Велкардио (Velcardio)

На одну таблетку:

Действующее вещество: карведилол - 6,25 мг, 12,5 мг, 25,0 мг.

Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кальция гидрофос­фата дигидрат, кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный (аэросил), кроскармеллоза натрия (примеллоза), лактозы моногидрат (сахар молочный), магния стеарат.

Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета, с фаской и риской. Допускается наличие "мраморности".

Карведилол - блокатор α-, β₁- и β₂-адренорецепторов, оказывает вазодилатирующее, анти- ангинальное и антиаритмическое действие.

Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+)- и S(-)-стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми α-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. β-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-)-стереоизомером.

Карведилол не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембрано­стабилизирующими свойствами. Вазодилатирующий эффект связан главным образом с блокадой α₁-адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижается общее перифериче­ское сопротивление сосудов (ОПСС).

Блокируя β-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости, характерная для селективных α-адреноблокаторов, возникает редко.

Карведилол не оказывает выраженного влияния на липидный профиль, сохраняя нор­мальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Эффективность

Артериальная гипертензия

У пациентов с артериальной гипертензией карведилол снижает артериальное давление (АД) за счет сочетанной блокады β- и α₁-адренорецепторов. Снижение АД не сопровожда­ется одновременным увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, которое наблюдается при приеме неселективных β-адреноблокаторов.

Частота сердечных сокращений (ЧСС) несколько уменьшается.

Почечный кровоток и функция почек у паци­ентов с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем крови и уменьшает ОПСС; не нарушает кровоснабжение органов и пери­ферический кровоток, в том числе в скелетной мускулатуре, предплечьях, нижних конеч­ностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко.

Антигипертензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение дли­тельного времени.

Нарушение функции почек

Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в том числе пациентов с хронической почечной недостаточ­ностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки.

Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

На основании результатов, полученных в сравнительных исследованиях у пациентов, находящихся на гемодиализе, сделан вывод о том, что карведилол является более эффек­тивным и обладает лучшей переносимостью по сравнению с блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК).

Карведилол снижает заболеваемость и смертность среди пациентов с кардиомиопатией, находящихся на диализе. Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований, включа­ющих значительное количество пациентов (>4000) с хронической болезнью почек, подтвердил факт, что лечение карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка с или без симптоматики сердечной недостаточности уменьшает показатель смертности и количество явлений, обусловленных сердечной недостаточностью.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагруз­ки, времени до развития депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникнове­ния приступа стенокардии), сохраняющееся при длительной терапии. Карведилол досто­верно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой си­стемы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и ле­гочное капиллярное давление) и постнагрузку (ОПСС).

Хроническая сердечная недостаточность

Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, умень­шает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Карведилол является субстратом белка-переносчика гликопротеина Р (Pgp), выполняюще­го роль насоса в просвете кишечника. Гликопротеин Р играет главную роль в биодоступ­ности определенных лекарственных средств.

Максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается примерно через 1 час после приема внутрь.

При приеме внутрь карве­дилол подвергается пресистемному метаболизму, в результате которого его абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев мужского пола составляет около 25-30 % для R-формы и 15% для S-формы. Максимальная концентрация R-стереоизомера в плазме крови приблизительно в 2 раза превышает таковую для S-стереоизомера. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. Его объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов. 60-75% абсорбированного карведилола метаболизируется при "первичном прохождении" через печень. Показано существование кишечно­печеночной циркуляции исходного вещества.

Метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. R-стереоизомер метаболизируется в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, a S-стереоизомер в основном с помощью изофермента CYP2D9 и, в меньшей степени, с по­мощью изофермента CYP2D6. К другим изоферментам цитохрома Р450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся изоферменты CYP3A4, CYP2Е1 и CYP2C19.

R-стереоизомер метаболизируется главным образом путем гидроксилирования. У пациен­тов с низкой активностью изофермента CYP2D6 возможно увеличение плазменной кон­центрации карведилола, в первую очередь, R-стереоизомера, что выражается в увеличе­нии α-адреноблокирующей активности карведилола.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с β-адреноблокирующей активностью (у 4'-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). Три активных метаболита обладают менее вы­раженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола.

