Веро-Ванкомицин (Vero-Vancomycin)

На один флакон:

Лиофилизированная масса от белого до белого с желтоватым или розоватым оттенком цвета.

Антибиотик группы трициклических гликопептидов, выделен из Amycolatopsis orientalis, эффективен в отношении многих грамноложительных микроорганизмов.

Бактерицидное действие ванкомицина проявляется в результате ингибирования биосинтеза клеточной стенки. Кроме того, ванкомицин может изменять проницаемость клеточной мембраны бактерий и синтез РНК. Перекрестная устойчивость между ванкомицином и антибиотиками других классов отсутствует.

In vitro ванкомицин активен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (в т.ч. гетерогенные метициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. пенициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis, Streptococcus spp. группы viridians, Clostridium difficile (в т.ч. токсигенные штаммы, принимающие участие в развитии псевдомембранозного колита), Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis) и Corynebacterium spp.

Оптимум действия - при pH 8, при снижении pH до 6 эффект резко уменьшается.

К другим микроорганизмам, которые чувствительны к ванкомицину in vitro, относятся Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Clostridium spp., Bacillus spp.

In vitro некоторые изолированные штаммы энтерококков и стафилококков проявляют устойчивость к ванкомицину.

Комбинация ванкомицина и аминогликозидов проявляет, синергизм in vitro в отношении многих штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. (не принадлежащих энтерогруппе D), Enterococcus spp., Streptococcus spp. группы viridians.

Ванкомицин неактивен in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов микобактерий, вирусов, простейших и грибов.

При применении внутрь не оказывает системного действия, действует местно на чувствительную микрофлору в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) (Staphylococcus aureus, Clostridium difficile).

Всасывание

После приема внутрь ванкомицин всасывается в минимальных количествах. Абсорбция препарата незначительно выше при воспалении слизистой оболочки кишечника. У пациентов с воспалением слизистой оболочки кишечника максимальная концентрация препарата в плазме крови после приема 0,5 г каждые 6 ч варьирует в пределах от 2,4 мг/л до 3,0 мг/л.

После внутривенного введения ванкомицина в дозе 0,5 г пациентам с нормальной функцией почек наиболее высокая концентрация препарата в плазме крови отмечается непосредственно после введения препарата (33 мг/л), через 1 ч после введения она снижается до 7,3 мг/л.

После в/в введения ванкомицина в дозе 1,0 г концентрация препарата в плазме крови удваивается; непосредственно после введения она составляет от 20 мкг/мл до 50 мкг/мл; через 12 ч после инфузии концентрация ванкомицина варьирует от 5 мкг/мл до 10 мкг/мл. Средние концентрации в плазме крови после в/в инфузии 0,5 г ванкомицина в течение 60 мин составили около 33 мг/л в конце инфузии; через 1 ч около - 7,3 мг/л и через 4 ч- около 5,7 мг/л.

Концентрации препарата в плазме крови при многократном введении препарата аналогичны таковым при однократном введении.

Распределение

Объем распределения колеблется от 0,2 л/кг до 1,25 л/кг.

Объем распределения у новорожденных и детей схож и незначительно меньше, чем у взрослых, и составляет 0,53-0,82 л/кг. Как показала ультрафильтрация, при концентрации в сыворотке крови от 10 мг/л до 100 мг/л связывание ванкомицииа с белками плазмы крови составляет 30-55%.

После в/в введения ванкомицин обнаруживается во многих тканях организма (почки, печень, легкие, сердце, стенки сосудов, стенки абсцессов, ткань ушка предсердия) и жидкостях организма (плевральной, перикардиальной, асцитической, перитонеальной, синовиальной), а также в моче в концентрациях, ингибирующих рост чувствительных микроорганизмов. Ванкомицин медленно проникает в спинномозговую жидкость, однако скорость проникновения через гематоэнцефалический барьер прямо пропорционально увеличивается при воспалении мозговых оболочек. Ванкомицин проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Ванкомицин практически не метаболизируется.

