Велкейд® (Velkeyd®)
Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.
Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Лекарственная форма ГРЛС
Состав
Каждый флакон для одноразового применения соде ржит:
активное вещество: бортезомиб (PS-341) в форме трехмерного бороксина - 3,5 мг [в пересчете на бортезомиб (PS-341) в форме мономера].
вспомогательные вещества: маннитол - 35 мг, азот - q.s.Описание препарата
Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Бортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. ln vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro, ех vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Фармакокинетика
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м2 больным с множественной миеломой максимальные концентрации препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67 - 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89 - 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2. Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40 - 193 часа.
Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — соответственно 15 - 32 л/ч.
При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг*ч/мл при подкожном введении и 151 нг*ч/мл при внутривенном введении). Сmах после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы — 80, 18 - 122,80 %. Ттах составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.
Распределение
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1?3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659 - 3294 л (489 - 1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100 - 1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
Метаболизм
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 - СYР3А4, CYP2C19 и CYP1A2.
Участие изоферментов CYP2D6 и СYР2С9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Выведение
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Особые группы пациентов
Возраст, пол и раса
Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25 %) л/ч/м 2 равновесный объем распределения составил 834 (39 %) л/м2, а период полувыведения — 100 (44 %) ч. После коррекции эффекта площади поверхности тела, другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.
Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 60 пациентах с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5 - 1,3 мг/м2 . Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60 % увеличение AUC (площадь под кривой «концентрациявремя») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7 - 1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Применение
Рекомендации по применению
Велкейд® вводится внутривенно струйно в течение 3 - 5 секунд или подкожно.
Лекарственный препарат Велкейд® показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
Монотерапия
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 - 21). Между введением последовательных доз препарата Велкейд® должно пройти не менее 72 ч.
При длительности лечения более 8 циклов Велкейд® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23 - 35).
Пациентам, у которых терапия препаратом Велкейд® не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Велкейд® . В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Велкейд® : 20 мг в день введения препарата Велкейд® и 20 мг в следующий день после введения препарата Велкейд®.
Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 1 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Велкейд® можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2 ; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
| Тяжесть периферической нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| 1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1,0 мг/м 2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 раз в неделю |
| 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение препарата Велкейд® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Велкейд® до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю. |
| 4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение препарата Велкейд® |
Комбинированная терапия
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение. и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Велкейд® вводят внутривенно струйно в течение 3 - 5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 Велкейд® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5 - 9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Велкейд®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее немеченой множественной миеломой. которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток
| Велкейд® 2 раза в неделю (циклы 1 - 4) | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Велкейд® (1,3 мг/м 2) | день -- -- день 1 4 | день день 8 11 | период отдыха | день день 22 25 | день день 29 32 | период отдыха |
| Мелфалан (9 мг/м 2) + Преднизон (60 мг/м 2) | день день день день 1 2 3 4 | -- -- | период отдыха | -- -- | -- -- | период отдыха |
| Велкейд® 1 раз в неделю (циклы 5 - 9) | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Велкейд® (1,3 мг/м 2) | день -- -- -- 1 | день 8 | период отдыха | день 22 | день 29 | период отдыха |
| Мелфалан (9 мг/м 2) + Преднизон (60 мг/м 2) | день день день день 1 2 3 4 | -- | период отдыха | -- | -- | период отдыха |
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
-
Содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70000/мкл
-
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1000/мкл
-
Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: | |
| В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25 % |
| Отложить введение препарата Велкейд® |
| Дозу препарата Велкейд® снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м 2 до 1,0 мг/м2 ; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥ 3 степени | Применение препарата Велкейд® откладывают до снижения негематологической токсичности до степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Велкейд® можно возобновить в дозе, сниженной на ступень (с 1,3 мг/м 2 до 1,0 мг/м 2 ; с 1,0 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Велкейд®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10 - 18 дней, что составляет цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Велкейд® должно пройти не менее 72 ч.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Велкейд® , приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегичированным липосоматьным доксорубицином
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Велкейд® описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м 2 в 4-ый день 3-х недельного цикла приема препарата Велкейд® в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч. сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Велкейд® описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Велкейд® и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Повторная терапия множественной миеломы
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Велкейд® (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Велкейд® описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести ещё 2 дополнительных цикла терапии препаратом Велкейд®.