Выведение

После однократного применения внутрь в дозе 50 мг около 60% карведилола секретируется с желчью и выводится через кишечник в течение 11 дней в форме метаболитов. Око­ло 16% выводится почками в виде карведилола или его метаболитов. Выведение почками неизмененного карведилола составляет менее 2%. Плазменный клиренс карведилола до­стигает приблизительно 500-700 мл/мин, период полувыведения (Т_1/2) составляет около 2,5 часов. После приема внутрь общий клиренс S-стереоизомера карведилола был прибли­зительно в 2 раза больше, чем R-стереоизомера.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется.

У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), Т_1/2 и С_mах не изменяются.

Почечное выведение не­измененного карведилола у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной гипертензией, в том числе у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а так­же у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки.

Карведи­лол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения гемодиализа, так и в дни без гемодиализа, причем его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациен­тов с нормальной функцией почек.

В ходе проведения гемодиализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени системная биодоступность карведилола увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первичном прохождении" через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с тяжелыми наруше­ниями функции печени (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)

У пациентов с ХСН клиренс R- и S-стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдавшимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные резуль­таты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Согласно данным клинических исследований, переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Дети

Данные по фармакокинетике карведилола у пациентов до 18 лет в настоящее время огра­ничены.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA₁) или дозу гипогликемических средств для приема внутрь.

В не­которых клинических исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабе­том 2-го типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопут­ствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Ана­логичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахар­ным диабетом 2-го типа.

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.

Артериальная гипертензия

Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня проведе­ния терапии, затем по 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости в дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до максимальной рекомендованной дозы 50 мг 1 раз в сутки (или разделенной на 2 приема).

Ишемическая болезнь сердца

Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые 2 дня, затем по 25 мг 2 раза в сутки. При необходимости впоследствии недостаточности дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до максимальной суточной дозы, равной 100 мг, разделенной на 2 приема.

Хроническая сердечная недостаточность

Дозу подбирают индивидуально, необходимо тщательное наблюдение врача. У пациентов, получающих сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ, следует скорректиро­вать их дозы до начала лечения карведилол ом.

Рекомендованная начальная доза составляет 3,125 мг (1/2 таблетки по 6,25 мг) 2 раза в сутки в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалами не менее 2 недель до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг 2 раза в сутки, потом до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует увеличивать до максимальной дозы, которая хорошо перено­сится пациентом. Рекомендованная максимальная доза - 25 мг 2 раза в сутки для всех па­циентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для пациентов с легкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела пациента ме­нее 85 кг.

У пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг рекомендованная максимальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Перед каждым увеличением дозы необходим осмотр врача для выявления возможного нарастания симптомов хронической сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов хронической сердечной недостаточности или за­держке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков, хотя иногда приходит­ся уменьшить дозу карведилола или временно отменить его.

Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симп­томы сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если пациент его принимает), а затем, при необходимости, снизить дозу карведилола. В такой ситуации дозу карведилола не следует увеличивать, пока симптомы усиливающейся хронической сердечной недоста­точности или артериальной гипотензии не улучшатся.

Если лечение препаратом прерывают более чем на 1 неделю, то его применение возобнов­ляют в меньшей дозе, а затем увеличивают в соответствии с приведенными выше реко­мендациями.

Если лечение препаратом прерывают более чем на 2 недели, то его повторное назначение следует возобновлять с дозы 3,125 мг (1/2 таблетки по 6,25 мг) 2 раза в сутки, затем под­бирают дозу в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

Дозирование у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Существующие данные по фармакокинетике у пациентов с различной степенью наруше­ния функции почек (включая, почечную недостаточность) позволяют полагать, что паци­ентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Нарушение функции печени

Карведилол противопоказан пациентам с клиническими проявлениями нарушения функ­ции печени (см. раздел "Противопоказания").

