Завеска® (Zavesca®)

Капсулы

на 1 капсулу:

активное вещество: Миглустат - 100,0 мг;

вспомогательные вещества - карбоксиметилкрахмал натрия - 5,540 мг, повидон-К30 - 4,432 мг, магния стеарат - 0,831 мг, титана диоксид - 0,76 мг, желатин - 37,24 мг; чернила черные Опакод S-1-27794 (шеллак, этанол денатурированный [спирт метилированный], изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, краситель железа оксид черный) или TekPrint™ SW-9008 (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный), или 10А1 (глазурь фармацевтическая [шеллака раствор в этаноле], пропиленгликоль, аммиак водный, краситель железа оксид черный), или 10А2 (шеллак, пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный).

Непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого цвета, с маркировкой черного цвета "100" (на корпусе) и "OGT 918" (на крышечке); содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

ЖНВЛП

В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC₅₀ на 20-37 мкмоль. Кроме того, в эксперименте in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.

При болезни Гоше 1 типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывет ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.

Болезнь Ниманна-Пика тип С (сфингомиелиновый липидоз) - очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.

Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип С и болезнью Гоше 3 типа.

Всасывание

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приеме внутрь миглустат быстро всасывается. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови определяется примерно через 2 часа. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (C_max снижается на 36%, а время достижения C_max (t_max) увеличивается на 2 часа), степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) уменьшается на 14%).

Распределение

Объем распределения миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.

Метаботам и выведение

Миглустат выводится преимущественно (70-80% введенной дозы) через почки в неизмененном виде. Клиренс (CL/F) миглустата составляет 230±39 мл/мин, период полувыведения в среднем составляет 6-7 часов. У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного 14С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится через почки и 12% - через кишечник.

Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, - миглустата глюкуронид, он составляет 5% принятой дозы миглустата. Период полувыведеиия радиактивного вещества составляет 150 часов, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным периодом полувыведеиия. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает концентрацию миглустата в равновесном состоянии.

Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика тип С не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.

Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С в возрасте 5-16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением C_max и AUC по сравнению с соответствующими значениями C_max и AUC после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоще 3 типа составляла 31,4 - 67,2% содержащейся в плазме крови.

Фармакокинетика в особых группах

Демографические параметры

Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.

Пожилые пациенты

Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печеночной недостаточностью нс изучались.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При легкой и средне-тяжелой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40% и 60%, соответственно. Данные при тяжелой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (клиренс креатинина составил 18-29 мл/мин), однако, их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70% и ниже у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

- Для перорального лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа легкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия.

- Для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика тип С.

- Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²).

- Детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше 1 типа (клинический опыт отсутствует).

- Взрослые пациенты старше 70 лет (клинический опыт отсутствует).

- Печеночная и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-50 мл/мин/1,73 м²).

- У детей с болезнью Ниманна-Пика тип С до 4 лет (опыт применения ограничен).

Беременность

Контролируемых исследовании миглустата у беременных не проводилось. В доклинических исследованиях на животных выявлено токсическое деиствие на организм матери и плода, включая снижение жизнеспособности эмбриона и плода. Потенциальный риск у человека неизвестен.

Миглустат проникает через плацентарный барьер, не следует применять миглустат во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении миглустата в грудное молоко человека. В связи с чем, препарат Завеска® не должен назначаться в период лактации.

Препарат Завеска следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом Завеска должно проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии болезней "накопления".

При болезни Гоше 1 типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 3 раза в сутки с одинаковыми интервалами.

Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1-2 раза в сутки у больных с диарей или тремором.

При болезни Ниманна-Пика тип С у взрослых и детей 12 лет и старше рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза в день.

Детям до 12 лет доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела.

Площадь поверхности тела (м2)	Рекомендованная доза
>1,25	200 мг 3 раз в день
>0,88 - 1,25	200 мг 2 раза в день
>0,73-0,88	100 мг 3 раза в день
>0,47-0,73	100 мг 2 раза в день
≤0,47	100 мг 1 раз в день

Дозу препарата Завеска можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.

Следует проводить регулярно оценку пользы лечения препаратом Завеска.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

По данным фармакокинетических исследований у больных с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При клиренсе креатинина 50-70 мл/мин/1,73 м², доза препарата Завеска не должна превышать 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Больным, имеющим клиренс креатинина 30-50 мл/мин/1,73 м², препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз в день для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) препаратом Завеска не рекомендуется.

Препарат Завеска изучали в 11 клинических исследованиях у 247 пациентов в дозах от 50 до 200 мг 3 раза в день в среднем в течение 2,1 лет. У 132 пациентов была диагностирована болезнь Гоше 1 типа и у 40 - болезнь Ниманна-Пика тип С. Побочные эффекты (ПЭ) в целом были легкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приеме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая нейропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьезный побочный эффект (см. раздел "Особые указания").