В 1-ый день каждого 3-х недельного цикла терапии препаратом Велкейд® необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м 2 . Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Велкейд®.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
-
Содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1500/мкл
-
Концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл ( ≥ 4,96 ммоль/л)
-
Негематологическая токсичность должна снизиться до степени или до исходного уровня.
При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность: | |
| Терапия препаратом Велкейд® должна быть приостановлена на срок до 2х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥ 750/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл
|
| Отложить введение препарата Велкейд® |
| Негематологическая токсичность ≥ 3 степени | Применение препарата Велкейд® откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом Велкейд® можно возобновить в дозе, сниженной на ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м 2 , или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Велкейд® , введение очередной дозы откладывают и/ или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Велкейд® . Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Велкейд® в крови, то препарат следует вводить после
проведения диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Велкейд® в уменьшенной дозе (см. таблицу 5).
Таблица 5. Рекомендуемые изменения начаљной дозы препарата Велкейд® у пациентов с нарушениями функции печени
| Степень тяжести нарушений функции печени | Концентрация билирубина | Активность АСТ | Изменение начальной дозы |
| Легкая | ≤ 1,0 х ВГН | > ВГН | Не требуется |
| > 1,0х - 1,5х ВГН | любая | Не требуется | |
| Средняя | > 1,5 х - 3х ВГН | любая | Требуется назначать Велкейд® в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом. |
| Тяжелая | > 3 х ВГН | любая |
АСТ = аспартатаминотрансфераза
ВГН = верхняя граница нормы
Способ применения
Велкейд® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.
Приготовление раствора для внутривенного введения
Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения — 1,0 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3 - 5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения
Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения — 2,5 мг/мл.
С Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата Велкейд® можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата.
Показания
Велкейд® предназначен для лечения
-
множественной миеломы
-
мантийноклеточной лимфомы
Противопоказания
- повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
- беременность и период кормления грудью;
- детский возраст (отсутствие опыта применения);
- острые диффузные инфильтративные заб олевания легких;
- поражение перикарда;
- одновременное применение с сильными индукторами изофермента СYР3А (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
С осторожностью
- нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
- тяжелые нарушения функции почек;
- судороги или эпилепсия в анамнезе;
- обмороки;
- диабетическая нейропатия в анамнезе;
- одновременный прием гипотензивных препаратов;
- обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
- запор;
- риск развития хронической сердечной недостаточности;
- одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента СYР3А4, одновременный прием субстратов изофермента СYР2С9, пероральных гипогликемических препаратов.
Беременность и лактация
Фертильность
Инструкция по использованию
Побочные эффекты
Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии препаратом ВЕЛКЕЙД® и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии препаратом ВЕЛКЕЙД® отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата ВЕЛКЕЙД®. Информация о нежелательных реакциях в таблице 6 основана на объединенных данных о 5476 пациентах, из которых 3996 принимали препарат ВЕЛКЕЙД® в дозе 1,3 мг/м2 .
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (≥ 1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 6. Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Велкейд® в монотерапии и в комбинации.