Дети

Безопасность и эффективность применения карведилола у детей и подростков (<18 лет) не установлены (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Пациенты пожилого возраста

Данные о необходимости коррекции дозы отсутствуют.

- Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивны­ми средствами, например, блокаторами "медленных" кальциевых каналов или диуретика­ми).

- Ишемическая болезнь сердца (в том числе у пациентов с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда).

- Хроническая сердечная недостаточность. Лечение стабильной и симптоматической легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности (II-IV функцио­нального класса по классификации NYHA) ишемического или неишемического генеза в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретика­ми, с или без сердечных гликозидов (стандартная терапия), при отсутствии противопока­заний.

- Повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата;

- острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внутривенного введения инотропных средств;

- тяжелая печеночная недостаточность;

- атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением пациентов с электрокар­диостимулятором);

- выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);

- синдром слабости синусового узла (включая синоаурикулярную блокаду);

- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);

- кардиогенный шок;

- анамнестические указания на бронхоспазм и бронхиальную астму;

- феохромоцитома (без одновременного применения α-адреноблокаторов);

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- тяжелые облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хро­мота, синдром Рейно);

- период грудного вскармливания;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью препарат применяют при отягощенном аллергологическом анамнезе, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), депрессии, миастении, гипоглике­мии, атриовентрикулярной блокаде I степени, тиреотоксикозе, при обширных хирургиче­ских вмешательствах и проведении общей анестезии, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, облитерирующих заболеваниях периферических сосудов легкой или умеренной степени тяжести, при подозрении на феохромоцитому, почечной недостаточности, псори­азе.

Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности. Потенциаль­ный риск для человека неизвестен.

β-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутри­утробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденно­го могут возникать нежелательные реакции, в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких.

Достаточного опыта применения карведилола у беременных нет. Препарат противопока­зан во время беременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Карведилол и его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому, если прием препара­та необходим в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции (HP) классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень ча­сто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным устано­вить частоту возникновения не представлялось возможным.

Частота некоторых нежелательных эффектов, таких как головокружение, артериальная гипотензия, брадикардия и зрительное нарушение пропорциональна размеру дозы. Дан­ные нежелательные эффекты чаще развиваются у пациентов с ХСН. При развитии серьез­ных нежелательных эффектов лечение препаратом должно быть прекращено.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительно­сти (аллергические реакции).

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - у пациентов с уже имеющимся са­харным диабетом - гипергликемия или гипогликемия, нарушение гликемического кон­троля.

Наличие у препарата β-адреноблокирующих свойств не исключает возможность манифе­стации латентнопротекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося са­харного диабета или угнетения контринсулярной системы.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия.

Нарушения психики: часто - депрессия, подавленное настроение; нечасто - нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль (обыч­но легкие и возникающие чаще в начале лечения), астения (в том числе повышенная утомляемость); редко - парестезия, потеря сознания.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, раздражение глаз, уменьшение слезоотделения (обратить внимание при использовании контактных линз).

Нарушения со стороны сердца: очень часто - сердечная недостаточность; часто - бради­кардия, гиперволемия, задержка жидкости; нечасто - атриовентрикулярная блокада, сте­нокардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - выраженное снижение артериального дав­ления; часто - ортостатическая гипотензия, нарушение периферического кровообращения (похолодание конечностей, заболевание периферических сосудов, обострение синдрома "перемежающейся" хромоты и синдром Рейно), повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, отек легких, бронхоспазм у предрасположенных пациентов; редко - за­ложенность носа; очень редко - чихание.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, рвота, диспепсические расстройства, боль в животе; нечасто - запор; редко - сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные реакции (в том числе кожная сыпь, дерматит, крапивница, кожный зуд, поражения кожи по типу псориаза и красного плоского лишая); очень редко - обострение течения псориаза, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях; редко - миастения, боль в позвоночнике.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек; редко - нарушения мочеиспускания.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потен­ции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения (общая сла­бость); часто - отеки, болевой синдром; очень редко - "приливы" крови к коже лица, гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), и гамма-глобулинтрансферазы.