Побочные эффекты, наблюдаемые с частотой > 1%, представлены по органам и системам в классификации "очень часто" (≥ 1/10) или "часто" (≥ 1/100<1/10). В каждой группе ПЭ указаны в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ

Очень часто: снижение массы тела, снижение аппетита.

Психические расстройства

Часто: депрессия, бессонница, снижение либидо.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: диарея, метеоризм, боли в животе.

Часто: тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: мышечные спазмы, миастения.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: слабость, астения, озноб и недомогание.

Лабораторные показатели

Часто: отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и сомато-сенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Снижение массы тела на фоне лечения препаратом Завеска наблюдаются у 55% больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось в период от 6 до 12 месяцев терапии.

Препарат Завеска изучали у больных, у которых некоторые ПЭ, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.

В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, однако взаимосвязь с приемом препарата Завеска не установлена.

Постмаркетинговый опыт

Побочные эффекты, информация о которых получена в постмаркетинговый период, соответствуют профилю безопасности препарата в ходе клинических исследований.

Специфических симптомов острой передозировки препаратом Завеска не выявлено. Препарат Завеска назначали в дозах до 3000 мг/сутки в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди ПЭ отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема препарата в дозах 800 мг/сутки и выше.

Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении пациентам с болезнью Гоше 1 типа препарата заместительной ферментной терапии (ЗФТ) Церезим (имиглюцераза, инъекционная лекарственная форма), изменяются фармакокинетические параметры препарата Завеска: C_max уменьшается примерно на 22%, a AUC - примерно на 14%. Напротив, влияние препарата Завеска на фармакокинетику препарата Церезим отсутствует или выражено минимально.

Примерно у 37% пациентов с болезнью Гоше 1 типа и у 58% пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С в ходе клинических исследований на фоне приема препарата Завеска отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук.

Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней, однако в редких случаях возникает необходимость прекращения терапии миглустатом.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80 % пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приема препарата Завеска®. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например, изомальтазои сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клиническии опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения употребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приема препарата Завеска® и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы препарата Завеска® для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении препарата Завеска® пациентам с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Препарат Завеска® не исследовался у пациентов с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Влияние на сперматогенез

Пациенты мужского пола должны придерживаться надежных методов контрацепции во время приема препарата Завеска® и в течение 3 месяцев после прекращения терапии. Прием препарата Завеска® следует прекратить и применять надежный метод контрацепции в течение следующих 3 месяцев перед предполагаемой попыткой зачатия. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат оказывает неблагоприятное влияние на сперматогенез и параметры сперматозоидов, а также снижает фертильность.

Меры контрацепции для мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции. Пациентам мужского пола следует пользоваться надежными методами контрацепции во время приема препарата Завеска® и в течение 3 месяцев после прекращения терапии.

Особые популяции пациентов

Из-за ограниченного опыта препарат Завеска® должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек или печени. Существует тесная взаимосвязь между функцией почек и клиренсом миглустата, воздействие миглустата заметно повышается у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел Фармакокинетика). В настоящее время существует недостаточный клиническиий опыт у данных пациентов, чтобы дать рекомендации по дозированию. Применение препарата Завеска® у пациентов с почечнои недостаточностью тяжелои степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м² ) не рекомендуется.

Болезнь Гоше 1 типа

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобалаиина (витамина В12) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В12 часто встречается при болезни Гоше 1 типа. Развитие периферической нейропатии наблюдалось у пациентов, принимающих препарат Завеска® независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как дефицит витамина В12 или моноклональная гаммапатия.

Периферическая нейропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1 типа по сравнению с распространением нейропатии в популяции в целом. Всем пациентам рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Завеска®, а также регулярные повторные осмотры. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. Небольшое снижение количества тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено пациентов с болезнью Гоше 1 типа после начала терапии миглустатом после отмены ЗФТ.

Болезнь Ниманна-Пика тип С

Согласно имеющимся данным, применение препарата Завеска® может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С.

Эффективность лечения препаратом Завеска® прогрессирующих неврологических симптомов пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии препаратом Завеска® следует определять ежегодно.

В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика тип С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение препаратом Завеска® и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности.

У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С наблюдалось небольшое уменьшение количества тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50 % в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.

Натрий

Одна капсула препарата содержит менее ммоль натрия (23 мг), что позволяет сказать, что препарат практически не содержит натрия.

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска®, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

По 21 капсуле в контурной ячейковой упаковке (блистере) [ламинированная пленка (ПВХ / Aclar®) / фольга алюминиевая].

По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту