Зомобтам (Zomobtam)

Действующие вещества: пиперациллин+[тазобактам].

Зомобтам, 500 мг + 62,5 мг, порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит 500 мг пиперациллина (в виде пиперациллина натрия) и 62,5 мг тазобактама (в виде тазобактама натрия).

Каждый мл раствора после восстановления содержит 200 мг пиперациллина (в виде пиперациллина натрия) и 25 мг тазобактама (в виде тазобактама натрия).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Зомобтам, 1 000 мг + 125 мг, порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит 1 000 мг пиперациллина (в виде пиперациллина натрия) и 125 мг тазобактама (в виде тазобактама натрия).

Каждый мл раствора после восстановления содержит 200 мг пиперациллина (в виде пиперациллина натрия) и 25 мг тазобактама (в виде тазобактама натрия).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Зомобтам, 2 000 мг + 250 мг, порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит 2 000 мг пиперациллина (в виде пиперациллина натрия) и 250 мг тазобактама (в виде тазобактама натрия).

Каждый мл раствора после восстановления содержит 200 мг пиперациллина (в виде пиперациллина натрия) и 25 мг тазобактама (в виде тазобактама натрия).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Зомобтам, 3 000 мг + 375 мг, порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит 3 000 мг пиперациллина (в виде пиперациллина натрия) и 375 мг тазобактама (в виде тазобактама натрия).

Каждый мл раствора после восстановления содержит 200 мг пиперациллина (в виде пиперациллина натрия) и 25 мг тазобактама (в виде тазобактама натрия).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Зомобтам, 4 000 мг + 500 мг, порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит 4 000 мг пиперациллина (в виде пиперациллина натрия) и 500 мг тазобактама (в виде тазобактама натрия).

Каждый мл раствора после восстановления содержит 200 мг пиперациллина (в виде пиперациллина натрия) и 25 мг тазобактама (в виде тазобактама натрия).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Порошок белого или почти белого цвета.

Препарат Зомобтам (стерильный пиперациллин и тазобактам) представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора β-лактамазы тазобактама натрия, предназначенный для внутривенного введения. Таким образом, тазобактам и пиперациллин сочетают в себе свойства антибактериального препарата широкого спектра действия и ингибитора β-лактамазы.

Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки. Пиперациллин и другие β-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных бактерий посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию.

В экспериментах in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства β-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие β-лактамные антибиотики.

Тазобактам, который обладает собственной очень низкой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПБС, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов.

Тазобактам является мощным ингибитором многих β-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и β-лактамаз класса D.

Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Две особенности тазобактама и пиперациллина лежат в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих β-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомо-опосредованную продукцию β-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда β-лактамаз.

Так же, как и другие β-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.

Механизмы развития резистентности

Существует три основных механизма развития резистентности к β-лактамным антибактериальным препаратам: изменения целевых пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящие к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными β-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.

У грамположительных бактерий главным механизмом резистентности к β-лактамным антибактериальным препаратам, в том числе к тазобактаму и пиперациллину, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae, также как у стрептококков группы viridans и у энтерококков. Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae. Комбинация пиперациллина и тазобактама не активна в отношении штаммов, у которых резистентность к β-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые β-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническое исследование MERINO (инфекции кровотока, вызванные микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС))

В проспективном рандомизированном клиническом исследовании не меньшей эффективности, целенаправленное лечение (т.е. основанное на подтвержденной in vitro чувствительности) комбинацией пиперациллина и тазобактама не соответствовало критериям не меньшей эффективности в отношении показателей смертности за 30-дневный период при лечении инфекций кровотока, вызванных БРЛС-продуцирующими Escherichia coli или Klebsiella pneumoniae, у тяжело больных взрослых пациентов.