Описание отдельных HP

Частота возникновения HP не является дозозависимой, за исключением явлений голово­кружения, нарушения зрения и брадикардии.

Головокружение, синкопальные состояния, головная боль и астения, как правило, протекают в легкой форме и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период увели­чения дозы возможны усугубление симптомов сердечной недостаточности и задержка жидкости (см. раздел "Особые указания").

Сердечная недостаточность являлась очень часто распространенной HP как у пациентов, получающих карведилол (15,4%), так и у пациентов, получающих плацебо (14,5%).

При терапии карведилолом обратимое ухудшение функции почек наблюдалось у пациен­тов с хронической сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недоста­точностью (см. раздел "Особые указания").

Постмаркетинговые наблюдения

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: возможно развитие алопеции; серь­езные кожные нежелательные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: зарегистрированы редкие случаи недержания мочи у женщин, обратимые после отмены препарата.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спу­танность сознания и генерализованные судороги.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения указанных симптомов и призна­ков и осуществлять их купирование согласно общепринятой терапии, применяемой при передозировке β-адреноблокаторами (например, атропин, ингибиторы фосфодиестеразы, такие как β-симпатомиметики), а также согласно решению лечащего врача.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение пери­ода полувыведения карведилола и выведение карведилола из депо, необходимо продол­жать поддерживающую терапию достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей/ дезинтоксикационной терапии зависит от степени тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации клинического состояния пациента.

Гемодиализ неэффективен.

При выраженной брадикардии применяют атропин по 0,5-2 мг внутривенно. Для поддер­жания сердечно-сосудистой деятельности возможно применение глюкагона по 1-10 мг внутривенно струйно, затем по 2-5 мг в час в виде длительной инфузии. При резистентной к лечению брадикардии показана установка временного электрокардиостимулятора.

При бронхоспазме применяют бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - внутривенно) или аминофиллин внутривенно.

При судорогах рекомендуется внутривен­ное медленное введение диазепама.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние карведилола на фармакокинетику других препаратов

Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором Pgp, при его одновре­менном приеме с препаратами, транспортируемыми Pgp, биодоступность последних мо­жет увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под дей­ствием индукторов или ингибиторов Pgp.

Дигоксин

В исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью отмечалось увеличение экспозиции дигоксина на 20%. При этом более выраженный эф­фект наблюдался у мужчин. Таким образом, рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией дигоксина в момент начала терапии, подбора дозы и отмены терапии карведилолом (см. раздел "Особые указания"). При этом карведилол не оказывает влия­ния на фармакокинетику внутривенно вводимого дигоксина.

Циклоспорин

В двух исследованиях при применении карведилола у пациентов, перенесших пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин внутрь, отмечалось повышение концентрации циклоспорина в плазме крови. Оказалось, что карведилол увеличивает экспозицию цикло­спорина в плазме крови при его приеме внутрь в среднем на 10-20%. Чтобы поддержи­вать концентрации циклоспорина в плазме крови в терапевтическом диапазоне, потребо­валось уменьшение дозы циклоспорина в среднем на 10-20%.

Механизм данного взаимо­действия неизвестен, однако нельзя исключить ингибирование карведилолом активности Pgp в кишечнике. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина в плазме крови рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина, какого- либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Влияние других препаратов на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно из­менять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R- и S-стереоизомеров карведилола в плазме крови. Некото­рые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако данный список не является полным.

Рифампицин

В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев при одновременном введении рифампицина экспозиция карведилола снижалась приблизительно до 60%, наблюдался эф­фект снижения действия карведилола на показатели систолического АД. Механизм данно­го взаимодействия неизвестен, но скорее всего оно обусловлено индукцией Pgp рифампицином в кишечнике. Рекомендуется тщательное наблюдение за p-адреноблокирующей ак­тивностью у пациентов, получающих карведилол в комбинации с рифампицином.