Средний период полувыведения (Т_1/2) ванкомицииа из плазмы у пациентов с нормальной функцией почек составляет 4-6 ч. Около 75% дозы ванкомицииа выводится почками за счет клубочковой фильтрации в первые 24 ч. В незначительных количествах может выводиться с желчью. В небольших количествах выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе. Средний плазменный клиренс составляет около 0,058 л/кг/ч, а средний почечный клиренс - около 0,048 л/кг/ч. Почечный клиренс ванкомицииа является достаточно постоянным и обеспечивает его выведение на 70-80%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицииа. У пациентов с анурией средний Т_1/2 составляет 7,5 сут.

Общий системный и почечный клиренс ванкомицииа может быть снижен у пациентов пожилого возраста в результате естественного замедления клубочковой фильтрации.

Для внутривенных инфузий

Ванкомицин применяется при серьезных или тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами, в том числе Staphylococcus spp. (включая пенициллиназообразующие и метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus spp. (включая штаммы, резистентные к пенициллину); при аллергической реакции на пенициллин; при непереносимости или отсутствии ответа на лечение другими антибактериальными препаратами, включая пенициллины или цефалоепорины; при инфекциях, вызванных микроорганизмами, чувствительными к ванкомицину, но устойчивыми к другим противомикробным препаратам:

- Эндокардит:

• вызванный Streptococcus viridans или Streptococcus bovis (в качестве монотерапии или в комбинации с аминогликозидами);
• вызванный энтерококками, например, Enterococcus faecalis (только в комбинации с аминогликозидами);
• ранний эндокардит, вызванный Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium spp. после протезирования клапана (в комбинации с рифампицином, аминогликозидами или с обоими антибиотиками);
• профилактика эндокардита у пациентов с реакциями гиперчувствительности к антибактериальным препаратам пенициллинового ряда и заболеваниями клапанов сердца (перед стоматологическими и хирургическими процедурами).

- Сепсис

- Инфекции костей и суставов (в том числе остеомиелит)

- Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого)

- Инфекции кожи и мягких тканей

- Инфекции центральной нервной системы (менингит)

Для приема внутрь

- Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile

- Энтероколит, вызванный Staphylococcus aureus

Повышенная чувствительность к ванкомицину, другим компонентам препарата, неврит слухового нерва.

Нарушение слуха (в т.ч. в анамнезе), почечная недостаточность (ввиду возможного развития ототоксических и нефротоксических эффектов), пациентам с аллергией на тейкопланин (возможность перекрестной аллергии), беременность.

Нет достаточных данных по безопасности применения ванкомицина при беременности. Оценка результатов экспериментальных исследований на животных не выявила влияния ванкомицина на развитие эмбриона, плода и течение беременности.

В контролируемых клинических исследованиях ванкомицин вводили в/в беременным женщинам с тяжелой стафилококковой инфекцией. Ванкомицин был обнаружен в пуповинной крови. Случаев нейросенсорной тугоухости или нефротоксичности, связанных с ванкомицином, не было отмечено. Одна девочка, чья мать получала ванкомицин в III триместре беременности, страдала кондуктивной тугоухостью, что не было связано с применением ванкомицина. Поскольку количество пациентов в этом исследовании было ограничено и ванкомицин вводили женщинам только во II и III триместре беременности, то точных данных о влиянии ванкомицина на плод получено не было.

Препарат Веро-ванкомицин следует применять при беременности только в случае крайней необходимости, под контролем концентрации ванкомицина в крови, чтобы минимизировать риск токсического воздействия ванкомицина на плод.

Ванкомицин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Для внутривенных (в/в) инфузий и приема внутрь. Нельзя вводить внутримышечно (в/м) и внутривенно болюсно.

Для внутривенных инфузий

Скорость введения не более 10 мг/мин. Продолжительность введения в течение не менее 60 минут. Рекомендуемая концентрация составляет не более 5 мг/мл. Пациентам, которым показано ограничение потребления жидкости, может применяться концентрация до 10 мг/мл и скорость введения не превышающая 10 мг/мин. Однако в случае применения таких концентраций возрастает вероятность развития побочных явлений, связанных с инфузией.

Взрослые и дети старше 12 лет (с нормальной функцией почек):

По 500 мг каждые 6 ч или по 1 г каждые 12 ч. Максимальная разовая доза - 1,0 г, максимальная суточная доза - 2,0 г.

Дети в возрасте старше 1 месяца и до 12 лет:

По 10 мг/кг в/в каждые 6 ч. Каждую дозу следует вводить в течение не менее 60 мин. Рекомендуемая суточная доза - 40 мг/кг. Максимальная суточная доза для ребенка не должна быть выше суточной дозы для взрослого (2 г).

Дети в возрасте младше 1 месяца:

Начальная доза по 15 мг/кг, а затем 10 мг/кг каждые 12 ч в течение первой недели жизни и каждые 8 ч в возрасте от 2 недель до одного месяца. Каждую дозу следует вводить в течение не менее 60 мин. Максимальная разовая доза для новорожденных составляет 15 мг/кг массы тела, суточная доза для ребенка не должна превышать суточную дозу для взрослого (2 г). У таких пациентов целесообразно проводить тщательный мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови.

Концентрация приготовленного раствора ванкомицина - не долее 2,5-5 мг/мл.

Рекомендации по дозированию ванкомицина у новорожденных приведены в Таблице №1.

Таблица №1. Рекомендации по дозированию ванкомицина у новорожденных

^а - ВМНБ - возраст с момента начала беременности (возраст внутриутробного развития плюс хронологический возраст).

^b - если концентрация креатинина в сыворотке крови составляет более 1,2 мг/дл, то применяют начальную дозу 15 мг/кг каждые 24 ч.

^с - для определения дозы для этих пациентов не используют концентрацию креатинина в сыворотке крови, поскольку этот показатель в данном случае не информативен или из-за отсутствия информации.

Пациенты с нарушением функции почек и пациенты пожилого возраста

Пациентам с нарушением функции ночек необходимо индивидуально подбирать дозу в соответствии с клиренсом креатинина (КК). Дозу рассчитывают с помощью Таблицы № 2.

У пожилых пациентов ванкомицин имеет более низкий клиренс и больший объем распределения. У этой группы подбор дозы целесообразно проводить на основании концентраций ванкомицина в сыворотке крови.

У недоношенных детей и у пожилых пациентов в результате сниженной функции почек может потребоваться значительное снижение дозы. Следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови. В приведённой ниже таблице указаны дозы ванкомицина в зависимости от КК.

Таблица №2. Дозы ванкомицина для пациентов с нарушенной функцией почек

Эту таблицу нельзя применять для определения дозы препарата при анурии.

Пациентам с анурией лечение начинают с дозы 15 мг/кг массы тела для быстрого создания терапевтических концентраций ванкомицина в плазме крови. Доза, необходимая для поддержания стабильной концентрации ванкомицина. составляет 1,9 мг/кг/сут. Рекомендуемая доза - 1 г в течение 7-10 дней.

Пациентам с выраженной почечной недостаточностью целесообразно вводить поддерживающие дозы 250-1000 мг один раз в несколько дней.

КК можно вычислить по формулам:

КК для мужчин = масса тела (кг) * (140 - возраст (полных лет)) / [72 ^х концентрация креатинина в сыворотке (мг/100 мл)];

КК для женщин = КК для мужчин х 0,85.

Коррекция у пациентов с нарушением функции почек путем увеличения интервалов между введениями

Пациентам с выраженной почечной недостаточностью целесообразно корректировать дозу путем увеличения интервалов между введениями: при КК 10-50 мл/мин - по 1 г каждые 3-7 дней, при КК <10 мл/мин - по 1 г каждые 7-14 дней.

