q1, Q3) — 34,0 месяца (24,0 месяца, 46,0 месяцев). У всех пациентов средний (Q1, Q3) процент месяцев с тромбоцитарным ответом составил 93,33% (67,57%, 100,00%) и был одинаковым во всех возрастных группах.
В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП более 12 месяцев общая посубъектная частота тромбоцитарного ответа составила 93,7% (n=59) и была схожей во всех возрастных группах. У всех пациентов медиана количества месяцев (Q1, Q3) с тромбоцитарным ответом составила 30,0 (13,0 месяцев, 43,0 месяца), а медиана времени участия в исследовании (Q1, QЗ) — 35,0 месяцев (23,0 месяца, 47,0 месяцев). У всех пациентов средний (Q1,Q3) процент месяцев с тромбоцитарным ответом составил 93,33% (67,57%, 100,00%) и был одинаковым во всех возрастных группах.
В общей сложности 31 пациент (47,794) применял сопутствующую терапию по поводу ИТП в период исследования, в том числе 23 пациента (35,4%) применяли препараты экстренной терапии, и
5 пациентов (7,7%) применяли сопутствующие препараты экстренной терапии в начале исследования. Посубъектная распространенность применения сопутствующей терапии по поводу ИТП на протяжении исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 30,8% (недели с 1 по 12) до < 20,0% (недели с 13 по 240), а затем составила 0% с недели 240 до конца исследования.
В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП более 12 месяцев 29 пациентов (46,0%) применяли сопутствующую терапию по поводу ИТП во время исследования, в том числе 21 пациент (33,3%) применял препараты экстренной терапии, и 5 пациентов (7,9%) применяли сопутствующие препараты экстренной терапии по поводу ИТП в начале исследования. Посубъектная распространенность применения сопутствующей терапии по поводу ИТП на протяжении исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 31,7% (недели с 1 по 12) до < 20,0% (недели с 13 по 240), а затем составила 0% с недели 240 до конца исследования.
Посубъектная распространенность применения препаратов экстренной терапии в течение исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 24,6% (недели с 1 по 12) до < 13,0% (недели с 13 по 216), затем составила 0% после недели 216 до конца исследования. Похожее снижение посубъектной распространенности применения препаратов экстренной терапии в течение исследования наблюдалось в подгруппе пациентов с ИТП длительностью более 12 месяцев: с 25,4% (недели с 1 по 12) до ≤ 13,1 0/0 (недели с 13 по 216), затем составила 0% после недели 216 недели до конца исследования.