| Системно-органный класс | Частота | Нежелательные реакции |
| Инфекции и инвазии | Часто | Опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония*, простой герпес*, грибковые инфекции* |
| Нечасто | Инфекция*, бактериальные, вирусные инфекции*, сепсис (в т.ч. септический шок)* бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи * , инфекции уха* , стафилококковые инфекции, зубные инфекции* | |
| Редко | Менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейн-Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости | |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Редко | Злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, опухоль, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования * |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* |
| Часто | Лейкопения*, лимфопения* | |
| Нечасто | Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия* лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия * | |
| Редко | Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов неуточненные, тромботическая микроангиопатия (в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура)#, нарушения со стороны крови неуточненные, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто | Отек Квинке#, гиперчувствительность* |
| Редко | Анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III) | |
| Эндокринные нарушения | Нечасто | Синдром Иценко-Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона |
| Редко | Гипотиреоз | |
| Нарушения метаболизма и питания | Очень часто | Снижение аппетита |
| Часто | Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, изменение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, изменение активности ферментов* | |
| Нечасто | Синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, изменение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости | |
| Редко | Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса* , избыточное накопление жидкости, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия* гиперфосфатемия*, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя | |
| Психические нарушения | Часто | Расстройства и нарушения настроения*, тревожность*, расстройства и нарушения сна* |
| Нечасто | Изменения психического статуса*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбужденное состояние | |
| Редко | Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
| Часто | Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение*, извращение вкуса*, вялость, головная боль* | |
| Нечасто | Тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение равновесия*, потеря памяти (искл. деменцию)*, энцефалопатия*, синдром задней обратимой энцефалопатии , нейротоксичность, судороги*, постгерпетическая невралгия, расстройство речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы*, паросмия | |
| Редко | Внутримозговое кровоизлияние*, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов * , паралич*, парез * , предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства неуточненные, расстройства движений, расстройства нервной системы не очненные, радикулит, слюнотечение, гипотония | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Отек глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* |
| Нечасто | Кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, халязион# , блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз | |
| Редко | Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век) неуточненные, дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, различные степени нарушения зрения до слепоты | |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | Часто | Вертиго* |
| Нечасто | Неполная глухота (в т.ч. звон в ушах)*, нарушение слуха до глухоты , дискомфорт в области уха* | |
| Редко | Кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха неуточненное | |
| Нарушения со стороны сердца | Часто | Тампонада сердца# , кардиопульмонарный шок*, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков) * , аритмия* тахикардия * ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит)*, кардиомиопатия*, желудочковая дисфункция*, брадикардия |
| Редко | Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца*, коронарная недостаточность, остановка синусового узла | |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто | Понижение артериального давления*, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления* |
| Нечасто | Инсульт#, тромбоз глубоких вен *, кровотечение*, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т.ч. периренальная)*, снижение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная) | |
| Редко | Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Одышка*, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей*, кашель* |
| Нечасто | Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание | |
| Редко | Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, наршения со стороны бронхов*, гипокапния *, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей | |
| Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто | Тошнота*, рвота*, диарея*, запор |
| Часто | Кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки*, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке)*, нарушения со стороны ротовой полости*, метеоризм | |
| Нечасто | Панкреатит (в т.ч. хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость (включая непроходимость тонкого кишечника))*, дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит)* ишемический колит#, воспаление слизистой оболочки ЖКТ*, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ неуточненные, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ*, нарушения со стороны слюнных желез* | |
| Редко | Острый панкреатит, перитонит*, отек языка* асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула | |
| Нарушения стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Изменение активности печеночных ферментов* |
| Нечасто | Гепатотоксичность (в т.ч печеночные нарушения), гепатит*, холестаз | |
| Редко | Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи |
| Нечасто | Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, изменение структуры волос*, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи *, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, угревая сыпь*, волдыри *, наруение пигментации кожи* | |
| Редко | Реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточуствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ноггей | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Очень часто | Костно-мышечные боли* |
| Часто | Мышечные спазмы*, боли в конечностях, слабость мышц | |
| Нечасто | Мышечные подергивания, отеки суставов, артрит*, оподвижность суставов, миопатия*, ощущение тяжести | |
| Редко | Рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани*, синовиальные кисты | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Нарушение функции почек* |
| Нечасто | Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путеи*, жалобы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия* задержка мочи, нарушение мочеиспускания* протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия | |
| Редко | Раздражение мочевого пузыря | |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Нечасто | Вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция |
| Редко | Нарушение функции яичек*, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы | |
| Врожденные, семейные и генетические нарушения | Редко | Аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, повышенная утомляемость, астения |
| Часто | Отеки в т.ч. периферические , озноб, боль*, дискомфорт* | |
| Нечасто | Ухудшение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте введения*, нарушения со стороны слизистых оболочек*, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения от применения катетера*, изменение чувства жажды*, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуы тела*, боль в месте введения* | |
| Редко | Смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения*, грыжа*, нарушение процессов заживления*, воспаление, флебит в месте введения*, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела | |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто | Понижение массы тела |
| Нечасто | Гипербилирубинемия*, изменение белковых показателей*, увеличение массы тела, изменение показателей крови*, повышение концентрации С-реактивного белка | |
| Редко | Изменение содержания газов в крови*, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT)*, изменение международного нормализованного отношения (МНО)* понижение pН желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии*, изменения в анализе мочи* | |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | Нечасто | Падения, контузии |
| Редко | Трансфузионные реакции, переломы*, ригидность*, травмы лица, травмы суставов*, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение* | |
| Хирургические медицинские процедуры | Редко | Активация макрофагов |
*сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedRA
#нежелательные реакции, выявленные в пост-маркетинговом периоде
Пациенты мантийноктеточной лимфомой, ранее не получавшие лечение
Профиль безопасности препарата ВЕЛКЕЙД® , изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли препарат ВЕЛКЕЙД® в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофросфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вирусом гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением препарата ВЕЛКЕЙД® . Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥ 5 %) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции, с частотой ≥ 1 %, со схожей частотой или выше в группе VcR-CAP и с как минимум возможной или предполагаемой причинно-следственной связью с компонентами VcR-САР указаны ниже в таблице 7. Также включены нежелательные реакции, выявленные в группе VcR-CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с препаратом ВЕЛКЕЙД® на основании исторических данных исследований множественной миеломы.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10) нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (≥ 1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 7. Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших терапию VcR-CAP
| Системно-органный класс | Частота | Нежелательные реакции |
| Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония* |
| Часто | Сепсис (в т.ч. септический шок)*, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних и нижних дыхательных путей *, грибковые инфекции*, простой герпес* | |
| Нечасто | Гепатит В, Инфекция*, бронхопневмония | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения , анемия*, лимфопения* |
| Нечасто | Панцитопения* | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствитиьность* |
| Нечасто | Анафилактические реакции | |
| Нарушения метаболизма и питания | Очень часто | Снижение аппетита |
| Часто | Гипокалиемия*, изменение концентрации глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости | |
| Нечасто | Синдром лизиса опухоли | |
| Психические нарушения | Часто | Расстройства и нарушения сна |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Перифирическая сенсорная нейропатия, дизестения*, невралгия* |
| Часто | Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. обморок), энцефалопатия*, периферическая сенсорно-моторная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, автономная нейропатия | |
| Нечасто | Дисбаланс вегетативной нервной системы | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Нарушение зрения* |
| Нарушения со стороны орагна слуха и лабиринта | Часто | Слуховая дизестезия (в т.ч. шум в шах*) |
| Нечасто | Вертиго*, снижение слуха (до глухоты) | |
| Нарушения со стороны сердца | Часто | Фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), аритмия * сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* |
| Нечасто | Сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок) | |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто | Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Одышка*, кашель*, икота |
| Нечасто | Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (вкл. острый) | |
| Желудочно- кишечные нарушения | Очень часто | Симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор |
| Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, боль во рту и глотке*, гастрит*, язвы ротовой полости*, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желужочно-кишечная боль и боль в селезенке)*, нарушения в ротовой полости | |
| Нечасто | Колит (в т.ч. псевдомембранозный колит) | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Гепатотоксичность (в т.ч. печеночные нарушения) |
| Нечасто | Печеночная недостаточность | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Нарушения со стороны волос* |
| Часто | Зуд*, дерматит*, сыпь* | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной исоединительной ткани | Часто | Спазмы мышц*, боль в мышцах*, боль в конечностях |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Инфекции мочевыводящих путей* |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, усталость, астения |
| Часто | Отек ( в т.ч. периферический), озноб, реакции в месте введения*, общее недомогание* | |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто | Гипербилирубинемия*, изменения белковых показателей*, снижение массы тела, увеличение массы тела |
*сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedRA
Пациенты с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой
Показатели безопасности препарата ВЕЛКЕЙД® у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Описание отдельных нежелательных реакций
Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster
Множественная миелома
У 26 % пациентов, принимавших препарат ВЕЛКЕЙД® совместно с мелфаланом и преднизоном была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших препарат ВЕЛКЕЙД® совместно с мелфаланом и преднизоном была 17 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
Мантийноклеточная лимфома
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57 %) в группе VcR-CAP была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR-CAP была 10,7 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
Инфекция и реактивация вируса гепатита В
Мантийноклеточная лимфома
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита В с фатальным исходом наблюдалась в 0,894 случаев (n=2) у пациентов в группе R-CHOP и в 0,494 случаев (n=l) в группе VcR-CAP. Общая частота развития инфекции вируса гепатита В была схожа у пациентов в группе VcR-CAP и R-CHOP (0,8 % и 1,2 % соответственно).