Пациенты на гемодиализе

Начальная доза составляет 20-25 мг/кг, при использовании мембран с высокой проницаемостью. Поддерживающие дозы вводятся на основании остаточной концентрации препарата в плазме крови и корректируются с целью поддержания остаточной концентрации препарата 15-20 мкг/мл. Ванкомицин эффективно удаляется при гемодиализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (таких как полисульфон), но плохо выводится при использовании мембран с нормальной проницаемостью.

У недоношенных детей и пациентов пожилого возраста в результате сниженной функции почек может потребоваться значительное снижение дозы.

Пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Раствор для инфузий готовят в два этапа.

Лиофилизат растворяют в воде для инъекций: 500 мг - в 10 мл, 1000 мг - в 20 мл (концентрация раствора составляет 50 мг/мл).

Приготовленный таким образом раствор можно хранить при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 24 ч или в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С в течение 96 ч. Полученный раствор подлежит дальнейшему разведению 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не более 5 мг/мл (для 500 мг - 100 мл и для 1000 мг - 200 мл). Приготовленный раствор должен быть прозрачным и свободным от посторонних частиц.

Растворы, приготовленные на основе 0,9% натрия хлорида или 5% декстрозы, для внутривенной инфузии, могут храниться в холодильнике при температуре 2-8 °С в течение 14 дней, или при температуре не более 25 °С до 24 часов.

С микробиологической точки зрения растворы лекарственного препарата должны быть применены немедленно после разведения, если восстановление и разведение произошло в контролируемых и стандартных условиях асептики. Если растворы не используются сразу после приготовления, сроки и условия хранения являются ответственностью пользователя. Перед инфузией приготовленный раствор для в/в введения следует проверять визуально на наличие механических примесей и изменение цвета. Раствор для инфузии применяют после согревания до температуры тела.

Для приема внутрь

Ванкомицин может применяться внутрь при псевдомембранозном колите, ассоциированном с Clostridium difficile, возникшем после антибиотикотерапии, и стафилококковом энтероколите. В/в введение ванкомицина в этих случаях не имеет преимуществ в сравнении с приемом внутрь. Ванкомицин не эффективен при приеме внутрь в случае других инфекций.

Суточная доза для взрослых - 2000 мг, разделенная на 3-4 приема. Максимальная суточная доза для взрослых - 2000 мг. Продолжительность лечения 7-10 дней.

Суточная доза для детей - 40 мг/кг, разделенная на 3-4 приема. Максимальная суточная доза для детей - 2000 мг. Продолжительность лечения 7-10 дней.

Приготовление раствора для приема внутрь

Содержимое флакона (500 мг ванкомидина) растворяют в 30 мл воды. Приготовленный раствор можно принимать внутрь или вводить через назогастральный зонд. Для улучшения вкуса раствора к нему можно добавлять обычные пищевые сиропы.

Нарушения со стороны органов крови и лимфатической системы: лейкопения, обратимая нейтропения, преходящая тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитоемия, анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны сердца: остановка сердца.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, шок, васкулит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Нарушения со стороны органа зрения: преходящее, длительное (до 10 часов) слезотечение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: преходящая или постоянная потеря слуха, снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, дыхательные шумы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, крапивница, эксфолиагивный дерматит, доброкачественный (IgA) пузырчатый дерматоз, зудящий дерматоз, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз; лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, проявляющаяся повышением в сыворотке крови концентрации креатинина и азота мочевины, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: флебит, гиперемия верхней половины туловища и лица, спазм мышц грудной клетки и спины, озноб, лекарственная лихорадка, боль в месте введения, некроз тканей в месте введения.