Амиодарон

Исследования в условиях in vitro с микросомами человеческой печени показали, что амиодарон и дезэтиламиодарон ингибировали окисление R- и S-стереоизомера карведилола. По сравнению с пациентами, получающими карведилол в монотерапии, у пациентов с сердечной недостаточностью, получающих карведилол одновременно с амиодароном, концентрация R- и S-стереоизомеров карведилола непосредственно перед приемом оче­редной дозы увеличивалась в 2,2 раза. Эффект S-стереоизомера карведилола проявляется за счет дезэтиламиодарона, метаболита амиодарона, который является мощным ингибито­ром изофермента CYP2C9. Рекомендуется контролировать β-адреноблокирующую актив­ность у пациентов, получающих карведилол одновременно с амиодароном.

Флуоксетин и пароксетин

В рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном у 10 пациентов с сердеч­ной недостаточностью одновременный прием флуоксетина (ингибитора изофермента CYP2D6) приводил к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола - к по­вышению среднего показателя AUC для R (+) на 77% и к нестатистическому повышению среднего показателя AUC для S (-) на 35% по сравнению с группой пациентов, получаю­щих плацебо. Однако разницы в побочных действиях, величине АД или ЧСС между двумя группами не отмечалось. Влияние однократно применяемого внутрь пароксетина (мощ­ный ингибитор изофермента CYP2D6) на фармакокинетику карведилола изучалось у 12 здоровых добровольцев. Несмотря на значительное уменьшение экспозиции R- и S-стереоизомеров карведилола, клинического значения оно не имело.

Фармакодинамическое взаимодействие

Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь

Препараты с β-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Симптомы гипо­гликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Пациентам, получающим инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь, рекомендуется ре­гулярный контроль концентрации глюкозы крови.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов

Пациенты, принимающие одновременно средства с β-адреноблокирующими свойствами и средства, снижающие концентрацию катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы моноаминоксидазы), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Дигоксин

Комбинированная терапия средств с β-адреноблокирующими свойствами и дигоксина может приводить к дополнительному замедлению атриовентрикулярной проводимости.

Недигидропиридиновые БМКК (НБМКК), амиодарон или другие антиаритмические сред­ства

Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения атриовентрику­лярной проводимости.

При одновременном применении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко - с нарушениями показателей гемодинамики).

Как и в случае с другими препаратами с β-адреноблокирующими свой­ствами, применение карведилола одновременно с НБМКК типа верапамила или дилтиазе­ма, амиодароном или другими антиаритмическими препаратами рекомендуется проводить под контролем электрокардиограммы (ЭКГ) и АД.

Клонидин

Одновременное применение клонидина с препаратами с β-адреноблокирующими свой­ствами может потенцировать антигипертензивный и брадикардитический эффект. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с β-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить β-адреноблокатор, а через не­сколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Гипотензивные средства

Как и другие препараты с β-адреноблокирующей активностью, карведилол может усили­вать действие других одновременно принимаемых гипотензивных средств (например, а- адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в каче­стве нежелательной реакции.

Средства для общей анестезии

Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельно­сти организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Одновременный прием НПВП и β-адреноблокаторов может приводить к повышению АД и снижению контроля за АД.

Бронходилататоры (агонисты β-адренорецепторов)

Поскольку некардиоселективные β-адреноблокаторы препятствуют бронхолитирующему эффекту бронходилататоров, являющихся стимуляторами β-адренорецепторов, необходим тщательный контроль за пациентами, получающими данные препараты.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы препара­та может отмечаться нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу препарата до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда бывает необходимо уменьшить дозу препарата или, в редких случаях, временно отменить препарат. Подобные эпизоды не препятствуют дальнейшему правильному под­бору дозы препарата. Препарат с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление атриовентрикулярной проводимости).

В начале терапии препаратом или при повышении дозы у пациентов, особенно пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение артериального давления преимуще­ственно при переходе из положения "лежа" в положение "стоя". Необходима коррекция дозы препарата.

Функция почек при хронической сердечной недостаточности

При назначении препарата пациентам с хронической сердечной недостаточностью и низ­ким АД (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диф­фузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с хронической почечной не­достаточностью, артериальной гипотензией и хронической сердечной недостаточностью.

