Опыт применения в клинических исследованиях
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций в клинических исследованиях другого препарата, поскольку они могут не отражать показатели частоты, наблюдаемые в клинической практике.
Клинические исследования препарата Элисо в качестве начальной терапии
- Клиническое исследование у пациентов в возрасте от 19 лет
Безопасность применения препарата Элисо в дозах 30 ед/кг (n = 16) или 60 ед/кг (n = 16) один раз в две недели оценивали во время 9-месячного двойного слепого рандомизированного клинического исследования у 32 взрослых пациентов (в возрасте от 19 до 74 лет) с болезнью Гоше 1-го типа, ранее не получавших терапию.
Таблица 2. Нежелательные реакции, возникавшие не менее чем у 5 % взрослых пациентов, получавших лечение препаратом Элисо и ранее не получавших терапию
| Предпочтительный термин | Взрослые пациенты, ранее не получавшие лечение (N = 32) n (%) |
| Головная боль | 6 (19) |
| Артралгия | 4 (13) |
| Повышенная утомляемость | 3 (9) |
| Тошнота | 3 (9) |
| Головокружение | 3 (9) |
| Боль в животе | 2 (6) |
| Зуд | 2 (6) |
| Гиперемия | 2 (6) |
| Рвота | 2 (6) |
| Крапивница | 2 (6) |
- Клиническое исследование у пациентов в возрасте до 16 лет
Безопасность применения препарата Элисо в дозах 30 ед/кг (n - 4) или 60 ед/кг (n = 5) один раз в две недели оценивали во время 12-месячного рандомизированного клинического исследования у 9 пациентов детского возраста (от 2 до 13 лет) с болезнью Гоше 1-го типа, ранее не получавших терапию.
Наиболее частой нежелательной реакцией (не менее 10 %) была рвота, которая была выявлена у 4 из 9 пациентов. У двух пациентов развились реакции гиперчувствительности; у одного пациента возникла рвота тяжелой степени и воспалительное поражение желудочно-кишечного тракта, у второго — легкое першение в горле и дискомфорт в грудной клетке. У обоих пациентов после применения антигистаминных препаратов наступило улучшение, и они продолжили лечение препаратом Элисо.
Клиническое исследование у пациентов, переведенных на терапию препаратом Элисо с терапии имиглюцеразой
Безопасность применения препарата Элисо оценивали у 31 пациента (26 взрослых и 5 детей) в возрасте от 6 до 66. лет с болезнью Гоше 1-го типа, которые ранее получали лечение имиглюцеразой в течение минимум 2 лет. Препарат Элисо применяли в течение 9 месяцев, доза (количество единиц) была равна предыдущей (индивидуальной для каждого пациента) дозе имиглюцеразы.
Таблица 3. Нежелательные реакции не менее чем у 10 % пациентов, которые были переведены с лечения имиглюцеразой на терапию препаратом Элисо (через 9 месяцев терапии)
| Предпочтительный термин | Пациенты, переведенные с имиглюцеразы (N = 31; 26 взрослых и 5 детей) в (%) |
| Артралгия | 4(13) |
| Головная боль | 4(13) |
| Боли в конечностях | 3 (10) |
Иммуногенность
Как и в случае применения любых других белков в терапевтических целях, существует потенциальный риск развития иммуногенности. Обнаружение образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота возникновения антител (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время забора
образцов, сопутствующие лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты образования антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой образования антител в других исследованиях или к другим препаратам, содержащим талиглюцеразу альфа, может вводить в заблуждение.
Антитела к лекарственному препарату (АЛП)
В клиническом исследовании у взрослых пациентов, ранее не получавших ФЗТ, у 17 из 32 (53 %) пациентов, получавших препарат Элисо отмечалось образование антител к талиглюцеразе альфа. Еще у двух пациентов (6%) из 32 пациентов антитела к талиглюцеразе альфа имелись при исходном тестировании до начала терапии препаратом Элисо. Среди 17 пациентов, у которых было выявлено образование АЛП в ходе терапии препаратом Элисо, у 6 пациентов (35 %) развилась реакция гиперчувствительности, у 2 из которых развилась анафилаксия. Двое из 17 пациентов, у которых было выявлено образование АЛП в ходе терапии, прекратили лечение в связи с развитием реакции гиперчувствительности, одна из которых клинически проявлялась как анафилаксия. Из 2 пациентов, у которых были положительные результаты анализа на АЛП до начала терапии препаратом Элисо, у одного развилась реакция гиперчувствительности во время введения первой дозы препарата Элисо, и он был исключен из исследования. У второго пациента реакции гиперчувствительности зарегистрировано не было.
В ходе клинического исследования при участии детей, ранее не получавших лечение, у 2 (22 %) из 9 пациентов было выявлено образование АЛП в ходе лечения препаратом Элисо, а у одного из 9 пациентов был положительный результат анализа на АЛП до начала лечения препаратом Элисо. У двух из этих 3 пациентов зарегистрированы реакции гиперчувствительности (у одного из них было выявлено образование АЛП во время лечения, но у него был отрицательный результат анализа после 12-й недели лечения, а у второго был положительный результат анализа на АЛП исходно и отрицательный после 8- й недели); у этих пациентов терапия препаратом Элисо была продолжена. У третьего пациента, у которого было выявлено образование АЛП во время лечения, а результат анализа на АЛП оставался положительным до завершения исследования на 52 й неделе, реакции гиперчувствительности зарегистрировано не было.