Периферическая нейропатия при комбинированной терапии
Множественная миелома
Частота развития периферической нейропатии согласно исследованиям, где препарат ВЕЛКЕЙД® назначался в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование ММY-3010), представлена в таблице ниже:
Таблица 8. Частота развития периферической нейропатии во время индукционной терапии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии
| IFM-2005-01 | ММY-3010 | |||
| ВДД (N=239) | ВД (N=239) | ТД (N=126) | ВТД (N=130) | |
| Частота развития ПН (%) | ||||
| Все степени тяжести | 3 | 15 | 12 | 45 |
| Степень тяжести ≥ 2 | 1 | 10 | 2 | 31 |
| Степень тяжести ≥ 3 | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| Отмена терапии в связи с развитием ПН | < 1 | 2 | 1 | 5 |
ВДД — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; ВД - ВЕЛКЕЙД®, дексаметазон; ТД — талидомид, дексаметазон; ВТД - ВЕЛКЕЙД®, талидомид, дексаметазон; ПН — периферическая нейропатия.
Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
Мантийноклеточная лимфома
Частота развития периферической нейропатии при применении комбинированных режимов в исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы, где препарат ВЕЛКЕЙД® применялся в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-САР), приведена в таблице ниже:
Таблица 9. Частота развития периферической нейропатии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферическои нейропатии
| VcR-CAP (N=240) | R-CHOP (N=242) | |
| Частота развития ПН (%) | ||
| Все степени тяжести | 30 | 29 |
| Степень тяжести ≥ 2 | 18 | 9 |
| Степень тяжести ≥ 3 | 8 | 4 |
| Отмена терапии в связи с развитием ПН | 2 | < 1 |
ПН - периферическая нейропатия.
Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
Пожилые пациенты с мантийноклеточной лимфомой
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR-CAP 42,9% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4 % пациентов в возрасте ≥75 лет. Хотя пациенты в возрасте ≥75 лет были менее толерантны и к режиму VcR-CAP, и к R-CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR-CAP и R-CHOP была 68 % и 42 %, соответственно.
Значимые различия в профите безопасности препарата ВЕЛКЕЙД® при применении подкожно и внутривенно в качестве монотерапии
В исследовании фазы III у пациентов, которые получали препарат ВЕЛКЕЙД® подкожно общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13 % ниже, а частота отмены препарата ВЕЛКЕЙД® была на 5 % ниже по сравнению с внутривенным путем введения. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12 % - 15 %ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10 % ниже, а частота прекращения терапии из-за периферических нейропатий - на 8 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения.
У шести процентов пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у двух пациентов потребовалось изменение дозы. У двух (1 %) пациентов наблюдались тяжелые реакции; случай зуда и 1 случай покраснения.
Частота смерти при проведении терапии составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания» составила 18 % в группе подкожного введения и 9 % в группе внутривенного введения.
Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой
В исследовании, где препарат ВЕЛКЕЙД® назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на ВЕЛКЕЙД® - содержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25 % пациентов, были: тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37%), диарея (35 %), запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени ≥ 3 наблюдалась у 40% и 8,5 % пациентов, соответственно.
Передозировка
Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исх одом.
Специфический антидот к препарату Велкейд® не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.
Взаимодействия
В исследованиях in vitro и исследованиях in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р4501A2, 2С9, 2C19, 2D6 и 3А4.
Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента СYР3А4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата ВЕЛКЕЙД® показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента СYР3А4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику препарата ВЕЛКЕЙД® , не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором изофермента СYР3А4 — на фармакокинетику препарата ВЕЛКЕЙД® показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому не рекомендуется применять препарат ВЕЛКЕЙД® вместе с сильными индукторами СYР3А4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам СYР3А4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона — более слабого индуктора СYР3А4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.