ХОБЛ

Пациентам с ХОБЛ, в том числе с бронхоспастическим синдромом, не получающим перо­ральных или ингаляционных противоастматических средств, карведилол назначают толь­ко в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциаль­ный риск. При наличии исходной предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале приема и при увеличении дозы препарата этих пациентов нужно тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

Сахарный диабет

С осторожностью препарат назначают пациентам с сахарным диабетом, поскольку он мо­жет маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии (особенно тахикардию).

У паци­ентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение пре­парата может сопровождаться нарушениями гликемического контроля. Однако многочис­ленные исследования показали, что β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (такие как карведилол), оказывают более благоприятный эффект на концентрацию глюко­зы и липидный профиль.

Карведилол оказывает умеренный положительный эффект на чувствительность к инсулину, а также может облегчить некоторые проявления метаболи­ческого синдрома.

Заболевания периферических сосудов

Осторожность необходима при назначении препарата пациентам с заболеваниями пери­ферических сосудов, в том числе с синдромом Рейно, поскольку β-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Тиреотоксикоз

Как и другие β-адреноблокаторы, карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

Общая анестезия и обширные хирургические вмешательства

Осторожность требуется у пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности суммации отрицательных эффектов карведилола и средств для общей анестезии.

Брадикардия

Карведилол может вызывать брадикардию. При урежении ЧСС менее 55 уд/мин, дозу препарата следует снизить.

Повышенная чувствительность

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с анамнести­ческими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку β-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

Тяжелые кожные реакции

В редких случаях карведилол может вызывать развитие таких серьезных кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел "Побочное действие", подраздел "Постмаркетинговые наблюдения"). При развитии тяже­лых кожных реакций прием препарата необходимо полностью прекратить.

Псориаз

Пациентам с анамнестическими указаниями на возникновение или обострение течения псориаза при применении β-адреноблокаторов, карведилол можно назначать только после тщательного анализа возможной пользы и риска.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Существует ряд важных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с другими препаратами (в том числе с дигоксином, циклоспорином, рифампицином, антиаритмическими препаратами и препаратами для общей анестезии) (см. раздел "Взаимодей­ствие с другими лекарственными средствами", подраздел "Фармакокинетическое взаимо­ действие").

Одновременный прием БМКК

У пациентов, одновременно принимающих БМКК типа верапамила или дилтиазема, а также другие антиаритмические средства, необходимо регулярно мониторировать ЭКГ и АД.

Как и в случае с другими препаратами с β-адреноблокирующими свойствами, применение карведилола вместе с НБМКК типа верапамила или дилтиазема, амиодароном или други­ми антиаритмическими препаратами рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой до начала применения любого β-адреноблокатора необхо­димо назначить α-адреноблокатор. Хотя карведилол обладает как β-, так и α-адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких пациентов нет, поэтому его с осторожностью следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала

Неселективные β-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у пациентов со стенокардией Принцметала. Опыта назначения карведилола этим пациентам нет. Хотя его α-адреноблокирующие свойства могут предотвратить подобную симптоматику, назначать карведилол в таких случаях следует с осторожностью.

Контактные линзы

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны помнить о возможности умень­шения количества слезной жидкости.

Синдром "отмены"

Лечение карведилолом проводится длительно. Его не следует прекращать резко, необхо­димо постепенно уменьшать дозу препарата с интервалами в 1-2 недели. Это особенно важно у пациентов с ишемической болезнью сердца.

В случае необходимости проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии необходимо предупредить врача-анестезиолога о предшествующей тера­пии карведилолом.

В период лечения исключается употребление алкоголя.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к ми­нимуму. Не допускается утилизация препарата с помощью сточных вод или вместе с бы­товыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиях по­тенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, в связи с возможностью развития голово­кружения.

7, 10, 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 112, 126, 140 таблеток в банку полимерную из полипропилена, полиэтилена низкого давления.

Каждую банку, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.