В ходе клинических исследований с участием 31 пациента (26 взрослых и 5 детей), которых перевели с терапии имиглюцеразой на терапию препаратом Элисо, у 5 взрослых (16 % пациентов) было выявлено образование АЛП во время лечения препаратом Элисо. Еще у 4 пациентов (13 %, 2 взрослых и 2 детей) были выявлены АЛП на исходном уровне, но после перехода на препарат Элисо результаты были отрицательными. У одного из таких взрослых пациентов впоследствии было выявлено образование АЛП к препарату Элисо. У двоих взрослых пациентов (у одного из них было выявлено образование АЛЛ после перехода с терапии имиглюцеразой, а у второго был положительный результат анализа на АЛЛ на исходном уровне) возникли реакции гиперчувствительности. Оба пациента продолжили лечение препаратом Элисо.
Характер связи между образованием АЛЛ и развитием реакций гиперчувствительности не до конца ясен. Контроль АЛЛ к препарату Элисо может быть целесообразным для пациентов с выявленными АЛЛ или у пациентов, у которых возникали реакции гиперчувствительности на препарат Элисо или другую ферментозаместительную терапию.
Нейтрализующие антитела
У тридцати (30) из 31 пациента (взрослых и детей), у которых были выявлены АЛЛ к препарату Элисо во время лечения или у которых были положительные результаты анализа на АЛЛ исходно, провели оценку нейтрализующей активности АЛЛ путем анализа связывания препарата с рецептором маннозы и его ферментативной активности. У 19 (63 %) из 30 пациентов были выявлены нейтрализующие антитела, способные ингибировать связывание препарата Элисо с рецептором маннозы. У 8 из этих 19 пациентов были выявлены нейтрализующие антитела, способные ингибировать ферментативную активность препарата Элисо. Доступные данные не указывают на наличие видимой взаимосвязи между наличием нейтрализующих антител, способных ингибировать связывание препарата с маннозным рецептором, или нейтрализующих антител, способных ингибировать ферментативную активность препарата Элисо, а также ответ на терапию препаратом Элисо.
Другие антитела
У девяти (29 %) из 31 пациента (взрослых, и детей), у которых было выявлено образование АЛЛ к препарату Элисо во время лечения или у которых были положительные результаты анализа на АЛЛ исходно, также образовывались антитела к гликанам растительных клеток, содержащимся в препарате Элисо.
Опыт пострегистрационного применения
В ходе пострегистрационного применения препарата Элисо регистрировались следующие нежелательные реакции. Данные об этих реакциях включают данные пострегистрационных исследований, а также данные популяции пациентов неопределенного размера, полученные на добровольной основе. Следовательно, не всегда возможно достоверно оценить частоту реакций или установить причинно-следственную связь с применением препарата.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, диарея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия, иммуноопосредованная фиксированная токсидермия (реакция гиперчувствительности 3-го типа).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине.
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции приведены в таблицах ниже со следующим распределением по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
В каждой группе частоты возникновения нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.
Таблица 4. Нежелательные реакции (взрослые и пациенты детского возраста)
| Системно-органный класс | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Неизвестно |
| Нарушения со стороны иммунной системы | | Гиперчувствительность | | | | Анафилактическая реакция* |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль, головокружение | | | | | |
| Нарушения со стороны, сосудов | | Приливы | | | | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Чувство першения в горле | | | | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Рвота, боль в животе а | Тошнота | | | | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | | Эритема, кожная сыпь, кожный зуд** | | | | Крапивница/ангионевротический отек б* |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Артралгия, боль в конечностях, боль в спине | Боль в костях | | | | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | | Периферические отеки, утомляемость, боль в месте инфузии | | | | |
| Лабораторные и инструментальные данные | | Увеличение массы тела | | | | |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | | Реакция на инфузию | | | | |
* Нежелательная реакция была зарегистрирована в пострегистрационном периоде.
** Кожный зуд включает генерализованный зуд.
а Боль в животе включает предпочтительные термины по MedDRA боль в животе, боль в верхних отделах живота и боль в нижних отделах живота.
б Ангионевротический отек включает отек век, отек губ, отек лица, отек конъюнктивы, отек глаз, припухлость губ, отек рта, отек языка и отек гортани.
Таблица 5. Нежелательные реакции (взрослые пациенты)
| Системно-органный класс | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Неизвестно |
| Нарушения со стороны иммунной системы | | Гиперчувствительность | | | | Анафилактическая реакция * |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль, головокружение | | | | | |
| Нарушения со стороны сосудов | | Приливы | | | | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Чувство першения в горле | | | | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Рвота, боль в животе а | Тошнота | | | | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Кожный зуд** | Эритема, кожная сыпь | | | | Крапивница*, ангионевротический отек б* |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Артралгия , боль в конечностях, боль в спине | Боль в костях | | | | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Утомляемость | Периферические отеки, боль в месте инфузии | | | | |
| Лабораторные и инструментальные данные | | Увеличение массы тела | | | | |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Реакция на инфузию | | | | | |
* Нежелательная реакция была зарегистрирована в пострегистрационном периоде.
** Кожный зуд включает генерализованный зуд.
а Боль в животе включает предпочтительные термины по MedDRA боль в животе, боль в верхних отделах живота и боль в нижних отделах живота.
б Ангионевротический отек включает отек век, отек губ, отек лица, отек конъюнктивы, отек глаз, припухлость губ, отек рта, отек языка и отек гортани.