Особые указания
Лечение препаратом ВЕЛКЕЙД® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
При неумышленном введении препарата ВЕЛКЕЙД® интратекально были зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат ВЕЛКЕИД® показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Гематологическая токсичность
Терапия препаратом ВЕЛКЕЙД® может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов < 25000/мкл терапию препаратом ВЕЛКЕЙД® следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤ 30000/мкл, терапию препаратом следует приостановить. Сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных и внутримозговых кровоизлияний при применении препарата ВЕЛКЕЙД®. При развитии указанных побочных эффектов следует рассмотреть проведение переливания крови и поддерживающей терапии.
Желудочно-кишечные нарушения
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих препарат ВЕЛКЕИД®. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением препарата ВЕЛКЕЙД® . В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы препарата ВЕЛКЕЙД® . Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение препарата ВЕЛКЕИД® в случае диагностирования ПМЛ.
Периферическая нейропатия
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения препаратом ВЕЛКЕИД®.
При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата ВЕЛКЕИД® . Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении препарата ВЕЛКЕЙД® ниже, чем таковая при внутривенном введении.
В дополнение к периферической нейропатии, возможен вклад вегетативной нейропатии в некоторые нежелательные реакции, такие как постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в указанные нежелательные реакции ограничена.
Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.
Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих препарат ВЕЛКЕЙД® в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
Судороги
У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Ортостатическая гипотензия
Терапия препаратом ВЕЛКЕЙД® часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата ВЕЛКЕЙД®. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом ВЕЛКЕЙД® ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать ВЕЛКЕЙД® в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней — тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой энцефалопатии
У пациентов, принимающих ВЕЛКЕЙД®отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии следует прекратить прием препарата ВЕЛКЕЙД® . Безопасность возобновления терапии препаратом ВЕЛКЕЙД® после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом ВЕЛКЕЙД® . У пациентов, получающих терапию препаратом ВЕЛКЕЙД®, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 % и 4 % соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Гепатит В
В случае совместного использования препарата ВЕЛКЕЙД® и ритуксимаба, у пациентов с риском развития инфекции гепатита В необходимо проводить соответствующий скрининг перед началом лечения. Носители вируса гепатита В и пациенты с гепатитом В в анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет клинических и лабораторных признаков активации вируса гепатита В во время комбинированной терапии ритуксимабом и препаратом ВЕЛКЕЙД®. Следует рассмотреть противовирусную профилактику. Необходимо обратиться к инструкции препарата ритуксимаб за более подробной информацией.
Нарушения функции легких
В редких случаях при применении препарата ВЕЛКЕЙД® наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2-ух), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и препаратом ВЕЛКЕЙД® для рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м 2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.
Синдром лизиса опухоли
Так как ВЕЛКЕЙД® является цитотоксическим препаратом и может быстро разрушать злокачественные клетки, при его применении возможно развитие синдрома лизиса опухоли. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала терапии повышен риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами и соблюдать соответствующие меры предосторожности.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении препарата ВЕЛКЕЙД® у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом ВЕЛКЕЙД® следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Реакции иммунокомплексного типа
Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.
Исследование ЭКГ
В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QТ, причинно-следственная связь не установлена.
Почечная недостаточность
У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются проблемы с почками. За пациентами с нарушением функции почек необходимо тщательное наблюдение.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом ВЕЛКЕЙД® головокруж ения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Упаковка
По 38,5 мг препарата (соответствует 3,5 мг бортезомиба) в бесцветный стеклянный флакон вместимостью 10 мл с пробкой из бромбутилового каучука, обкатанный алюминиевым колпачком с пластмассовым компонентом или укупоренный колпачком комбинированным. Один флакон помещают в контурную ячейковую упаковку. Каждую контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, в недоступном для детей месте. После растворения ВЕЛКЕЙД® можно хранить при температуре не выше 25 °C в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.
Условия транспортирования
Утилизация
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.