Во время или вскоре после слишком быстрой инфузии ванкомицина у пациентов могут развиться анафилактоидные реакции (снижение артериального давления, вплоть до шока и остановки сердца, дыхательные шумы, одышка, кожная сыпь. зуд). Быстрое введение препарата также может вызвать синдром "красного человека" (озноб, лихорадка, учащенное сердцебиение, гиперемия верхней половины туловища и лица, спазм мышц грудной клетки и спины). После прекращения инфузии реакции обычно проходят в течение 20 минут, но иногда могут продолжаться до нескольких часов.

У ряда пациентов, получавших ванкомицин, наблюдались симптомы ототоксичности. Они могут быть преходящими и носить постоянный характер. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов, получавших высокие дозы ванкомицина, с тугоухостью и почечной недостаточностью в анамнезе или у пациентов, получавших одновременное лечение другими препаратами с возможным развитием ототоксичности. например, аминогликозидами.

Симптомы: усиление выраженности дозозависимых побочных явлений.

Лечение: симптоматическое. Рекомендуется введение жидкости и контроль плазменных концентраций ванкомицина. Ванкомицин плохо удаляется при проведении диализа. Гемоперфузия и гемофильтрация через полисульфоновую ионообменную смолу приводят к увеличению клиренса ванкомицина.

Препарат Веро-ванкомицин следует вводить в виде разведенного раствора в течение не менее 60 минут, чтобы избежать побочных реакций, связанных с инфузией. Быстрое введение (например, в течение нескольких минут) ванкомицина может сопровождаться выраженным снижением АД и в редких случаях, остановкой сердца. Прекращение инфузии быстро приводит к купированию инфузионных реакций.

Пациентам, получающим в/в препарат Веро-ванкомицин, должен периодически проводиться анализ периферической картины крови и контроль функции ночек.

Препарат Веро-ванкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью и пожилых пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации ванкомицина в плазме крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для пациентов с почечной недостаточностью дозы препарата должны подбираться индивидуально.

При применении ванкомицина могут наблюдаться признаки ототоксичности, как временные, так и постоянные. Обычно ототоксичность наблюдается у пациентов, получающих высокие дозы препарата, а также у пациентов с нарушением слуха или при одновременном применении других ототоксичных препаратов. При сопутствующей почечной недостаточности риск ототоксичности ванкомицина возрастает.

Частота возникновения и тяжесть тромбофлебитов может быть уменьшена за счет медленного введения разбавленных растворов (с концентрацией 2,5-5,0 мг/мл) и чередования мест введения препарата.

Ванкомицин следует назначать с осторожностью пациентам с аллергией на тейкопланин, так как были зарегистрированы случаи перекрестной аллергии. Ванкомицин является раздражающим веществом, поэтому диффузия растворенного препарата через сосудистую стенку может вызвать некроз прилегающих тканей. Ванкомицин противопоказано вводить в/м вследствие развития некроза в месте введения.

Перед началом введения препарата необходимо установить чувствительность микроорганизмов к ванкомицину.

Длительное применение ванкомицина может привести к появлению устойчивых штаммов бактерий и развитию суперинфекции. В редких случаях сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, связанного с Clostridium difficile, у пациентов, получавших ванкомицин внутривенно.

Ванкомицин плохо всасывается после перорального приема, поэтому может назначаться перорально только для лечения стафилококкового энтероколита и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile.

Применение в педиатрии

При назначении новорожденным (в том числе недоношенным) рекомендуется контроль концентрации ванкомицина в плазме крови.

У некоторых пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника возможна значительная системная абсорбция при приеме ванкомицина внутрь, поэтому возможен риск развития побочных реакций, связанных с пероральным применением ванкомицина.

Следует соблюдать осторожность при применении ванкомицина в связи с тем, что возможно развитие головокружения, которое может повлиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Во флаконы бесцветного стекла, герметично укупоренные пробками резиновыми, с обкаткой колпачками алюминиевыми или алюмо-пластиковыми.

1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

10 или 25 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

При температуре не выше 25 °С.

Приготовленный для внутривенной инфузии раствор препарата хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С не более 14 дней или при температуре не выше 25 °С до 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.