В общей сложности у 23 пациентов из 187 (12,3 %), рандомизированных для получения комбинации пиперациллина и тазобактама, наблюдался первичный исход в виде летального исхода в течение 30 дней, а среди получавших меропенем таковых было 7 из 191 (3,7 %), (разность рисков: 8,6 % [1-сторонний 97,5 %-ный ДИ: от ∞ до 14,5 %]; р = 0,90 для не меньшей эффективности). Клинический и микробиологический ответ к 4 дню наблюдался у 121 из 177 пациентов (68,4 %), в группе комбинации пиперациллина и тазобактама по сравнению с 138 из 185 (74,6 %), рандомизированными для получения меропенема (разница рисков 6,2 % [95 % ДИ – 15,5–3,1 %]; Р = 0.19). Причина несоответствия в показателях летальности не ясна.

Спектр антибактериальной активности

Комбинация тазобактама и пиперациллина продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы)

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Acinetobacter baumanii

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (исключая β-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные штаммы)

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм)

Грамотрицательные анаэробы:

Группа Bacteroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus)

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.

Не менее чем в отношении 90 % следующих микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация (МПК) in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные штаммы)

Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus agalactiae^†

Streptococcus pneumoniae^† (только пенициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus pyogenes^†

Streptococcus spp. группа Viridans^†

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Citrobacter koseri

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Providencia stuartii

Providencia rettgeri

Salmonella enterica

Грамположительные анаэробы:

Clostridium perfringens

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides distasonis

Prevotella melaninogenica

^† He продуцируют β-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.

Абсорбция

Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения.

Распределение

Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии. Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены ниже в таблицах 3 и 4.

Таблица 3.Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после пятиминутного внутривенного введения тазобактама и пиперациллина

** Окончание 5 минутного введения.

Таблица 4. Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после тридцатиминутного внутривенного введения тазобактама и пиперациллина

** Окончание 30 минутного введения.

При увеличении дозы комбинации 2 000 мг пиперациллин + 250 мг [тазобактам] до 4 000 мг + 500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение значений (приблизительно на 28 %) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30 %, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина на связывание тазобактама.

Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе, в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100 % концентрации в плазме. Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам – в неактивный метаболит.

Элиминация

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68 % введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80 % введенной дозы обнаруживается в неизменном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После введения однократной и повторных доз комбинации пиперациллина и тазобактама здоровым испытуемым период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

По мере снижения клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50 % пиперациллина и 5 % дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21 % пиперациллина и тазобактама, причем 18 % тазобактама выводится в форме его метаболита.

Печеночная недостаточность

Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25 % и 18 % соответственно), коррекции дозы не требуется.

Препарат Зомобтам показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 2 до 18 лет.

Взрослые и подростки от 12 до 18 лет:

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);
• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия;
• гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);
• бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);
• инфекции костей и суставов;
• смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Примечание: для септицемии, вызванной микроорганизмами, вырабатывающими бета-лактамазу расширенного спектра. Частота случаев приобретенной резистентности для отдельных видов патогенных микроорганизмов может варьироваться в зависимости от географической зоны и от времени, поэтому необходимо располагать местной информацией о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.

Гиперчувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным препаратам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), ингибиторам бета-лактамаз или к любому из вспомогательных веществ.

Беременность

Нет достаточных данных о применении комбинации тазобактама и пиперациллина или обоих активных веществ отдельно у беременных женщин.

Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. У беременных женщин препарат можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Лактация

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. В период лактации препарат можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Режим дозирования

Взрослые и подростки от 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина + 1,5 г [тазобактама], которую разделяют на несколько введений каждые 6–8 часов.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина + 2,25 г [тазобактама], которую разделяют на несколько введений.

Продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (с массой тела > 50 кг) с нарушением функции почек представлены в таблице 1.

Таблица 1

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г пиперациллина и 1 г тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 часа выводится 30–50 % пиперациллина, следует применять одну дополнительную дозу 2 г пиперациллина и 0,25 г тазобактама после каждого сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Подростки от 12 лет с нормальной функцией почек

Режим дозирования для подростков в возрасте от 12 до 18 лет с нормальной функцией почек не отличается от режима дозирования для взрослых с нормальной функцией почек.

При нейтропении

У детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, рекомендуемая доза препарата Зомобтам составляет 90 мг (80 мг пиперациллина + 10 мг [тазобактама]) на килограмм массы тела, которую вводят каждые 6 часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг препарат Зомобтам дозируется как у взрослых, и его вводят в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

При интраабдоминальной инфекции

У детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112,5 мг (100 мг пиперациллина + 12,5 мг [тазобактама]) на килограмм массы тела каждые 8 часов.

У детей с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек применяют такую же дозу, как и у взрослых.

Дети с массой тела более 50 кг с почечной недостаточностью

Рекомендуемые дозы соответствуют дозам взрослых с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет с массой тела менее 50 кг с почечной недостаточностью

Фармакокинетика тазобактама и пиперациллина у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей в возрасте 2–12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу препарата.

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела менее 50 кг) с нарушением функции почек представлены в таблице 2.

Таблица 2

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый пациент должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Дети в возрасте от 0 до 2 лет

Безопасность и эффективность препарата Зомобтам у детей в возрасте от 0 до 2 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Зомобтам применяют внутривенно капельно в течение не менее 20–30 минут.

Только для однократного использования.

Инструкция по приготовлению концентрата

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон энергично встряхивают до полного растворения содержимого (обычно не более 15 мин). Восстановленный раствор представляет собой прозрачную жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Совместимые растворители, применяемые для растворения препарата:

− 0,9 % раствор натрия хлорида;

− стерильная вода для инъекций;

− 5 % раствор глюкозы (декстрозы).

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Для приготовления раствора для внутривенной инфузии к приготовленному концентрату прибавляют соответствующий совместимый растворитель до получения нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл):

− 0,9 % раствор натрия хлорида;

− стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл);

− 5 % раствор глюкозы (декстрозы).

Приготовленный раствор подлежит немедленному применению.

До введения следует убедиться в отсутствии в растворе взвешенных частиц.

Совместное введение с аминогликозидами

При смешивании растворов препарата Зомобтам и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти препараты рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное применение, растворы препарата Зомобтам и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении всех вышеперечисленных условий, препарат Зомобтам можно вводить с помощью V-образного катетера только с указанными в таблице аминогликозидами:

* Доза аминогликозида зависит от веса, характера инфекции (серьезная или жизнеугрожающая) и функции почек (клиренс креатинина).

Утилизация

Нет особых требований к утилизации.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с системно – органными классами и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

*нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги.

Лечение

Лечение симптоматическое в зависимости от клинических проявлений. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

Совместное применение пиперациллина + [тазобактама] с пробенецидом увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

В исследованиях была выявлена повышенная частота развития острого повреждения почек у пациентов, которые получали терапию пиперациллином + [тазобактамом] совместно с ванкомицином, по сравнению с пациентами, получающими только ванкомицин (см. раздел 4.4). Некоторые из этих исследований показали, что взаимодействие зависит от дозы ванкомицина. Экспертные рекомендации предлагают интенсивное дозирование ванкомицина и поддержание минимальной концентрации на уровне 15–20 мг/л, что выше целевой минимальной концентрации 5–10 мг/л, которая была рекомендована в более ранних публикациях. Для достижения таких минимальных концентраций практикующие врачи часто вынуждены назначать дозы ванкомицина, превышающие рекомендации производителя. Таким образом, существует вероятность, что в дополнение к повышенному риску развития индуцированной ванкомицином нефротоксичности, описанной в связи с соблюдением этих рекомендаций, увеличение риска нефротоксичности может быть обусловлено взаимодействием с пиперациллином + [тазобактамом]. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между пиперациллином + [тазобактамом] и ванкомицином.

Пиперациллин, в том числе при совместном применении с тазобактамом, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек.

Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина.

Одновременное применение этого препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении с гепарином, непрямыми антикоагулянтами или другими препаратами, влияющими на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови. Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата, во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами, кроме гентамицина, амикацина и растворителей, поскольку нет данных о совместимости.

При применении препарата Зомобтам совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно.

Из-за химической нестабильности препарата Зомобтам не применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Препарат Зомобтам не добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Применять с осторожностью:

• Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе);
• муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи);
• псевдомембранозный энтероколит;
• детский возраст;
• беременность;
• период лактации;
• почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин);
• гемодиализ;
• совместное применение высоких доз антикоагулянтов;
• гипокалиемия.

Перед началом лечения препаратом Зомобтам следует подробно опросить пациента, чтобы выявить возможные реакции гиперчувствительности в анамнезе, в том числе, связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с гиперчувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и применения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

У пациентов, получающих пиперациллин + [тазобактам], отмечались случаи развития тяжелых кожных реакции, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез. В случае появления сыпи, пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае прогрессирования симптомов, следует прекратить применение препарата.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата Зомобтам и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении препаратом Зомобтам, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, следует с осторожностью применять пиперациллин + [тазобактам] вследствие его потенциальной нефротоксичности. Дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Во вторичном анализе при использовании данных крупного многоцентрового и рандомизированного контролируемого исследования была изучена скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения наиболее часто применяемых антибиотиков у пациентов в критическом состоянии. При сравнении с другими антибиотиками применение комбинации пиперациллин + [тазобактам] было связано с более низкой степенью обратимого восстановления СКФ. Согласно данному исследованию, пиперациллин + [тазобактам] был причиной задержки восстановления функции почек у этих пациентов.

При совместном применении комбинации пиперациллин + [тазобактам] и ванкомицина может отмечаться увеличение частоты развития острого повреждения почек. В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь ввиду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения препаратом Зомобтам. Следует тщательно наблюдать пациентов во время терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других препаратов пенициллинового ряда, на фоне терапии препаратом Зомобтам возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами (судорожными приступами). Данные реакции чаще всего отмечаются при применении препарата в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Очень редко сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших пиперациллин + [тазобактам]. ГЛГ — это опасный для жизни синдром патологической активации иммунитета, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопении и гемофагоцитоз). У пациентов при развитии ранних проявлений активации патологического иммунитета, оценка должна быть проведена немедленно. Если установлен диагноз ГЛГ, лечение препаратом пиперациллин + [тазобактам] следует прекратить.

Искажение серологических тестов

Во время применения комбинации пиперациллин + [тазобактам] возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Имеются данные, что у пациентов, получающих пиперациллин + [тазобактам], возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан, производимого тест-системами Био-Рад (Platelia Aspergillus ИФА). Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при применении теста Platelia Aspergillus.

Таким образом, у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин, следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан и перепроверять с помощью других диагностических методов.

Во время применения комбинации пиперациллин +[тазобактам] возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАГТ, или пробы Кумбса), что может препятствовать проведению пробы крови на совместимость.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат дозировкой 500 мг + 62,5 мг содержит 27 мг натрия на флакон, что эквивалентно 1,35 % от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Данный лекарственный препарат дозировкой 1 000 мг + 125 мг содержит 54 мг натрия на флакон, что эквивалентно 2,7 % от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Данный лекарственный препарат дозировкой 2 000 мг + 250 мг содержит 108 мг натрия на флакон, что эквивалентно 5,4 % от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Данный лекарственный препарат дозировкой 3 000 мг + 375 мг содержит 162 мг натрия, что эквивалентно 8,1 % от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Данный лекарственный препарат дозировкой 4 000 мг + 500 мг содержит 216 мг натрия, что эквивалентно 10,8 % от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Дети

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Исследования влияния комбинации пиперациллина и тазобактама на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились.

При появлении нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

По 500 мг + 62,5 мг; 1000 мг + 125 мг; 2000 мг + 250 мг; 3000 мг + 375 мг или 4000 мг + 500 мг действующих веществ во флакон из прозрачного бесцветного стекла 1 гидролитического класса вместимостью 20 мл или 30 мл, укупоренный пробкой резиновой из бромбутилкаучука, обжатый колпачком алюминиевым или колпачком алюминиевым комбинированным (алюминиевыми колпачками с предохранительными пластмассовыми крышками типа «флип-офф»).

На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону с препаратом вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Невскрытый флакон

3 года.

Приготовленный раствор

После восстановления

Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение 4 часов при температуре не выше 25 °C.